中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治心血管疾病的研究進(jìn)展

周家譚，盧健棋*，閆 濤，龐 延，潘朝鋅，毛美玲，盧荷嬌，羅文寬

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000；3.國(guó)家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，廣西 南寧 530000；4.南寧首大醫(yī)院，廣西 南寧 530000

心血管疾?。╟ardiovascular disease, CVD）的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，并受多因素影響[1]。 炎癥是各種CVD 的主要驅(qū)動(dòng)因素，抑制炎癥反應(yīng)能夠有效治療CVD， 然而NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor protein 3, NLRP3）炎性小體和相關(guān)蛋白可響應(yīng)細(xì)胞擾動(dòng)組裝，從而使凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）與前半胱氨酸蛋白酶-1（procaspase-1）結(jié)合，進(jìn)而激活半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），促進(jìn)白細(xì)胞介素-18（interleukin-18, IL-18）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）的釋放及下游炎癥通路的激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥死亡[2]。 由此可知，NLRP3 可作防治CVD 的靶點(diǎn)之一。

炎癥介質(zhì)屬于中醫(yī)學(xué)“毒邪”“痰濁”“血瘀”范疇。 從中醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，內(nèi)生和外生的熱毒被認(rèn)為是炎癥的致病機(jī)制，毒邪可致臟腑功能紊亂、津液代謝失常、氣血運(yùn)行障礙，毒邪可轉(zhuǎn)化為痰濁，久郁而化熱，熱毒侵襲血絡(luò)生成瘀血，痰濁瘀血互結(jié)，痹阻血脈，從而誘發(fā)氣血陰陽(yáng)虧虛、痰濁、瘀血等一系列的病變。 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CVD 多屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以氣虛為本，以痰濁、血瘀為標(biāo)，故治療當(dāng)以“扶正祛邪”為總原則[3]。 有研究表明，NLRP3 炎性小體通路在CVD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，且中藥可調(diào)控該通路的活性而干預(yù)機(jī)體復(fù)雜的生理和病理狀態(tài)，對(duì)防治各種CVD 有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4]。 本文總結(jié)中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治CVD 的最新研究，旨在為中醫(yī)藥防治CVD 提供新的理論依據(jù)與思路。

1 NLRP3 炎性小體通路與CVD

NLRP3 炎性小體是一種多聚體胞質(zhì)蛋白復(fù)合物，由NLRP3、ASC 和Caspase-1 組成，并廣泛存在于機(jī)體的T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞中，可響應(yīng)細(xì)胞擾動(dòng)組裝，這種組裝導(dǎo)致Caspase-1 的激活，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子IL-1β 和IL-18 的釋放，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)一種叫作細(xì)胞焦亡的炎癥細(xì)胞死亡[5]。 NLRP3 炎性小體通路的激活包括經(jīng)典與非經(jīng)典兩種途徑。 經(jīng)典N(xiāo)LRP3 炎性小體通路的啟動(dòng)信號(hào)主要由微生物或內(nèi)源性細(xì)胞因子提供，可激活轉(zhuǎn)錄核因子κB（nuclear factor-κB, NF-κB），從而誘導(dǎo)NLRP3 和前白細(xì)胞介素-1β（preinterleukin-1, pro-IL-1β）的轉(zhuǎn)錄，其激動(dòng)信號(hào)由某些刺激物（如K+離子載體、血紅素、成孔毒素、病原體相關(guān)RNA 和顆粒物等）刺激產(chǎn)生，可促進(jìn)NLRP3 炎性小體組裝、Caspase-1 的自我切割和激活以及IL-1β 和IL-18 的分泌[6]。 非經(jīng)典N(xiāo)LRP3炎性小體的激活是由脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）通過(guò)轉(zhuǎn)染或感染內(nèi)化到胞質(zhì)溶膠中誘導(dǎo)的，通過(guò)Caspase-11/4/5 促進(jìn)消皮素D（dispeltin D, GSDMD）的裂解和高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）的釋放直接觸發(fā)細(xì)胞焦亡，還可通過(guò)Caspase-11 激活pannexin-1 以促進(jìn)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）的釋放，誘導(dǎo)K+流出，從而驅(qū)動(dòng)NLRP3 炎性小體組裝，促進(jìn)IL-1β 的釋放。 此外，NLRP3 炎性小體可在人單核細(xì)胞中被激活，以響應(yīng)LPS，同時(shí)還需要受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（serine/threonine protein kinase 1, SGK1)、Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（fas-associated death domain protein, FADD）和Caspase-8 來(lái)參與激活[7]。

