慢性腎臟病合并肌少癥

聶 磊,鐘愛(ài)民

(1.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院、江西省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科; 2.南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、江西省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科,南昌 330006)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一種以腎臟排泄和內(nèi)分泌功能逐漸喪失為特征的慢性代謝性疾病,在疾病進(jìn)展過(guò)程中通常會(huì)合并肌量減少、肌力下降等。肌少癥(sarcopenia)是以骨骼肌質(zhì)量、力量以及功能降低為主要特征的退行性綜合征,其會(huì)增加老年人的住院率及醫(yī)療費(fèi)用,嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。在慢性腎臟病患者中,隨著腎功能的喪失,患有肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加,并且在透析人群中比例較高[1]。成年血液透析患者的肌少癥患病率約為42%(年輕人為35%,老年人為50%),死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.60倍,住院次數(shù)增加1.43倍[1-5]。為提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)肌少癥的認(rèn)知,本文就近年對(duì)CKD合并肌少癥的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肌少癥的發(fā)病機(jī)制

肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)在新的肌細(xì)胞形成、肥大和蛋白質(zhì)丟失之間保持微妙的平衡。這種平衡由神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào),并受到營(yíng)養(yǎng)和體力活動(dòng)的影響,這些變量中的任何一個(gè)的變化都可能導(dǎo)致肌肉損失[1]。肌肉減少通常伴隨著胰島素抵抗和不充分調(diào)節(jié)的炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致重要的激活肌肉分解細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α)的釋放,導(dǎo)致骨骼肌減少和肌肉力量喪失[1-5]。50歲以后,人們往往會(huì)以每年1%～2%的速度失去肌肉。其原因主要是Ⅱ型肌肉纖維和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性萎縮和丟失,以及其他變化,如纖維大小的變異性增加,細(xì)胞外空間擴(kuò)大,間質(zhì)基質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)聚集體沉積,脂肪和結(jié)締組織的滲透增加,這些變化都導(dǎo)致肌肉功能的下降[6]。

肌少癥的發(fā)生和發(fā)展可能涉及幾種機(jī)制,如營(yíng)養(yǎng)不良、激素下降(生長(zhǎng)激素和雄激素血清水平降低)、維生素D低、皮質(zhì)醇水平升高繼發(fā)的蛋白分解、神經(jīng)肌肉完整性改變、細(xì)胞自噬功能異常以及不同的條件,如腫瘤疾病、糖尿病、外周動(dòng)脈疾病、肝硬化和慢性腎臟病[6-8]。肌肉萎縮癥解釋了為什么在使用基于血清肌酐水平(EGFR-Cr)估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率方程來(lái)評(píng)估老年人的腎功能時(shí),那些EGFR值最低和最高的患者與最高病死率相關(guān)[9]。雖然運(yùn)動(dòng)改變是肌少癥最令人擔(dān)憂(yōu)的問(wèn)題,但它也會(huì)損害其他重要的生理功能,如葡萄糖調(diào)節(jié)、激素分泌以及作為鉀和氨基酸主要儲(chǔ)存庫(kù)的肌肉組織[8]。

盡管CKD在普通人群中的總體患病率約為10%,但CKD隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,65歲以上人群中有三分之一以上受到影響[10]。腎功能受損是死亡率的重要危險(xiǎn)因素,尤其是在老年人中。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)低于預(yù)期時(shí),這一人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加,例如,大于80歲的患者其GFR低于45 mL·min-1·1.72 m-2時(shí)[3,11-13]。此外,CKD的存在被發(fā)現(xiàn)與老年人的抑郁和認(rèn)知能力下降顯著相關(guān)[10,12]。因?yàn)镃KD是一種加速代謝老化的狀態(tài),許多與老年人相關(guān)的疾病如晚期糖基化終產(chǎn)物積累、胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、血管鈣化和骨量減少[14-22]都證明了這一點(diǎn)。此外,吸煙、貧血、抑郁、心血管疾病、卒中、高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病是一般人群中與認(rèn)知障礙或身體殘疾相關(guān)的因素,也經(jīng)常在CKD患者中發(fā)現(xiàn)[12]。

