自主神經(jīng)在功能性胃腸病病理生理過(guò)程中的作用與研究

宋艷惠， 楊 淵， 李 存， 盛 鑫

功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）主要表現(xiàn)為慢性或復(fù)發(fā)性腹痛、腹瀉、便秘、腹脹、惡心和嘔吐、胸骨后疼痛不適等。成人FGIDs 依據(jù)器官分類(lèi)，如食管相關(guān)疾病、胃十二指腸疾病等［1］。FGIDs影響全球超過(guò)40%的人口，研究最多的腸易激綜合征及功能性消化不良的患病率分別為4.1%和7.2%［2］。患者反復(fù)就診及檢查、大量藥物使用甚至手術(shù)、生活質(zhì)量及工作能力下降，給社會(huì)生產(chǎn)力及衛(wèi)生資源帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)［3］。FGIDs 又稱(chēng)腦-腸互動(dòng)異常，其病理生理機(jī)制尚未完全明確，自主神經(jīng)系統(tǒng)是腦-腸相互作用中的重要組成部分，介導(dǎo)中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通信［4］。中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)接受外周自主神經(jīng)的傳入信息，信息在中樞處理后，反饋信息通過(guò)自主神經(jīng)傳送至外周靶器官，調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)力、敏感性、通透性、炎癥及免疫功能等，進(jìn)而引起FGIDs的胃腸道癥狀［5］。

1 自主神經(jīng)參與功能性胃腸病的病理生理過(guò)程

自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）參與維持胃腸道各種功能的穩(wěn)態(tài)，其包含交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。副交感神經(jīng)系統(tǒng)包括迷走及盆神經(jīng)。支配胃腸道的迷走神經(jīng)傳入纖維周?chē)唤K止于胃腸道壁的各層結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成各種類(lèi)型的神經(jīng)末梢，中樞突上行后主要終止于孤束核［6，7］，孤束核發(fā)出纖維投射于臂旁核、中央杏仁核、室旁丘腦核、下丘腦內(nèi)外、腦室旁區(qū)等腦區(qū)［8］，這些腦區(qū)與控制食物攝取、情緒和行為反應(yīng)、疼痛處理密切相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合迷走神經(jīng)傳入的機(jī)械及化學(xué)信息，并向迷走神經(jīng)傳出纖維起點(diǎn)的迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核（dorsal motor nucleus of the vagus nerve，DMVN）和交感神經(jīng)傳出纖維起點(diǎn)的脊髓中間外側(cè)柱發(fā)出下行纖維，從而調(diào)節(jié)自主神經(jīng)活動(dòng)［9，10］。調(diào)節(jié)胃腸道的交感神經(jīng)節(jié)前纖維來(lái)自脊髓中間外側(cè)柱，主要發(fā)出4 種類(lèi)型的節(jié)后纖維支配胃腸道，包括血管收縮纖維、運(yùn)動(dòng)抑制纖維、分泌抑制纖維和稀疏地支配黏膜、非括約肌、淋巴組織的纖維［11］。

1.1 自主神經(jīng)參與胃腸動(dòng)力紊亂 嘔吐、腹瀉、便秘和其他許多FGIDs 的胃腸道癥狀由胃腸道動(dòng)力紊亂造成，自主神經(jīng)在胃腸運(yùn)動(dòng)中起著重要作用，迷走神經(jīng)激活和/或交感神經(jīng)抑制可增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)。在動(dòng)物中，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，VNS）已被發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制交感神經(jīng)并增強(qiáng)迷走神經(jīng)改善胃腸運(yùn)動(dòng)障礙［12］。Shi 等人和Huang 等人各實(shí)施一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了便秘型IBS 患者在4 周VNS 后相較于對(duì)照組血清TNF-α和IL-6 水平降低、迷走神經(jīng)張力增高、腹部疼痛及便秘較前明顯改善，并通過(guò)相關(guān)性分析認(rèn)為VNS 通過(guò)增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動(dòng)，調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)及敏感性，從而改善便秘及腹痛癥狀［13，14］。