目前認(rèn)為，CVD 的病因病機(jī)十分復(fù)雜，NLRP3炎性小體通路在CVD 發(fā)展起著核心作用。有研究報(bào)道，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）、病毒性心肌炎、高血壓（hypertension, HTN）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）、心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI）甚至心力衰竭（heart failure, HF）等心血管疾病與NLRP3炎性小體的過(guò)度激活緊密相關(guān)[8-9]。

炎癥是CVD 發(fā)生和發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素和調(diào)節(jié)因素，NLRP3 炎性小體作為促進(jìn)炎癥及其相關(guān)疾病的形成和發(fā)展的主要炎性小體，NLRP3 炎性小體可激活Caspase-1，促進(jìn)pro-IL-18 及pro-IL-1β 的成熟，上調(diào)IL-18 和IL-1β 的表達(dá)，引發(fā)血管壁的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致AS 斑塊的形成[10]。 IL-1β 可上調(diào)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)和內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell, EC)中黏附分子的分泌，加速巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞向血管壁的聚集，促進(jìn)VSMC 和EC 組裝到內(nèi)膜中，觸發(fā)趨化因子和炎癥細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步加重巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而加速AS 的發(fā)病[11]。 有研究證實(shí)，NLRP3 炎性小體的激活，可增強(qiáng)其下游NF-κB 活性，增加右心室壓力，促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，以誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，從而加劇腎臟和血管的功能障礙，最終使HTN 病情惡化[12]。ERTUGLU 等[13]也發(fā)現(xiàn)，干擾NLRP3 炎性小體的啟動(dòng)步驟， 即阻斷下丘腦室旁核中的NF-κB活性，下調(diào)NLRP3 和IL-1β 的表達(dá)水平，并上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的水平，最終延緩鹽敏感性HTN 的進(jìn)展。相關(guān)研究報(bào)道，柯薩奇B3 病毒可觸發(fā)心肌NLRP3上調(diào)，使NLRP3 炎性小體激活，以促進(jìn)IL-1β 和IL-18 的產(chǎn)生，而Th17 細(xì)胞是與自身免疫和炎癥相關(guān)的T 輔助細(xì)胞亞群，具有IL-1β 受體，在IL-1β 的刺激下可分泌白細(xì)胞介素-17（interleukin-17, IL-17）、白細(xì)胞介素-22（interleukin-22, IL-22）等炎癥細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)病毒性心肌炎的發(fā)生[14]。 YU 等[15]證實(shí)，可通過(guò)抑制NLRP3 炎性小體，阻斷Caspase-1和Caspase-11 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑，抑制心臟炎癥和心肌細(xì)胞損傷，以減輕病毒性心肌炎的程度。 此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3 炎性小體的激活，可促進(jìn)NLRP3 炎性體的組裝，轉(zhuǎn)化為成熟的NLRP3 炎性小體，從而將pro-Caspase-1 切割成活性Caspase-1，隨后將細(xì)胞核中pro-IL-1β、pro-IL-18轉(zhuǎn)化為成熟的IL-18 及IL-1β，最終導(dǎo)致非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)，該過(guò)程與心室重塑、心肌肥大、心臟纖維化和心肌收縮力降低，甚至慢性HF 密切相關(guān)。 此外，NLRP3 炎性小體通路介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡也參與AMI 的發(fā)生發(fā)展[16]。綜上可知，可通過(guò)干擾NLRP3 炎性小體通路而有效防治各種CVD。