約14%的非透析CKD成人患者存在虛弱表型。CKD患者的虛弱表型的診斷可以作為總結(jié)這一人群中生理?yè)p傷累積負(fù)擔(dān)的有用的臨床工具,因?yàn)檫@種表型被證明與糖尿病和其他合并癥調(diào)整后需要透析或死亡的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[12,23]。肌少癥患病概率逐漸增加隨著CKD患者腎功能的喪失,這似乎主要是由于蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率改變和線(xiàn)粒體耗竭影響的Ⅱ型纖維萎縮[8]。因此,CKD相關(guān)的肌肉質(zhì)量損失證明了低握力和慢步行速度在這一人群中的高流行率。這些發(fā)現(xiàn)表明,虛弱的表型改變了CKD的肌肉成分,表現(xiàn)為脂肪含量增加,蛋白質(zhì)含量減少,從而取代了肌肉質(zhì)量差[23]。正因?yàn)槿绱?低運(yùn)動(dòng)能力也是導(dǎo)致這一人群死亡的強(qiáng)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8]。此外,慢性腎臟病患者通常存在的病理生理機(jī)制,如慢性炎癥、氧化應(yīng)激增加、蛋白質(zhì)能量浪費(fèi)以及腎臟對(duì)體內(nèi)蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)的調(diào)節(jié)改變,導(dǎo)致了這一組患者的虛弱[2,14,23-27]。

在所有年齡段的肌少癥患者中,女性比男性更普遍,血液透析比腹膜透析者更普遍,永久性血管通路(瘺管或移植物)比非永久性透析通路患者更普遍[28-30]。與普通人群相比,肥胖改善了透析患者的存活率(反向流行病學(xué))。這可以解釋,因?yàn)槠渌L(fēng)險(xiǎn)因素的發(fā)生,如進(jìn)行性消瘦和慢性炎癥,可能起到更相關(guān)的預(yù)后作用,并超過(guò)傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素的影響[2]。

低蛋白血癥與發(fā)病率和病死率密切相關(guān)。人血白蛋白是一種反應(yīng)物,受到炎癥過(guò)程以及透析過(guò)程中氨基酸和/或蛋白質(zhì)損失的影響[2]。此外,當(dāng)營(yíng)養(yǎng)攝入減少時(shí),白蛋白水平得以保持,而脂肪和肌肉質(zhì)量則會(huì)減少[2]。HUANG等[31]證明,身體成分的評(píng)估參數(shù),如臂中肌圍(替代瘦體重)和三頭肌皮褶厚度(替代脂肪),與血液透析患者的全因死亡率相關(guān)。在三分之一的非臥床HD患者中觀(guān)察到步態(tài)緩慢,且有記錄表明,這些患者比那些步速(≥0.8 m·s-1)較快的患者更有可能住院(或遭受其他不良后果),即使在最近沒(méi)有跌倒的患者中也是如此。據(jù)推測(cè),步態(tài)速度是健康的一個(gè)敏感標(biāo)志,因?yàn)樗梢苑从撑c活動(dòng)有關(guān)的多個(gè)器官系統(tǒng)的紊亂[32]。

與保守治療相比,透析似乎可以延長(zhǎng)老年人的壽命,但在病情最重的患者中并非如此[33-34],而一些作者報(bào)告了開(kāi)始透析治療的高齡CKD患者失去獨(dú)立性(虛弱表型)[34-35]。此外,有學(xué)者[33-34,36]指出,養(yǎng)老院老年CKD患者如果在腎臟替代治療期間沒(méi)有得到有效的康復(fù),他們的透析效果很差。BURNS等[34]證明,FIT表型的高齡患者(80歲或以上)在開(kāi)始透析后(前6個(gè)月)出現(xiàn)依賴(lài),其中超過(guò)30%的患者變得虛弱,需要護(hù)理者支持或在療養(yǎng)院住院。然而,他們指出,如果在透析開(kāi)始前后為脆弱的老年患者提供康復(fù)護(hù)理,這種下降是可逆的。傳統(tǒng)的慢性透析護(hù)理側(cè)重于透析量(Kt/V尿素)、治療貧血、水和電解質(zhì)紊亂以及礦物質(zhì)骨代謝改變。然而,發(fā)現(xiàn)和延緩功能衰退及預(yù)防殘疾的干預(yù)措施目前考慮得較少。以上證據(jù)提示,現(xiàn)代透析護(hù)理應(yīng)該識(shí)別虛弱的透析患者,以便實(shí)施早期的反脆弱干預(yù)。這些干預(yù)措施可能會(huì)減緩患者的功能衰退,減少他們的住院需求和死亡風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。

