結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病診斷的研究進(jìn)展

劉 燕,施春花

(江西省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,南昌 330006)

間質(zhì)性肺疾病(ILD)是結(jié)締組織病(CTD)相關(guān)的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一,有較高的發(fā)病率和病死率。ILD也可能是CTD的首次表現(xiàn),因?yàn)槎噙_(dá)15%最初診斷為特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)的患者,經(jīng)進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)有潛在的全身性風(fēng)濕病[1]。ILD是一種常見且嚴(yán)重的肺部受累形式,在高分辨率CT(HRCT)掃描和肺活檢標(biāo)本中的各種炎癥和纖維化模式為其特征。ILD的治療具有挑戰(zhàn)性,因?yàn)閭€(gè)體預(yù)后不可預(yù)測(cè),而且疾病的病程范圍很廣,從幾年的穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展到迅速惡化,是導(dǎo)致死亡的主要原因[2]。

目前,ILD的篩查和診斷工具包括呼吸癥狀的臨床評(píng)估、聽診、影像學(xué)檢查(如胸部X線和HRCT)、肺功能早期測(cè)試,然而ILD往往早期無(wú)明顯臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn),這可能導(dǎo)致診斷及治療延誤,可能增加發(fā)病率和病死率。早期識(shí)別肺部疾病患者,并迅速識(shí)別哪些將發(fā)展為廣泛的肺部疾病至關(guān)重要。隨著對(duì)ILD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究,相繼發(fā)現(xiàn)血清標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及預(yù)后,肺部超聲及經(jīng)支氣管低溫肺部活檢等的工具引入也對(duì)早期診斷CTD-ILD有重要作用。

1 臨床表現(xiàn)

肺部并發(fā)癥在CTD患者中很常見,部分CTD-ILD患者以肺部癥狀為疾病的初始表現(xiàn),如咳嗽、咳痰,活動(dòng)后胸悶、氣促,活動(dòng)耐受力降低等,肺部聽診未聞及細(xì)小爆裂樣雜音(velcro啰音),為肺主導(dǎo)型CTD,這些患者更有可能被診斷為特發(fā)性肺纖維化(IPF)等其他疾病,而不是CTD-ILD,這可能導(dǎo)致對(duì)CTD-ILD患病率的低估。CASTELINO等[3]回顧分析50例肺間質(zhì)纖維化患者的臨床資料,呼吸醫(yī)師和風(fēng)濕病醫(yī)師隨訪12個(gè)月,發(fā)現(xiàn)其中28%的患者最初被診斷為IPF,但最終在隨訪檢查中被診斷為CTD-ILD。PAN等[4]對(duì)CTD-ILD患者、無(wú)間質(zhì)性肺疾病的結(jié)締組織病(uCTD-ILD)患者和IPF患者的臨床特征進(jìn)行比較,結(jié)果顯示咳嗽、咳痰、呼吸困難和疲勞在3組患者中都有表現(xiàn),但與CTD-ILD組和IPF組相比,有這些臨床表現(xiàn)的患者在uCTD-ILD組中更少。CTD-ILD患者無(wú)咯血、胸部不適、胸部不適等癥狀。在CTD-ILD和UCTD-ILD患者中CTD的癥狀包括關(guān)節(jié)痛、眼干、口干、雷諾現(xiàn)象、近端肌肉無(wú)力和肌肉疼痛等癥狀很常見。部分CTD患者無(wú)呼吸道癥狀,由于CTD-ILD與其他ILD的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征相似,因此CTD-ILD患者常被診斷為其他類型的ILD,臨床醫(yī)師還可以根據(jù)患者的既往史來(lái)排除其他可能導(dǎo)致肺纖維化的原因,如吸煙史,工作環(huán)境等。

2 自身抗體

自身抗體檢查是診斷CTD的主要方法,自身抗體是自身免疫系統(tǒng)針對(duì)自身器官、細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)成分的抗體,是自身免疫性疾病的重要標(biāo)志。有些自身抗體可能有助于CTD-ILD的診斷,也可能預(yù)測(cè)發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后,如抗合成酶抗體和抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白(MDA5)抗體、抗RO-52抗體在肌炎譜系疾病中,抗Scl-70抗體在系統(tǒng)性硬化癥疾病中,類風(fēng)濕因子(RF)和抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的高滴度均可以預(yù)測(cè)ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后[5]。這些試驗(yàn)可能出現(xiàn)假陽(yáng)性(特別是老年患者的自身抗體)和假陰性(無(wú)法識(shí)別抗原和IgG不能排除過(guò)敏性肺炎)結(jié)果[6]。但檢測(cè)相關(guān)自身抗體有助于精準(zhǔn)醫(yī)療,其可以預(yù)測(cè)ILD的未來(lái)發(fā)展和預(yù)后,并可能指導(dǎo)治療決策。