2 中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治CVD

2.1 中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治AS

AS 是一種慢性炎癥性疾病，涉及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、脂質(zhì)沉積、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管平滑肌細(xì)胞增殖[17]。研究表明，高膽固醇、高血糖和吸煙等危險(xiǎn)因素是AS 的主要促成因素，這些激活劑通過(guò)受損的EC 進(jìn)入內(nèi)膜，誘發(fā)NLRP3 炎性小體通路的激活，促進(jìn)IL-1β、IL-18 的釋放，此外，受損的EC 表達(dá)黏附分子，捕獲單核細(xì)胞后進(jìn)入內(nèi)膜，分化成巨噬細(xì)胞，然后攝取脂質(zhì)，變成泡沫細(xì)胞，隨之泡沫細(xì)胞逐漸死亡并釋放IL-1β 和IL-18，引發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell, SMC）遷移和增殖，并聚集在斑塊中形成纖維增生性病變，從而引發(fā)AS 的發(fā)病機(jī)制[18]。 相關(guān)研究表明，清熱解毒、活血化瘀、補(bǔ)虛、化痰止咳平喘類(lèi)中藥的復(fù)方及其有效成分可通過(guò)干預(yù)NLRP3 炎性小體通路而有效防治AS[19-34]。

2.1.1 中藥復(fù)方制劑干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治AS CAI 等[19]及許麗婷等[20]研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可顯著降低血清三酰甘油(triacylglycerol, TG)、膽固醇(cholestenone, TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin, LDL-C)的水平，改善血脂代謝，并抑制頸動(dòng)脈組織中NLRP3 炎性小體的表達(dá)，減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα, TNF-α）和IL-1β 炎癥因子的含量，還可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化和抑制M1 型巨噬細(xì)胞極化，從而減輕AS 的程度，穩(wěn)定斑塊。 LIU 等[21]及劉孟楠等[22]研究報(bào)道，蛭龍活血通瘀膠囊可顯著減低NLRP3、Caspase-1、IL-1β、ASC、IL-18 等焦亡相關(guān)基因的含量，抑制氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, ox-LDL）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，抑制NLRP3 炎性小體的激活及NF-κB 的磷酸化，減少炎癥因子的釋放，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而改善AS。JIN 等[23]研究報(bào)道，清熱活血湯可降低單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）、NLRP3 和TNF-α 等炎癥細(xì)胞因子的水平，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)M2 極化，減輕脂質(zhì)沉積程度，縮小斑塊面積，減輕AS 的程度。鄭一等[24]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1 信號(hào)通路的活性，減少炎癥因子的釋放，抑制巨噬細(xì)胞焦亡，從而穩(wěn)定AS 的斑塊。 何璠玙等[25]發(fā)現(xiàn)，通脈降濁湯可通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)酮、NLRP3 及炎癥因子IL-1β、IL-18 的含量，從而改善慢性心理應(yīng)激，抑制炎癥反應(yīng)，減輕AS 程度。 有研究表明，四妙勇安湯可調(diào)控NLRP3 及其上游TLR4 的表達(dá)，抑制NLRP3下游IL-1β、Caspase-1 的產(chǎn)生，從而減輕細(xì)胞焦亡，穩(wěn)定AS 的斑塊[26]。 當(dāng)歸補(bǔ)血湯通過(guò)調(diào)控NLRP3/ASC/Caspase-1 信號(hào)通路而有效防治糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化[27]。搜風(fēng)祛痰中藥、黃連溫膽湯均可抑制動(dòng)脈NLRP3 炎性小體活化，減少Caspase-1、ASC、IL-1β及IL-18 的表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)，改善血脂，縮小斑塊面積，從而發(fā)揮抗AS 的作用[28-29]。