1.2 自主神經(jīng)參與內(nèi)臟高敏感 在功能性胸痛、功能性消化不良、腸易激綜合征等FGIDs 中，腹痛、腹脹、腹部不適與胃腸動(dòng)力的關(guān)聯(lián)性不大，可用內(nèi)臟高敏感性解釋。自主神經(jīng)可通過(guò)胃腸道免疫失調(diào)、炎癥和屏障功能受損引起肥大細(xì)胞低度活化和炎性介質(zhì)的分泌增多，可以改善對(duì)腸道黏膜和肌間神經(jīng)叢接收器的敏感度，從而導(dǎo)致內(nèi)臟的高敏感［15］。迷走神經(jīng)通過(guò)3 種方式發(fā)揮免疫抗炎作用：（1）迷走神經(jīng)傳入纖維-孤束核-下丘腦室旁核，從而涉及下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）的神經(jīng)內(nèi)分泌通路，腎上腺釋放的皮質(zhì)類(lèi)固醇激素使促炎細(xì)胞因子分泌減少，進(jìn)而發(fā)揮全身抗炎作用；（2）膽堿能相關(guān)抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP），通過(guò)腸內(nèi)神經(jīng)元迷走神經(jīng)傳出纖維間接作用于附近巨噬細(xì)胞的α7-煙堿型乙酰膽堿受體（α7nAChR），抑制其釋放促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β 等，快速且準(zhǔn)確特異地發(fā)揮局部免疫抗炎作用［16］；（3）脾交感神經(jīng)抗炎通路，迷走與脾交感神經(jīng)相互作用，抑制促炎因子的釋放，但目前這條通路具體機(jī)制尚不明確［17］。同時(shí)由于中樞ANS 與疼痛感知網(wǎng)絡(luò)區(qū)域有很大重疊，包括下丘腦、杏仁核、島葉皮質(zhì)、前扣帶回等，迷走神經(jīng)具有疼痛抑制作用的另一潛在機(jī)制可能是其將信息通過(guò)孤束核傳至中樞ANS 如臂旁核等，進(jìn)而產(chǎn)生下行疼痛抑制信號(hào)［18］。研究表明更強(qiáng)的副交感神經(jīng)活動(dòng)與更低的疼痛感知相關(guān)［19，20］，低強(qiáng)度VNS 通過(guò)激活迷走神經(jīng)傳入Aβ纖維減少內(nèi)臟疼痛［21］，而迷走神經(jīng)切除術(shù)增加疼痛［22］。交感神經(jīng)具有抗炎和促炎的雙重作用，由于交感神經(jīng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、黏膜免疫功能之間存在復(fù)雜的相互作用，其對(duì)炎癥效應(yīng)介導(dǎo)的具體途徑需更多研究闡明。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)通過(guò)α2腎上腺素受體介導(dǎo)的促炎作用和通過(guò)β3腎上腺素受體介導(dǎo)的抗炎作用的證據(jù)［23］。交感神經(jīng)也參與內(nèi)臟高敏性，CAN對(duì)其下行抑制減弱，使得內(nèi)臟痛覺(jué)閾值降低［24］。在慢性?xún)?nèi)臟疼痛的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)α2腎上腺素受體激動(dòng)劑和α1腎上腺素受體拮抗劑，可以降低內(nèi)臟超敏反應(yīng)，并增強(qiáng)疼痛?；瘜W(xué)交感神經(jīng)切除術(shù)和手術(shù)交感神經(jīng)切除術(shù)導(dǎo)致慢性?xún)?nèi)臟超敏反應(yīng)的喪失［25］。

2 心率變異性（heart rate variability， HRV）在功能性胃腸病中的應(yīng)用

評(píng)估自主神經(jīng)功能的方式多種多樣，包括HRV、壓力反射敏感性（baroreflex sensitivity，BRS）、Ewing 試驗(yàn)、瞳孔測(cè)量、血/尿兒茶酚胺測(cè)定、交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)等，其中HRV 雖然理論上評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能，但已證實(shí)心臟自主神經(jīng)與胃腸道自主神經(jīng)具有相關(guān)性［26，27］，被用作胃腸道ANS 的間接標(biāo)記物［28，29］，由于其客觀、無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)、便捷的特性已廣泛用于FGIDs患者自主神經(jīng)功能的評(píng)估。

2.1 HRV 的相關(guān)概念 心率變異性（HRV）是指相鄰R-R 間期之間的間隔變化。HRV 分析包括3種分析方法：時(shí)域、頻域、非線性域分析［30］。時(shí)域分析主要是通過(guò)分析RR 間期的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)得出ANS 的總張力變化，常用的時(shí)域指標(biāo)有平均正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、相鄰RR 間期的均方根（RMMSD）、相差大于50 ms 相鄰RR 間期占RR 間期總數(shù)的百分比（pNN50）以及相鄰RR 間期之差的均方根（RMMD）等。頻域分析方法將RR 間期時(shí)間序列通過(guò)時(shí)頻分析的方法得到頻譜信息，臨床主要意義是記錄交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)功能變化，常用的頻域分析指標(biāo)有總功率（TP）、超低頻功率（ULF）、極低頻功率（VLP）、低頻功率（LP）和高頻功率（HF）。非線性域分析方法常用分析指標(biāo)有熵和龐加萊圖等［31］。3 種分析方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，時(shí)域指標(biāo)計(jì)算簡(jiǎn)單，但不易區(qū)分副交感和交感系統(tǒng)的活動(dòng)；頻域指標(biāo)計(jì)算方法雖略為復(fù)雜，但彌補(bǔ)了時(shí)域指標(biāo)不能區(qū)分交感和副交感的不足；非線性指標(biāo)因其代表的臨床意義不明，尚未廣泛使用。