2.1 抗MDA5抗體

抗MDA5抗體,以前稱為抗C-ADM140抗體,最初在臨床無(wú)肌病性皮肌炎(C-ADM)患者中發(fā)現(xiàn)。該自身抗原后來(lái)被確定為由MDA5基因編碼的RNA解旋酶,在病毒的先天免疫防御中起關(guān)鍵作用,且與快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺病相關(guān)[7],抗MDA5抗體存在于肌肉受累的典型皮肌炎(DM)患者和C-ADM患者中,抗MDA5抗體與DM/CADM-ILD患者的高發(fā)病率相關(guān),尤其是快速進(jìn)展的ILD[8],并且已被公認(rèn)為是ILD預(yù)后不良的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。有研究[9]發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體陽(yáng)性DM-/CADM-ILD患者的1年生存率為60%～70%,且患者的大多數(shù)致命結(jié)果發(fā)生在最初診斷后的前6個(gè)月內(nèi)。一項(xiàng)大型多中心隊(duì)列研究[10]發(fā)現(xiàn),MDA5+DM-ILD患者6個(gè)月的病死率在40%左右。

2.2 抗Scl-70抗體

抗Scl-70抗體為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ。這種酶是DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和重組所必需的,它在螺旋中引入短暫的斷裂,導(dǎo)致DNA的扭轉(zhuǎn)張力松弛,從而允許其他酶到達(dá)[11]。大約20%的系統(tǒng)性硬化癥(SSc)患者存在抗Scl-70抗體;然而,由于種族差異,患病率可能從20%～46%不等,具體取決于所研究的人群?？筍cl-70抗體與皮膚受累的嚴(yán)重程度、彌漫性疾病類型和ILD有很好的關(guān)聯(lián),一項(xiàng)關(guān)于SSc-ILD的Ⅱ期研究[12]招募了具有臨床意義的SSc-ILD患者,研究發(fā)現(xiàn)的抗Scl-70抗體陽(yáng)性率更高(46%)。JANDALI等[13]通過(guò)比較抗Scl-70抗體的不同免疫測(cè)定方式的準(zhǔn)確性,發(fā)現(xiàn)由ID(被動(dòng)免疫擴(kuò)散)確定的抗Scl-70抗體是唯一可以預(yù)測(cè)SSc-ILD患者用力肺活量快速下降的臨床變量。

3 血清學(xué)生物標(biāo)志物

隨著對(duì)CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步探索,肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制涉及多種細(xì)胞類型,各種細(xì)胞因子之間的相互作用可能決定了纖維化的模式和嚴(yán)重程度,反復(fù)肺泡損傷導(dǎo)致異常的成纖維細(xì)胞增殖、分化和活化,進(jìn)而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞外基質(zhì)的擴(kuò)張,導(dǎo)致正常肺部結(jié)構(gòu)的喪失。通過(guò)對(duì)CTD-ILD發(fā)病機(jī)制的逐步探索,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多血清學(xué)標(biāo)志物,可以預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及預(yù)后,其中包括肺泡上皮細(xì)胞、腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞因子/趨化因子等有關(guān)分子,肺泡上皮細(xì)胞損傷有關(guān)的分子是研究最多的生物標(biāo)志物,其中KL-6、SP-A/SP-D、CCL-2及IL-6等研究較多。

3.1 KL-6

KL-6是一種高分子量的黏蛋白樣糖蛋白,又稱人黏蛋白-1(MUC1)。主要表達(dá)于肺泡和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞中的Ⅱ型肺細(xì)胞,尤其表達(dá)于增殖和再生的Ⅱ型肺細(xì)胞[14]。KL-6作為與ILD發(fā)病過(guò)程直接相關(guān)的重要生物標(biāo)志物,反映Ⅱ型肺細(xì)胞的損傷和再生程度[15-16]。許多研究[17-19]發(fā)現(xiàn)KL-6在CTD-ILD中升高,但是大多數(shù)研究[20-22]都是在SSc中進(jìn)行的,并且與肺功能檢查和HRCT有顯著相關(guān)性,ZHANG等[18]對(duì)KL-6在間質(zhì)性肺疾病中的作用進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),ILD急性加重患者KL-6水平比穩(wěn)定期ILD高545.44 U·mL-1,ILD死亡中的KL-6水平比ILD幸存者高383.53 U·mL-1。KL-6水平升高預(yù)測(cè)ILD死亡率的HR(95%CI)為2.05(1.50～2.78),ILD進(jìn)展的HR(95%CI)為1.98(1.07～3.67),分析結(jié)果得出KL-6水平升高可以預(yù)測(cè)ILD的嚴(yán)重程度、進(jìn)展和不良預(yù)后。