2.1.2 中藥有效成分干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治AS ZHAO 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可抑制NLRP3炎性小體通路的活性，下調(diào)血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）、IL-18 和白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)表達(dá)，從而改善AS。 研究表明，青蒿素及其琥珀酸酯衍生物可通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞中的活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）/NFκB/NLRP3 信號(hào)通路的傳導(dǎo)，下調(diào)TGF-β1、IL-1β 和IL-18 等炎癥因子的表達(dá)，抑制動(dòng)脈中的炎癥反應(yīng)，從而有效減輕AS[31-32]。章平衡等[33]報(bào)道，葛根素可通過(guò)抑制NLRP3/Caspase-1 信號(hào)通路的活性，抑制脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞內(nèi)沉積及泡沫化， 降低IL-6、TNF-α、IL-1β 等炎癥因子及細(xì)胞焦亡蛋白cleaved-Caspase-1 的表達(dá)，從而穩(wěn)定AS 易碎斑塊。 王明霞等[34]發(fā)現(xiàn)，胡黃連苷Ⅱ可抑制NLRP3 信號(hào)通路的激活，促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，上調(diào)巨噬細(xì)胞ABCA1/ABCG1的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)TC 排出，從而發(fā)揮抗AS 的作用。

2.2 中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治HTN

HTN 的特征是組織和炎癥細(xì)胞中NF-κB 水平升高，而NF-κB 可激活NLRP3 炎性小體通路，以驅(qū)動(dòng)NLRP3 炎性體組裝，促進(jìn)IL-1β、IL-18 和Caspase-1的釋放，從而誘導(dǎo)HTN 的發(fā)生[35]。 清熱涼血、活血化瘀、補(bǔ)虛、化痰、攻下、平肝息風(fēng)類(lèi)中藥的復(fù)方及其有效成分可調(diào)控NLRP3 炎性小體通路，從而防治HTN及其所致的靶器官損傷[36-40]。

2.2.1 中藥復(fù)方制劑干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治HTN 譚令等[36]研究發(fā)現(xiàn)，三草降壓湯可通過(guò)調(diào)節(jié)Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4, TLR4）/NF-κB/NLRP3 炎性通路而抑制膠原纖維沉積，改善腎小球血管動(dòng)脈硬化，從而防治HTN 腎臟損傷。 LU 等[37]發(fā)現(xiàn)，活血潛陽(yáng)祛痰方可通過(guò)調(diào)控NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎性通路的活性，從而降低血壓，抑制心臟成纖維細(xì)胞的增生，改善肥胖性HTN 所致心肌纖維化。

2.2.2 中藥有效成分干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治HTN BAL 等[38]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可抑制NLRP3、NF-κB 的表達(dá)，降低Caspase-3 和IL-1β 的含量，從而降低血壓，改善HTN 導(dǎo)致的心功能不全。 ZHANG等[39]證實(shí)，蘆薈大黃素可抑制NLRP3 炎性體的形成與活性，減少HMGB1 的釋放，從而緩解血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ）誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能障礙，降低HTN 的發(fā)生。 HAN 等[40]報(bào)道，姜黃素抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)VSMC 的遷移、NF-κB 活化、NLRP3 表達(dá)和IL-1β 產(chǎn)生，降低基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase, MMP-9）的表達(dá)以及主動(dòng)脈中層厚度，降低血壓，減輕血管炎癥，改善血管重塑。

2.3 中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治心肌炎

心肌炎是一種心臟炎癥性疾病，通常由各種病毒感染或病毒感染后免疫介導(dǎo)反應(yīng)引起，而炎性體激活是一種重要的先天免疫機(jī)制，可保護(hù)宿主免受各種病毒感染，其中NLRP3 炎癥小體在心肌炎的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮核心作用[41]。 中藥復(fù)方及其有效成分通過(guò)對(duì)NLRP3 炎性小體通路的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抗心肌炎的作用[42-47]。

