關于癲癇患者神經(jīng)心理評估的研究進展

史 琦， 周萌萌綜述， 彭 淼審校

神經(jīng)心理學是認知科學與臨床神經(jīng)科學的整合，癲癇神經(jīng)心理學研究始于20世紀30年代。癲癇患者的神經(jīng)心理評估是與其他如臨床癥狀學、磁共振成像、腦電圖等相結合的檢查方法的一部分，旨在探索腦網(wǎng)絡系統(tǒng)，評估認知儲備能力及優(yōu)勢半球側(cè)，確定是否存在癲癇相關的認知障礙及其病因，評估術前欲切除組織的功能完整性，以及術后認知缺損風險的預測等。

1 神經(jīng)心理評估的認知領域以及相關測試

國際抗癲癇聯(lián)盟（international league of anti-epilepsy，ILAE） 指南描述了神經(jīng)心理學在癲癇患者評估中的作用，應用在術前對癲癇發(fā)作的特征確定、定側(cè)和定位，建議要全面評估癲癇患者的認知功能、心理行為和社會認知等［1］。

建議使用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評估認知水平［2］。

智力指認識、理解客觀事物并運用知識、經(jīng)驗解決問題的能力，與注意力和執(zhí)行功能密切相關［3］。通常使用韋氏成人智力量表第四版（Wechsler Adult Intelligience Scale-Ⅳ，WAIS-Ⅳ）評估。大腦尚未完全成熟和分化的兒童，通常使用韋氏兒童智力量表（Wechsler Intelligence Scale for Children，WISC）和發(fā)育量表，如貝利嬰兒發(fā)展量表（Bayley Scalesof Infant Development）或威尼蘭社會成熟量表（The Vineland Social Maturity Scale，VSMS）。

執(zhí)行功能是對思想和行動進行有意識控制的心理過程，與額葉功能完整性有關。常用測試有Stroop色詞測驗（Color Word Test，CWT）、連線測試（Trail Making Test，TMT），倫敦塔測試（Tower of London，TOL）、威斯康星卡片分類測驗（Wsiconsin card sorting test，WCST）、Ruff 圖形流利性測驗（Ruff Figural Fluency Test）、符號數(shù)字模式測驗（Symbol Digit Modalities Test，SDMT）等。

注意參與所有的認知活動，包括警覺性注意、選擇性注意、分散注意和持續(xù)注意4 個維度。常用測試有數(shù)字廣度測驗（digit span test，DST）、SDMT、警覺性任務（vigilance task）、視覺掃描任務（visual scanning task）、Posner提示任務（posner cueing task）等。

視空間功能指能夠識別并確定物品或圖形的空間位置，其測試涵蓋知覺推理、精細運動技能和協(xié)調(diào)性等領域。常用測試有Rey-Osterrieth 復雜圖形測試（Rey-Osterrieth complex figure，ROCF）、畫鐘測驗（clock drawing test，CDT）、線條方向測驗（judgment of line orientation，JLO）、Hooper 視覺組織測驗（Hooper visual organization test）等。

語言能力評估包括接受性和生產(chǎn)性的語言任務，以口頭和書面形式。常用測試有詞語流暢性測驗（verbal fluency test， VFT）、Boston 命名測驗（boston naming test，BNT）、成人閱讀測驗（national adult reading test， NART）、韋氏智力測驗語言分測驗、Peabody圖-詞測驗（peabody picture vocabulary test， PPVT）、失語篩查測驗等。兒童通過兒童發(fā)育量表評估。

記憶包括獲得、儲存和鞏固、再現(xiàn)的過程，與顳葉功能完整性有關，如長期記憶與海馬損傷程度有關［4］。建議評估語言和非語言記憶。評估語言記憶的測試有各種版本的聽覺詞語學習測驗（auditory verbal learning test，AVLT）、言語選擇提醒測驗（verbal selective reminding test，VSRT）、邏輯記憶測驗（logical memory test，LMT）。AVLT 已用于觀察左側(cè)顳葉癲癇手術后記憶功能變化［5］。非語言記憶的評估常用ROCF 的回憶階段以及在最近研究中使用過的長空間序列延遲模仿檢驗（deferred imitation of long spatial sequences，DILSS）［6］。

精神運動速度多指精細動作能力，常通過Purdue 釘板測驗（Purdue pegboard test，PPT）、Luria 單手和雙手運動序列（the Luria uni and bimanual motor sequences）評估敏捷度、手部靈巧性及協(xié)調(diào)性。該領域反映了癲癇患者非特異性的大腦功能障礙［7］，被用于抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）的副作用評估及癲癇治療監(jiān)測［8］。