3.2 SP-A、SP-D

SP-A和SP-D是Ⅱ型肺細(xì)胞和Clara細(xì)胞分泌的脂蛋白復(fù)合物,可降低液體-空氣中界面的表面張力。它們也參與肺宿主防御[23]。有許多研究[24-25]發(fā)現(xiàn)SP-A、SP-D在CTD-ILD中升高。有學(xué)者[26]研究SP-D在肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺病死亡率預(yù)測(cè)的有效性,結(jié)果顯示血清SP-D的測(cè)定有助于預(yù)測(cè)雙陰性組(MDA5抗體、抗ARS抗體陰性)的預(yù)后,提示SP-D水平較低的雙陰性患者預(yù)后較好。但血清SP-D對(duì)肌炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的死亡率預(yù)測(cè)仍有爭(zhēng)議[27-28],現(xiàn)在許多國(guó)家的臨床實(shí)踐中,SP-D的測(cè)量尚不可用,仍需要進(jìn)一步研究SP-D水平的測(cè)量是否有利于預(yù)測(cè)預(yù)后。

3.3 CCL-18

CCL-18是一種由69個(gè)氨基酸組成的多肽,分子量為7.85 kDa,它是一種分泌蛋白,屬于內(nèi)分泌β(趨化因子CC)家族。據(jù)報(bào)道[29],CCL-18在肺、淋巴結(jié)、胎盤、骨髓和樹突狀細(xì)胞中高度表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)增加的CCL-18與慢性氣道炎癥、過(guò)敏性肺炎和肺間質(zhì)纖維化有關(guān),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)CCL-18與肺纖維化進(jìn)展和死亡相關(guān),一項(xiàng)針對(duì)298例SSc患者的研究[30]結(jié)果顯示高CCL-18水平與嚴(yán)重ILD相關(guān),并預(yù)測(cè)有較差的生存率和肺功能下降。在一項(xiàng)針對(duì)SSc-ILD的嚴(yán)格臨床試驗(yàn)[31]中,KL-6和CCL-18水平與ILD嚴(yán)重程度相關(guān),并隨著免疫抑制而下降,盡管接受了治療,但基線KL-6和CCL-18水平較高的患者更有可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展,該研究提示KL-6和CCL-18可用于識(shí)別具有進(jìn)行性ILD表型的患者,這些患者可能受益于更積極的初始治療方法。從這些研究數(shù)據(jù)看來(lái)CCL-18似乎是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)SSc-ILD進(jìn)展具有很大希望的生物標(biāo)志物候選物。但SALAZAR等[19]發(fā)現(xiàn)CCL-18與肺功能評(píng)估的ILD嚴(yán)重程度無(wú)關(guān),并且CCL-18水平與后來(lái)的肺功能下降沒有相關(guān)性,且針對(duì)早期SSc-ILD患者的GENISOS研究[26]發(fā)現(xiàn)CCL-18不是長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肺活量的有效指標(biāo)。

4 循環(huán)細(xì)胞

內(nèi)皮祖細(xì)胞是生理血管網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵細(xì)胞效應(yīng)物,與血管再生有關(guān),包括新血管形成和現(xiàn)有血管的修復(fù)機(jī)制。有研究數(shù)據(jù)顯示循環(huán)纖維細(xì)胞水平與ILD診斷和嚴(yán)重程度相關(guān),這仍需要在未來(lái)的研究中進(jìn)一步闡明[32]。SHI等[33]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(pSS-ILD)患者的Th2細(xì)胞計(jì)數(shù)比無(wú)ILD的原發(fā)性干燥綜合征(pSS)患者低,進(jìn)一步分析顯示Th1/Th2比值顯著高于非ILD患者。循環(huán)Th2細(xì)胞減少和Th1/Th2比值升高可能是pSS患者發(fā)生ILD的免疫機(jī)制。

5 血清代謝組學(xué)