2.3.1 中藥復(fù)方制劑干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治心肌炎 萬(wàn)一等[42]研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可顯著降低病毒性心肌炎患者外周血管NLRP3 炎性小體的濃度及相關(guān)炎癥因子IL-1β、TNF-α 的表達(dá)水平，抑制心肌炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌細(xì)胞炎性損傷。謝紅英等[43]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可抑制NLRP3 炎性小體的活性及其下游炎性通路的級(jí)聯(lián)放大，降低IL-1β、IL-1、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB,CK-MB）及心肌肌鈣蛋白Ⅰ（troponin Ⅰ, CTNI）的表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕病毒性心肌炎導(dǎo)致的心肌損傷。 魏傲等[44]報(bào)道，黃芪注射液可顯著下調(diào)NLRP3、IL-1β、TNF-α、丙二醛（malonaldehyde,MDA）、CK-MB 及CTNI 的水平，上調(diào)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）的含量，通過(guò)降低NLRP3 炎性小體的表達(dá)水平，抑制下游炎性和氧化應(yīng)激通路的激活，以減輕心肌炎性損傷，從而有效防治病毒性心肌炎。

2.3.2 中藥有效成分干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治心肌炎 張曉蕾等[45]發(fā)現(xiàn)，木犀草素可調(diào)控AMPK/NLRP3 信號(hào)通路的活性，上調(diào)小鼠心肌組織中Bcl-2蛋白和p-AMPK/AMPK 的水平，下調(diào)乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase, LDH）、CK-MB、ASC、IL-6、IL-1β、NLRP3 及Caspase-1 蛋白的含量，從而有效抑制病毒性心肌炎導(dǎo)致的心肌損傷。 陳家顯等[46]研究表明，芍藥苷可降低VMC 小鼠心肌組織中cleaved Caspase-3、NLRP3、ASC、Caspase-1 蛋白表達(dá)以及血清中CTNI、CK-MB 的濃度，可見(jiàn)芍藥苷可通過(guò)調(diào)控NLRP3 信號(hào)通路的活性而改善VMC 小鼠的心肌損傷。ZHANG 等[47]發(fā)現(xiàn)，藏紅花素可顯著降低NLRP3、IL-1β、IL-18 及Caspase-1 蛋白的表達(dá)，抑制NF-κB通路的活性，逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞凋亡，從而有效改善心肌炎。

2.4 中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治AMI

AMI 是由于冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)急性阻塞，心臟因缺乏血液供應(yīng)而出現(xiàn)壞死，導(dǎo)致心臟功能受損的一種可危及生命的急性病癥。 心肌組織持續(xù)無(wú)菌性炎癥浸潤(rùn)是AMI 發(fā)病的重要觸發(fā)因素，而NLRP3 炎性小體的激活是導(dǎo)致無(wú)菌性炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要原因[48]。開(kāi)竅、補(bǔ)虛、活血化瘀類(lèi)中藥復(fù)方通過(guò)對(duì)NLRP3 炎性小體通路的抑制而防治AMI[49-54]。

2.4.1 中藥復(fù)方制劑干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治AMI 譚宇等[49]運(yùn)用靈寶護(hù)心丹治療AMI 大鼠，血清中IL-1β、IL-18 的含量及心肌組織中Caspase-1、NLRP3 的水平均顯著降低，鐵-蘇木素染色見(jiàn)心肌梗死面積明顯減少，心肌缺血情況減輕，提示靈寶護(hù)心丹可能通過(guò)抑制NLRP3/Caspase-1 信號(hào)通路而減輕AMI 大鼠的心肌損傷。 HOU 等[50]發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣顆?？山档虯MI 后梗死區(qū)中C-X-C 型趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor 4, CXCR4）、NF-κB、GSDMD 及NLRP3 的表達(dá)水平，抑制IL-1β和IL-18 的表達(dá)，從而有效防治AMI。LI 等[51]報(bào)道，芪參顆?？上抡{(diào)NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-18 及IL-1β 的表達(dá)水平，抑制巨噬細(xì)胞炎性體激活，從而有效防治急性心肌缺血。 ZHANG 等[52]報(bào)道，鹿芪方通過(guò)抑制NLRP3/ASC/Caspase-1/IL-1β 級(jí)聯(lián)的激活，減少炎癥浸潤(rùn)，延緩心室重塑，下調(diào)Caspase-3/Bax 凋亡蛋白通路，從而有效降低細(xì)胞凋亡，減輕心肌梗死程度。