2 肌少癥的診斷

步行速度是診斷肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)之一,因?yàn)樗C合了多個(gè)器官系統(tǒng)(心血管、呼吸、神經(jīng)和肌肉骨骼系統(tǒng))的已知和未知的干擾,其中許多因素和生存有關(guān)[1]。此外,行動(dòng)不便會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán),減少體力活動(dòng),導(dǎo)致身體虛弱,對(duì)生存產(chǎn)生直接負(fù)面影響[1]。由于步態(tài)速度大于1.0 m·s-1與更健康的衰老有關(guān),而步態(tài)速度低于0.6 m·s-1與較差的臨床進(jìn)化相關(guān),約0.8 m·s-1的臨界值被作為預(yù)期壽命的預(yù)測(cè)指標(biāo)[1]。對(duì)于肌少癥,其診斷依據(jù)是通過(guò)身體成像技術(shù)(計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像)進(jìn)行的肌肉質(zhì)量評(píng)估,生物阻抗分析(肌肉質(zhì)量指數(shù)),以及通過(guò)測(cè)量握力(手持測(cè)力儀)和臨床評(píng)分(臨床肌少癥分期)評(píng)估的肌肉力量[6]。

3 肌少癥的治療

肌少癥治療方式的選擇應(yīng)基于對(duì)病理生理學(xué)的理解,以及非藥物和藥物方法的納入。非藥物性肌肉減少癥管理方法包括抗阻運(yùn)動(dòng)和適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)。盡管不進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)肌少癥管理的效果尚不清楚,但攝入足夠的蛋白質(zhì)、維生素D、抗氧化營(yíng)養(yǎng)素和長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸[39]等已證明這些飲食模式的益處?？棺柽\(yùn)動(dòng)是主要的非藥物性肌少癥管理方法[40-41]。運(yùn)動(dòng)干預(yù),尤其是那些基于阻力訓(xùn)練的干預(yù),可能在改善肌肉質(zhì)量和力量以及身體表現(xiàn)方面發(fā)揮作用[42]。抗阻運(yùn)動(dòng)是最有效和負(fù)擔(dān)得起的肌肉減少癥進(jìn)展的預(yù)防方法,可改善整體健康的多個(gè)方面[43]。值得注意的是,可能需要至少3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間才能獲得相關(guān)臨床參數(shù)的顯著改善[40]?？棺柽\(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉的影響可能會(huì)因營(yíng)養(yǎng)干預(yù)而增強(qiáng)[43]。富含亮氨酸的蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑或乳清蛋白可有效增加肌肉質(zhì)量,并在較小程度上增加肌肉功能[44-45]。雖然補(bǔ)充維生素D可以增加肌肉力量但對(duì)肌肉質(zhì)量沒(méi)有影響,但蛋白質(zhì)和維生素D的組合除了可以增加肌肉質(zhì)量外,還可以改善爬樓梯等功能[44,46-47]。目前,推薦的治療藥物,包括生長(zhǎng)激素、合成代謝或雄激素類(lèi)固醇、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、蛋白質(zhì)合成代謝劑、食欲興奮劑、肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制劑、活化Ⅱ受體藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和肌鈣蛋白激活劑,它們具有不同的功效。生長(zhǎng)激素增加肌肉蛋白質(zhì)合成并增加肌肉質(zhì)量,但不會(huì)改善肌肉力量或功能[48]。合成代謝類(lèi)固醇補(bǔ)充劑的效果因性別而異,男性體重和瘦體重增加,女性體重增加,主要是由于脂肪量增加[49]。在男性和女性中,睪酮補(bǔ)充劑都會(huì)增加肌肉力量[50]。Ghrelin和醋酸甲地孕酮,用作食欲興奮劑,可以增加體重和肌肉質(zhì)量[51]?？棺柽\(yùn)動(dòng)和肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制劑可以降低肌肉生長(zhǎng)抑制素的作用,這些抑制劑已被證明對(duì)肌肉質(zhì)量有積極作用[52-55]。Bimagruma是一種針對(duì)激活素Ⅱ受體的單克隆抗體,可增加肌肉體積、瘦肌肉質(zhì)量和功能狀態(tài)[47]。

4 結(jié)語(yǔ)

總之,CKD患者中評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肌肉質(zhì)量、力量等是非常有必要的,以便早發(fā)現(xiàn)、早診斷肌少癥并予以干預(yù)措施改善預(yù)后,也可更多地了解這種綜合征在慢性腎臟病患者中的影響。