完整的評估還應包括心理行為維度，應該通過精神心理訪談及相關情緒行為量表來明確心理行為狀態(tài)。采用癲癇患者生活質(zhì)量評定量表（Quality of life in epilepsy， QOLIE）評定生活質(zhì)量指標。疲勞也與異常的認知過程有關，可用疲勞嚴重度量表（fatigue severity scale，F(xiàn)SS）測量［9］。

2 關于癲癇患者神經(jīng)心理認知評估的研究結果

2.1 原發(fā)病灶與特異的認知功能損傷 早期認為大腦特定位置決定相應的認知功能，但深入研究發(fā)現(xiàn)每個認知亞成分在大腦神經(jīng)網(wǎng)絡中存在許多相關結點，多個腦區(qū)結構聯(lián)合執(zhí)行某種認知功能，如控制注意的腦神經(jīng)網(wǎng)絡包括：腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)負責警覺和注意的喚醒、中腦上丘負責注意轉(zhuǎn)移、丘腦后結節(jié)負責選擇性注意、前扣帶回負責整合信息做出反應、后頂葉負責空間和資源的分配、額葉皮質(zhì)負責注意的運動程序。記憶涉及顳葉內(nèi)側(cè)及海馬系統(tǒng)、前額葉皮質(zhì)、間腦、杏仁核等部位，執(zhí)行功能涉及前額葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下結構、小腦等。健康大腦的發(fā)育過程是遠程腦網(wǎng)絡間的整合增加，局部區(qū)域的功能特定化減少。研究額葉癲癇（frontal lobe epilepsy，F(xiàn)LE）患者的神經(jīng)影像特征發(fā)現(xiàn)功能網(wǎng)絡越孤立，認知障礙就越嚴重，在某些情況下，患者能夠以代償性或適應性的方式維持健康水平的表現(xiàn)［10］。認知功能依賴大腦各區(qū)域間的相互作用。

2.2 不同類型的癲癇患者神經(jīng)心理評估的研究結果 顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）常有記憶損傷包括新發(fā)患者［11］。TLE 的情景記憶障礙更明顯，可考慮為TLE 的認知共?。?2，13］。研究表明海馬硬化相關的TLE 患者不僅在情景記憶上表現(xiàn)差，而且在執(zhí)行功能上也表現(xiàn)較差［14］，表現(xiàn)在時空定向與識別物體、記住人名、安排、短篇故事等方面有困難，影響日常生活。此外，與外側(cè)TLE 相比內(nèi)側(cè)TLE 更易出現(xiàn)保存和回憶新編碼的記憶痕跡困難［15］。推測內(nèi)外側(cè)顳葉參與記憶的不同的階段，外側(cè)顳葉參與數(shù)據(jù)獲取和工作記憶，內(nèi)側(cè)顳葉結構參與鞏固過程和長期記憶存儲。

FLE 情景記憶缺陷少見，但在FLE 中也存在記憶損傷，涉及編碼和檢索方面，但也可能在結構記憶編碼和檢索任務中有高水平的表現(xiàn)［10，16］。FLE 常有執(zhí)行功能受損，在TLE 中也有體現(xiàn)，不過與FLE 執(zhí)行功能損害模式不太一致，TLE 的執(zhí)行功能和工作記憶障礙通常與長期記憶、情景記憶、語言和視覺空間功能障礙有關［11］。有研究表明，F(xiàn)LE 的認知障礙與注意和執(zhí)行系統(tǒng)的激活減少相關［17］。

顳葉內(nèi)包含語言結構，把語言和其他傳入的信息整合起來，再與額葉和頂葉配合，完成語言加工過程，所以TLE 語言障礙較為常見，存在言語流暢性、命名或閱讀能力的缺陷，其中命名缺陷最常見［18］，但在理解、講話或復述及語法功能方面不存在障礙。

癲癇發(fā)作可向遠端擴散，這解釋了在TLE 中出現(xiàn)的額葉功能障礙或在FLE 中出現(xiàn)的顳葉功能障礙。枕葉或頂葉癲癇發(fā)作常擴散至顳葉、額葉等區(qū)域，因此會出現(xiàn)廣泛性的認知功能障礙。