2.4.2 中藥有效成分干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治AMI 魏文等[53]研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸可抑制AMI心肌中NLRP3 炎性小體的活性，減少I(mǎi)L-1β 炎性因子的生成，上調(diào)IL-10 的表達(dá)水平，從而減輕心肌炎性損傷，減小心肌梗死面積。姚書(shū)霞等[54]采用喬松素治療AMI 大鼠，結(jié)果顯示，大鼠心肌組織中NLRP3、TLR4、髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor88, MyD88）、NF-κB p65 及Caspase-1 的水平顯著降低，大鼠心肌梗死面積減小，提示喬松素可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB/NLRP3 信號(hào)通路的活性，降低炎癥反應(yīng)，減輕AMI 引起的心肌炎性損傷。

2.5 中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治MIRI

最近，越來(lái)越多的研究證實(shí)NLRP3 介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞死亡在MIRI 中起到關(guān)鍵作用，其抑制劑可有效改善MIRI[55]。 補(bǔ)虛、清熱、理氣、活血化瘀、解表類(lèi)中藥的復(fù)方及其有效成分可調(diào)控NLRP3 炎性小體通路而發(fā)揮抗MIRI 作用[56-66]。

2.5.1 中藥復(fù)方制劑干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治MIRI 欒飛等[56]研究發(fā)現(xiàn)，溫通心陽(yáng)藥方可調(diào)控心肌中NLRP3 的活性及其下游細(xì)胞凋亡焦亡相關(guān)效應(yīng)物質(zhì)GSDMD、Caspase-1、IL-1β 和IL-18 的表達(dá)，減小心肌梗死面積，從而有效緩解大鼠MIRI。蕭閔等[57]發(fā)現(xiàn)金香丹可減輕大鼠MIRI 的炎癥反應(yīng)，改善MIRI 大鼠心肌損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能是抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β 信號(hào)通路的活性。燕柳艷等[58]發(fā)現(xiàn)，丹參飲顆?？上抡{(diào)NLRP3的表達(dá)水平，抑制NLRP3 炎性小體活化，降低心肌Caspase-1 的激活， 減少炎癥因子IL-18、IL-1β 的生成，降低心肌組織ROS 和血清MDA 的濃度，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，以達(dá)到防治MIRI的目的。WANG 等[59]發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯加味可通過(guò)抑制NLRP3 炎性小體信號(hào)通路的活性，減少I(mǎi)L-18、IL-1β 等炎癥因子釋放，降低心肌組織中MDA 的含量，提高SOD 的水平，從而改善MIRI 大鼠心肌組織病變和超微結(jié)構(gòu)變化。