2.2 功能性胃腸病的HRV 指標(biāo)特點(diǎn) FGIDs患者相對(duì)于健康對(duì)照存在HRV 異常。研究將IBS患者依據(jù)糞便類(lèi)型、腹痛嚴(yán)重程度、病程長(zhǎng)短、有無(wú)焦慮或抑郁分組時(shí)，發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS［32］、腹痛嚴(yán)重［33］、病程長(zhǎng)、合并焦慮抑郁患者［34］存在HRV 的異常。在IBS 患者中發(fā)現(xiàn)腹痛與HRV 中的TP 和LP 呈正相關(guān)［35］。IBS患者HRV 的最新元分析中發(fā)現(xiàn)，IBS相對(duì)于健康對(duì)照HF降低，提示副交感神經(jīng)活動(dòng)減低或交感神經(jīng)功能增強(qiáng)［36］。Polster 等人對(duì)IBS 患者的HRV比較發(fā)現(xiàn)白天、站立試驗(yàn)期間的HRV 顯著低于對(duì)照組，而夜間、仰臥位期間則無(wú)明顯差別，解釋為當(dāng)ANS面臨更多“挑戰(zhàn)”時(shí)，IBS無(wú)法像對(duì)照組有效地應(yīng)對(duì)心理或生理應(yīng)激，更容易顯現(xiàn)出異常的HRV；并對(duì)IBS 患者進(jìn)行主成分分析及正交偏最小二乘方判別分析，發(fā)現(xiàn)年齡較大女性及腹瀉患者更容易出現(xiàn)異常HRV［37］。同時(shí)HRV與胃腸道癥狀嚴(yán)重程度、病程長(zhǎng)短相關(guān)［38］。由于壓力誘導(dǎo)的下丘腦-垂體-腎上腺素軸及ANS 的功能障礙在FGIDs 中得到公認(rèn)，越來(lái)越多的研究評(píng)估了FGIDs 患者應(yīng)對(duì)應(yīng)激源時(shí)的自主神經(jīng)功能變化，如Cheng 等人在校正了性別、年齡、體重指數(shù)、當(dāng)前焦慮狀態(tài)等因素后發(fā)現(xiàn)IBS 患者較健康對(duì)照在應(yīng)對(duì)內(nèi)臟應(yīng)激源-乙狀結(jié)腸鏡檢查期間HF 減低及LF/HF 增高不顯著，病程長(zhǎng)的IBS 患者更明顯，提示IBS 的ANS 在應(yīng)對(duì)內(nèi)臟應(yīng)激源時(shí)表現(xiàn)遲鈍［39］。Kano等人與Cheng得到相似的結(jié)果，IBS患者病程越長(zhǎng)，LF/HF 增高越不顯著，提示這些患者的ANS“鈍化”［18］。而Tillisch 等人發(fā)現(xiàn)IBS 患者在直腸乙狀結(jié)腸擴(kuò)張期間交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，副交感神經(jīng)活動(dòng)減低，且差異主要見(jiàn)于男性［40］。Walker等人的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在串行減法任務(wù)等應(yīng)激狀態(tài)下腹痛持續(xù)組女性相較于腹痛緩解組女性SDRRI 及HF 顯著減低，即年輕女性、持續(xù)腹痛患者更易出現(xiàn)HRV異常，提示副交感神經(jīng)功能減退［41］。Kursat 等人發(fā)現(xiàn)，功能性消化不良（FD）相較于健康對(duì)照組RMMSD、SDNN、pNN50均減低，提示副交感神經(jīng)張力下降［42］。Guo 等人對(duì)FD 患者胃排空功能及HRV 測(cè)定，發(fā)現(xiàn)50.9%的患者有近端胃排空延遲，其HF明顯減低，并相對(duì)于餐后胃排空正常的FD 患者LF/HF 明顯增高，認(rèn)為近端胃排空延遲可能是由于餐后迷走神經(jīng)活動(dòng)減少導(dǎo)致的交感迷走神經(jīng)平衡中斷所致，改善迷走神經(jīng)活動(dòng)可能是治療FD 患者的一種有效的治療方法［43］。Hoshikawa等人未發(fā)現(xiàn)反芻綜合征患者的評(píng)估迷走神經(jīng)指標(biāo)RMSSD 與健康對(duì)照存在區(qū)別，但由于其只納入10例患者，可能犯二類(lèi)錯(cuò)誤［44］。