2.3 病灶偏側(cè)性 目前尚不清楚，認知表現(xiàn)是否與癲癇病灶的偏側(cè)性有關。研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)TLE 表現(xiàn)出執(zhí)行功能和言語工作記憶為主的損害，而右側(cè)TLE存在視空間工作記憶、執(zhí)行控制和警覺相關的損害［19］。還有研究報道了TLE 的偏側(cè)效應，在視覺記憶廣度任務中，右側(cè)TLE 患者的得分明顯低于左側(cè)TLE 患者，同時也檢查了FLE 患者，并沒有發(fā)現(xiàn)FLE患者的癲癇灶偏側(cè)化影響測試表現(xiàn)［20］。但也有FLE的偏側(cè)效應研究顯示：左側(cè)FLE 患者比右側(cè)FLE 患者表現(xiàn)出更重的執(zhí)行障礙［21］，在記憶功能方面，左側(cè)FLE 患者表現(xiàn)為編碼功能受損，但不損害識別功能；右側(cè)FLE患者識別受損但不損害回憶功能［22］。

關于TLE 的研究發(fā)現(xiàn)，左顳葉和語言記憶功能，右顳葉和非語言記憶功能之間存在關系，依據(jù)語言和非語言記憶障礙，發(fā)作區(qū)可定位至優(yōu)勢側(cè)或非優(yōu)勢側(cè)半球［23］，雖然研究報告了左側(cè)TLE 患者語言記憶障礙明顯，而右側(cè)TLE患者不受影響［14］，但非語言記憶與右側(cè)顳葉功能的聯(lián)系并不像語言記憶與左側(cè)顳葉的聯(lián)系那么緊密，左側(cè)顳葉中有語言記憶功能的特殊結構，但在右側(cè)顳葉中沒發(fā)現(xiàn)非言語記憶的特殊結構，有些研究僅在觀察患者視覺記憶和其他認知能力的內(nèi)部差異時發(fā)現(xiàn)圖形記憶和顳葉之間的關系［24］。左右顳葉功能的差異可能由于它們選擇性參與記憶處理的不同階段，如左側(cè)顳葉更多參與情景記憶加工［14］。還有研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)TLE患者在語言及非語言語義任務中的表現(xiàn)都比右側(cè)組及對照組差，而右側(cè)TLE組在語義流利任務中的表現(xiàn)更差［25］。左側(cè)TLE 患者的命名障礙涉及詞匯檢索，他們通常能夠識別和描述所面對的物體或面孔，但不能自發(fā)地檢索出具體名稱［26］，右側(cè)TLE患者存在識別名人、地標或動物的缺陷，但不存在語言缺陷［27］。這些研究結果似乎表明右顳葉更多地參與物體識別的處理，而左顳葉更多地參與詞匯功能，將名稱與語義概念聯(lián)系起來。有證據(jù)表明，前顳葉區(qū)域負責詞匯加工，而語義加工可能由后顳葉區(qū)域負責，包括顳中回和顳下回［23］。TLE 的注意障礙可能局限于單個維度，如選擇性注意，評估選擇性注意的研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)TLE 患者錯誤明顯更多，表明選擇性注意反映非優(yōu)勢顳葉功能的完整性［28］。認知功能不是完全側(cè)化的，而依賴于大腦半球間的動態(tài)互動，每個大腦半球都有自己特定的處理模式。與TLE相比，F(xiàn)LE的損傷范圍廣泛，包括執(zhí)行功能、社會認知、運動規(guī)劃、記憶和聯(lián)想學習方面，使得將缺陷側(cè)化和歸因到特定的大腦區(qū)域更困難。

3 干擾癲癇患者神經(jīng)心理評估結果的因素

神經(jīng)心理評估的結果主要受認知功能的因素影響。

3.1 認知損傷與原發(fā)癲癇疾病 認知損傷已在新發(fā)癲癇中觀察到，主要影響注意、執(zhí)行功能和記憶等領域［2，29］。早期的認知損傷提示認知障礙和癲癇可能是一種潛在病理的不同癥狀［11］。癲癇發(fā)作的病理因素如潛在病變的年齡、位置、性質(zhì)等，決定認知障礙的特征。尚無證據(jù)表明，單獨因癲癇反復發(fā)作，會導致原認知功能出現(xiàn)漸進和不可逆轉(zhuǎn)的衰退［30］。而長期隨訪顯示，認知功能和情緒改善與癲癇發(fā)作的控制有關［31］。長期癲癇患者的認知損傷可能與病變早期損傷、癲癇反復發(fā)作、發(fā)作間歇期癲癇活動（interictal epileptiform discharges，IEDs）、正常衰老的相互作用、負性精神心理影響有關。