2.5.2 中藥有效成分干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治MIRI 研究表明，肉桂酸可降低NLRP3、pro-Caspase-1、Caspase-1、ASC、IL-18 和IL-1β 的蛋白表達(dá)，減小心肌梗死面積，降低心肌損傷酶的含量，提高心功能，提示肉桂酸通過(guò)抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD 通路而有效保護(hù)心肌細(xì)胞免受MIRI 的影響，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，還可抑制心肌組織中NLRP3 炎性小體的激活和細(xì)胞焦亡相關(guān)信號(hào)通路，從而減輕MIRI 的程度[60-61]。 LI 等[62]發(fā)現(xiàn)，梔子苷通過(guò)干預(yù)AMPK/NLRP3 的信號(hào)通路，促進(jìn)AMPK磷酸化，降低NLRP3、ASC、N-GSDMD 的含量，減少I(mǎi)L-1β 和IL-18 的釋放，降低ROS、硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）的表達(dá)水平，改善心室肌細(xì)胞的能量代謝，抑制心肌細(xì)胞焦亡，從而防治MIRI。WANG 等[63]報(bào)道，青蒿素可通過(guò)抑制NLRP3 信號(hào)通路的激活，下調(diào)NLRP3、ASC 和IL-1β 的水平，減小心肌梗死面積，改善心臟功能，從而延緩MIRI 的進(jìn)展。 陰蘇月等[64]研究發(fā)現(xiàn)，牛舌草總黃酮可顯著下調(diào)心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-18 等炎癥因子的水平及ROS、NLRP3、TXNIP、Caspase-1 的濃度，并降低血清心肌酶的水平，減小心肌梗死面積，提示牛舌草總黃酮通過(guò)抑制ROS/TXNIP/NLRP3通路而發(fā)揮抗MIRI 作用。 王丹姝等[65]研究證實(shí)，葛根素通過(guò)抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路而調(diào)控NLRP3 炎性小體活化，抑制NF-κB 蛋白磷酸化，降低IL-18、IL-1β 等炎癥因子的釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)，有效防治MIRI。 QU 等[66]發(fā)現(xiàn)，參連提取物可抑制NLRP3 信號(hào)通路的活性而減少I(mǎi)L-1、IL-18和白細(xì)胞介素-33（interleukins-33, IL-33）等炎癥因子的釋放，從而預(yù)防超細(xì)顆粒物加重的MIRI。

2.6 中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治HF

HF 是由心臟結(jié)構(gòu)或功能損傷導(dǎo)致無(wú)法在正常充盈壓下維持心輸出量所致?，F(xiàn)代研究表明，NLRP3炎性小體通路在調(diào)節(jié)慢性炎癥中發(fā)揮核心作用，進(jìn)而影響HF 的發(fā)病[67]。 補(bǔ)虛、理氣、活血化瘀類(lèi)中藥的復(fù)方通過(guò)對(duì)NLRP3 炎性小體通路的抑制而延緩HF[68-74]。

2.6.1 中藥復(fù)方制劑干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治HF 王俊巖等[68]采用心陽(yáng)片干預(yù)HF 小鼠后，小鼠腎臟中IL-1β、NF-κB p65、NLRP3、Caspase-1 水平明顯降低，腎臟Masson 染色顯示腎臟膠原蛋白沉積顯著減少，提示心陽(yáng)片可通過(guò)調(diào)控NF-κB/NLRP3信號(hào)通路而抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕HF 腎臟炎癥損傷。 郭依寧等[69]也發(fā)現(xiàn)，心陽(yáng)片通過(guò)抑制NLRP3/IL-1β 信號(hào)通路而調(diào)控細(xì)胞焦亡，降低炎癥反應(yīng)，改善心功能以改善HF。 研究發(fā)現(xiàn)，瘀血痹膠囊可抑制HF 發(fā)展過(guò)程中的NLRP3 活化，減少I(mǎi)L-1β 的釋放，以抑制心肌肌漿網(wǎng)中的鈣離子流出，改善心肌興奮-收縮偶聯(lián)及細(xì)胞內(nèi)外鈣離子環(huán)境，減輕心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而改善心室重構(gòu)，保護(hù)心肌細(xì)胞收縮功能[70]。芪藶強(qiáng)心湯可使乳酸菌減少，并下調(diào)IL-1β、TNF-α、NF-κB 和NLRP3 等蛋白的表達(dá)水平，提高心臟功能，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物菌群和NLRP3 炎性小體通路，從而改善HF 大鼠的心室重構(gòu)[71]。