2.3 HRV 在FGIDs 治療中的應(yīng)用 FGIDs 的治療有藥物治療和非藥物治療。藥物治療包括止瀉、解痙等，是目前FGIDs 的主要治療方案。非藥物的補(bǔ)充治療包括認(rèn)知行為療法（CBT）、腸道靶向催眠療法、身心療法、正念療法、益生菌等［45，46］。一項(xiàng)對(duì)便秘型腸易激綜合征患者實(shí)施的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，接受8 周CBT 治療后的試驗(yàn)組胃腸道癥狀、焦慮、抑郁程度明顯低于對(duì)照組，且HRV 中的HF 明顯升高、LF/HF 比低于對(duì)照組，24周隨訪時(shí)癥狀持續(xù)改善［47］。Huang 等人評(píng)估了便秘型IBS 患者在4 周VNS 后相較于對(duì)照組腹部疼痛及便秘較前明顯改善，且HRV中的HF升高、LF/HF比低于對(duì)照組，得出VNS通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)改善胃腸道癥狀［14］。對(duì)于功能性消化不良患者研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CBT治療［48］及VNS均可有效改善癥狀［49，50］。CBT、身心療法等治療改善胃腸道具體機(jī)制尚不完全清楚，Winggassen 等人認(rèn)為心理治療通過(guò)改變疾病特定的認(rèn)知、行為、焦慮的中介作用改善FGIDs的癥狀［51］。

自主神經(jīng)的評(píng)估指標(biāo)可作為FGIDs 補(bǔ)充治療療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)及預(yù)測(cè)療效指標(biāo)。雖然補(bǔ)充治療證實(shí)可改善患者胃腸道癥狀、心理健康和生活質(zhì)量，但由于需要接受合格訓(xùn)練的醫(yī)師及患者承擔(dān)高昂費(fèi)用，限制了上述治療在臨床的普及，因此識(shí)別哪些患者能從中更多或更少收益尤為重要，Jarrett等人發(fā)現(xiàn)CBT在改善交感神經(jīng)張力較高的IBS患者腹痛方面的效果可能較差［52］。Davydov等人將IBS患者隨機(jī)分為步行組或瑜伽組，評(píng)估2 周治療前后的胃腸道癥狀、HRV、BRS，報(bào)告BRS可作為步行/瑜伽治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，低BRS患者瑜伽后腹痛嚴(yán)重程度顯著降低，但對(duì)于步行組，腹痛程度的降低與較高BRS 相關(guān)［53］。FGIDs研究結(jié)果的評(píng)估主要是對(duì)患者進(jìn)行量表評(píng)估，具有一定的主觀性且回顧性，Magdalena 等進(jìn)行一項(xiàng)元分析，納入在補(bǔ)充治療前后均進(jìn)行HRV評(píng)估的6項(xiàng)研究，報(bào)告補(bǔ)充治療后改善了胃腸道癥狀和自主神經(jīng)功能，并建議將HRV作為評(píng)估療效的客觀指標(biāo)［46］。

3 總結(jié)與展望

自主神經(jīng)參與FGIDs的病理生理過(guò)程，F(xiàn)GIDs患者存在自主神經(jīng)功能障礙。HRV 與胃腸道癥狀、嚴(yán)重程度、病程等相關(guān)，且被報(bào)道可用于補(bǔ)充治療療效客觀評(píng)估及預(yù)測(cè)指標(biāo)。未來(lái)研究可在以下方面擴(kuò)展和深入：（1）深入自主神經(jīng)參與FGIDs 發(fā)病機(jī)制的具體途徑研究，為FGIDs提供更多治療手段；（2）增加治療的前瞻性研究，為自主神經(jīng)評(píng)估指標(biāo)作為監(jiān)控和預(yù)測(cè)治療效果的生物標(biāo)記提供更多證據(jù)支持。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：宋艷惠負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架、撰寫(xiě)綜述；盛鑫負(fù)責(zé)論文修改、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿、審校；李存、楊淵負(fù)責(zé)論文修改。