3.2 認知損傷與AEDs 使用高劑量和多種AEDs 會增加認知不良的風險，影響注意力、執(zhí)行功能、記憶、語言等功能［14］。第一代AEDs中，巴比妥類和苯二氮卓類有醫(yī)源性認知影響。第二代AEDs 藥中，托吡酯對部分患者的記憶、執(zhí)行功能、表達性語言有負面影響，唑尼沙胺與記憶和執(zhí)行功能缺陷有關［32］，而拉莫三嗪、左乙拉西坦、加巴噴丁等在治療劑量下的認知功能耐受性良好。到目前為止，第三代AEDs 中很少發(fā)現(xiàn)認知不良事件。AEDs 的認知副作用在停止服用后是可逆的。AEDs對認知影響與劑量有關，可以通過監(jiān)測認知變化，確定保護認知的最佳劑量，并盡可能單藥治療。此外，AEDs會影響情緒，而情緒對認知有影響，要了解AEDs 對情緒的作用，情緒狀態(tài)監(jiān)測也應作為AEDs治療監(jiān)測的一部分［33］。

3.3 認知損傷與癲癇手術 癲癇手術通常不會引起認知功能下降，因為手術會保留功能組織，而且由于術后癲癇發(fā)作減輕和AEDs劑量減少，有時會改善認知功能，但手術也有認知功能惡化的風險。有關兒童癲癇術后智力變化的研究發(fā)現(xiàn)，術后癲癇發(fā)作控制的情況下，早期有部分患者智力衰退，而長期隨訪至術后5 年，患者智力得到改善且趨于穩(wěn)定［34］。左側(cè)顳葉手術對語言記憶的風險是右側(cè)顳葉手術的兩倍，部分左側(cè)顳葉患者術后命名功能下降，有研究發(fā)現(xiàn)，切除左側(cè)半球語言優(yōu)勢側(cè)的梭狀回結構與命名功能下降相關［35］，但綜合智商、執(zhí)行功能和注意力方面的數(shù)據(jù)顯示，很少術后明顯下降的患者，部分患者在左側(cè)顳葉術后語言流暢性有所改善［36］。術后早期左側(cè)TLE 患者的記憶性能可能比右側(cè)TLE患者的記憶性能下降更大，長期觀察這種結果在就無癲癇發(fā)作的患者中很穩(wěn)定甚至有恢復的趨勢［37］。顳葉切除術后導致命名、語言、記憶下降的高風險因素包括：語言優(yōu)勢半球腦葉切除術、高基線語言記憶功能、高齡患者、顳葉無明顯結構損傷、術前無同側(cè)語言功能障礙［33］。有研究發(fā)現(xiàn)手術后無癲癇發(fā)作或無 IEDs持續(xù)出現(xiàn)的患者在注意測試時表現(xiàn)更佳［28］。有關癲癇前額葉切除術的研究發(fā)現(xiàn)，術前及術后隨訪兩年的評估顯示，除一項非語言記憶測試表現(xiàn)出下降，其他依賴于額葉的功能如執(zhí)行功能、語言流暢性、智力和記憶，沒有顯示明顯的惡化，總體認知表現(xiàn)是穩(wěn)定的。前額葉切除術不會導致認知功能惡化，反而可能通過減少癲癇發(fā)作改善某些認知功能［38］。

個體化定制的選擇性手術比標準腦葉切除術對功能組織的損傷更少，因此對認知影響輕。優(yōu)勢半球顳葉內(nèi)側(cè)結構的激光消融手術避免了語言障礙，并與較輕的記憶改變相關［39］。局部激光消融杏仁核和海馬結構，在命名、語言流暢性方面顯示出更好的結果［40］。其他手術方式如迷走神經(jīng)刺激術及腦深部刺激術對認知沒有顯著影響。而反應性神經(jīng)電刺激應用于近中顳葉和新皮質(zhì)部位癲癇患者后，表現(xiàn)出語言記憶和命名的輕微改善［41］。