2.6.2 中藥有效成分干預(yù)NLRP3 炎性小體通路防治HF 白楊素是從紫葳科植物木蝴蝶中提取的一種黃酮類(lèi)化合物，具有抗炎、抗氧化的作用[72]。 研究表明，白楊素可通過(guò)上調(diào)SIRT1 而抑制NLRP3 炎性小體激活，從而減輕炎癥反應(yīng)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而提高心臟功能，延緩HF 的進(jìn)展[73]。 中藥丹參的提取物丹參多酚酸可抑制急性HF 引起的心肌組織中活性氧自由基的表達(dá)，抑制NLRP3 的激活，進(jìn)而降低Caspase-1 蛋白的水解激活，減少TNF-α、IL-1β、IL-18 等炎癥因子的分泌，從而減輕心肌組織的免疫炎性反應(yīng)，改善心肌組織的細(xì)胞損傷[74]。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，NLRP3 炎性小體通路作為抗免疫炎癥及細(xì)胞焦亡的一條重要途徑，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。以上證據(jù)均證實(shí)，該信號(hào)通路異常活化是導(dǎo)致各種CVD 發(fā)生的重要機(jī)制之一。 中醫(yī)藥防治CVD 療效確切，且具有毒副作用小、安全性高的優(yōu)勢(shì)。 本文綜述多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3 炎性體激活后，包括IL-1β、IL-18、GSDMD 在內(nèi)的下游蛋白被解離為活性形式，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)細(xì)胞焦亡，此外可激活下游Caspase-1 和Caspase-11 信號(hào)通路，誘導(dǎo)IL-1β、IL-18 炎癥因子的分泌和釋放，以啟動(dòng)典型和非典型的細(xì)胞焦亡途徑，從而誘導(dǎo)CVD 的發(fā)生發(fā)展。中藥通過(guò)抑制NLRP3 炎性小體通路的活化及其上下游蛋白基因的表達(dá)而減輕炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞焦亡，從而有效防治心肌炎、AS、HTN、AMI、MIRI、HF等CVD。

本文就近幾年的中藥干預(yù)NLRP3 炎性小體通路而防治CVD 的研究?jī)?nèi)容進(jìn)行總結(jié)：防治AS 的中藥主要具有清熱解毒、燥濕、活血化瘀、祛痰及扶正祛邪等作用；防治AMI 的中藥主要為開(kāi)竅、補(bǔ)虛、活血化瘀類(lèi)中藥；防治MIRI 和HF 的中藥主要為補(bǔ)虛、理氣、活血化瘀類(lèi)中藥；防治HTN 的中藥主要為清熱、補(bǔ)虛、祛痰、攻下及平肝息風(fēng)類(lèi)的中藥。由此可知，活血化瘀類(lèi)和補(bǔ)虛類(lèi)中藥在防治CVD 中應(yīng)用最為廣泛。

上述證據(jù)表明，中藥通過(guò)對(duì)NLRP3 炎性小體通路的調(diào)節(jié)很好地防治了各種CVD，與其多成分、多靶點(diǎn)、多途徑及整體調(diào)控密切相關(guān)，但中藥復(fù)方的成分復(fù)雜多樣，難以完全闡明其藥理作用機(jī)制及起效快慢。 此外，NLRP3 炎性小體通路與多基因蛋白、多通路之間的相互聯(lián)系在CVD 的發(fā)生發(fā)展中起核心作用，但通路之間的交叉作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入挖掘與研究。 當(dāng)前該領(lǐng)域研究主要為動(dòng)物及細(xì)胞層面的實(shí)驗(yàn)研究，缺乏臨床觀察，因此，在今后的研究中當(dāng)以中醫(yī)辨證論治、整體觀念為基礎(chǔ)，進(jìn)行多中心、大樣本的臨床觀察，以收集更加有說(shuō)服力的臨床循證依據(jù)，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥，促進(jìn)中醫(yī)學(xué)的發(fā)展。