3.4 認知損傷與生理老化、情緒及其他因素 認知能力衰退與年齡增長出現(xiàn)的腦老化及形態(tài)改變有關［42］。有文獻提出癲癇的年齡相關性認知衰退的不同軌跡，一是最初的腦損傷導致認知能力下降，其后認知變化與年齡增長的正常軌跡平行，或是隨著時間推移，認知能力偏離正常軌道的情況更明顯，認知能力加速老化［43］。抑郁癥或其他情緒失調(diào)會影響癲癇患者認知功能及預后［29］。有研究發(fā)現(xiàn)癲癇手術后記憶力的改變與抑郁癥狀有關［44］，抗抑郁藥物治療對合并抑郁的癲癇患者有注意力改善的報道［45］。此外神經(jīng)心理評估結果還與性別、社會因素、遺傳因素、家庭環(huán)境以及認知儲備能力有關［14，29］。

4 癲癇患者神經(jīng)心理評估的注意事項

神經(jīng)心理評估人員需要經(jīng)過涉及多學科的專業(yè)培訓包括功能神經(jīng)解剖學、神經(jīng)生理學、精神藥理學、心理學、評估和統(tǒng)計技術以及行為干預等，了解癲癇對大腦不同發(fā)育階段的影響，AEDs及不同類型手術對癲癇發(fā)作、認知、情緒和行為的影響。完整評估包含：評估項目及說明；收集包括個人及癲癇疾病相關信息、既往評估及結果等；進行心理行為訪談及問卷調(diào)查；進行神經(jīng)心理測試；對結果的全面分析歸納總結。已有癲癇中心建立了對于接受手術治療的癲癇患者，評估認知和心理行為功能的程序可供參考［46］。

神經(jīng)心理評估要注意：首先，并不是所有患者都能進行，要求被測者能進行良好溝通，積極參與且情緒穩(wěn)定，對注意力或語言理解嚴重缺陷，或因情緒干擾的個體，評估無法完成。其次，要考慮語言文化因素，盡量使用已翻譯并適用于該地區(qū)語言文化的標準化測試，患者文化程度與測試難度要相匹配。再次，標準化的神經(jīng)心理測驗有心理計量學特性，對測驗的練習及經(jīng)驗會影響結果，建議盡可能使用平行版本，避免重復接觸同一材料，并且評估之間至少間隔9 個月以上，最大限度地提高評估對變化的敏感性［47］。此外，神經(jīng)心理學評估需要的技能和知識遠超出執(zhí)行和報告測試結果。影響測試表現(xiàn)的因素包括：接近測試時的癲癇發(fā)作、治療方案、練習效應、動機、測試間隔和頻率、其他共病。測試結果要結合癥狀學、病史和其他多種因素來確定，從而得出對認知功能的全面描述。最后，不同測試反應不同認知領域，一個測試也涵蓋很多領域，為了追求結果，進行大量測試，既浪費成本，又可能導致結果不一致時無法分析。要選擇適當?shù)臏y試工具，掌握不同測試的相互關系和區(qū)別效度，確保評估結果有效。

5 總 結

神經(jīng)心理評估已成為癲癇臨床管理中的必要部分，用以全面描述患者的認知功能及精神心理狀態(tài)。建立治療前基線水平的評估，明確早期損傷程度，避免患者對預后變化的誤解。評估會為癲癇病灶的側(cè)化和定位、潛在的病理和治療提供信息。評估與抗癲癇治療相關的認知行為變化，監(jiān)測醫(yī)療干預的質(zhì)量，如出現(xiàn)認知或行為受損，應尋找原因，如藥物使用不當、癲癇發(fā)作未控制或IEDs 等，提供指導或治療，包括對受損的認知功能進行訓練或教授補償策略等康復治療以及心理治療。面對需手術治療的患者，神經(jīng)心理評估應在術前一年內(nèi)進行，了解病灶定位、認知損傷程度、精神心理狀況、手術風險及收益［48］。在術前發(fā)現(xiàn)術后認知下降高風險的患者，并給予指導，避免造成新?lián)p傷或原有認知障礙的加重。應在術后6～12個月再次評估，并在術后2～5年重復［49］。

癲癇患者神經(jīng)心理評估需縱向研究、與健康人群對照和個體分析，以滿足個體差異性。未來的工作應集中在多中心、大樣本的長期研究，使用廣泛的神經(jīng)心理學成套測驗并不斷開發(fā)新測試，提供對癲癇患者的神經(jīng)心理認知功能的全面分析及長期監(jiān)測與管理，制定最佳治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無相關利益沖突。

作者貢獻聲明：史琦負責撰寫論文；史琦、周萌萌負責文獻收集整理；彭淼負責論文審校修訂。