血清代謝組學(xué)定量可分析低分子量代謝物、表征改變的細(xì)胞代謝,并反映細(xì)胞對(duì)病理狀況的反應(yīng),FURUKAWA等研究[34]通過(guò)單變量分析,在RA-ILD中,血清癸酸和嗎啉水平較低,甘油較高。MEIER等[35]通過(guò)電噴霧電離(ESI)模式和X變量分量進(jìn)行分析得出健康個(gè)體和SSc患者的最佳區(qū)分是氨基酸(AAs)L-酪氨酸和L-色氨酸的變化,而有和沒有ILD的SSc患者的最佳區(qū)分是L-蘇氨酸、黃嘌呤、3-氨基異丁酸和腺苷一磷酸的變化,與穩(wěn)定的ILD患者相比,進(jìn)展者的特征是出現(xiàn)L-亮氨酸、L-異亮氨酸和一磷酸腺苷的改變。

6 基因組學(xué)

某些基因與ILD有關(guān),一項(xiàng)研究[36]發(fā)現(xiàn)miRNA-155可用于評(píng)估SSc-ILD的疾病嚴(yán)重程度;lncRNA也被發(fā)現(xiàn)參與肺纖維化的發(fā)展[37];在GUIOT等[38]的研究結(jié)果顯示與沒有ILD的SSc患者相比,SSc-ILD患者的cf-核小體水平顯著升高。端粒相關(guān)基因(TERT、TERC、RTEL1、PARN、TINF2、NAF1和DKC1)的突變也被發(fā)現(xiàn)與ILD相關(guān)[39-40]。此外,還有MUC5啟動(dòng)子、RPA3-UMAD1基因座被發(fā)現(xiàn)與CTD-ILD有關(guān)。

7 甲襞視頻毛細(xì)血管檢查

甲襞視頻毛細(xì)血管檢查(NVC)是一種用于評(píng)估微血管損傷和功能障礙的無(wú)創(chuàng)工具。在SSc患者中,NVC的表現(xiàn)主要是毛細(xì)血管增大和扭曲、出血和進(jìn)行性血管斷流。SSc-ILD和NVC發(fā)現(xiàn)之間存在關(guān)系:CARAMASCHI[41]等發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管鏡模式與ILD之間的關(guān)系,晚期NVC模式與較低的FVC和肺一氧化碳彌散量(DLCO)水平以及較高的ILD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);SMITH等[42]薈萃分析結(jié)果顯示NVC和SSc-ILD之間有相關(guān)性。如果大型前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)和闡明這些發(fā)現(xiàn),NVC可能是一個(gè)候選的結(jié)果衡量指標(biāo),可以納入到進(jìn)行性SSc-ILD的篩選算法中。

8 肺功能

ILD患者肺功能檢查通常表現(xiàn)為限制性通氣缺陷和彌散功能障礙,肺總量和(或)用力肺活量下降,DLCO降低。在間質(zhì)性肺疾病中,肺功能比臨床癥狀或胸部X線檢查結(jié)果更準(zhǔn)確地反映了潛在組織病理過(guò)程的嚴(yán)重程度,肺功能在CTD中具有特別重要的作用,有研究[43]發(fā)現(xiàn)其對(duì)SSc的預(yù)后有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用,患者死亡率顯著增加與DLCO水平降低至預(yù)期的40%以下有關(guān),表明氣體轉(zhuǎn)移的測(cè)量受到肺纖維化和孤立性肺血管疾病的影響。

9 影像學(xué)檢查

9.1 胸部X線檢查

ILD患者早期無(wú)明顯X線改變,常見的X線表現(xiàn)為肺部磨玻璃影,隨著病情發(fā)展,可演變?yōu)榫W(wǎng)格狀索影或結(jié)節(jié)影、蜂窩狀影,然而胸部X線片診斷敏感性較低,往往患者胸部X線片出現(xiàn)改變時(shí),病情已到較嚴(yán)重時(shí)期或者臨床癥狀或肺功能明顯改變,已逐漸被HRCT取代。

9.2 HRCT檢查

胸部HRCT是目前診斷ILD的最主要的診斷途徑。ILD患者的胸部HRCT表現(xiàn)主要為毛玻璃樣影,網(wǎng)狀和牽拉性支氣管擴(kuò)張和細(xì)支氣管擴(kuò)張、小葉間隔增厚、結(jié)節(jié)等。AHUJA等研究[44]發(fā)現(xiàn)NSIP的HRCT最常見的表現(xiàn)為雙側(cè)支氣管血管周圍基底突出毛玻璃影,胸膜下保留或不保留,纖維化NSIP可見網(wǎng)狀和牽引性支氣管擴(kuò)張,而蜂窩是罕見的;普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)的HRCT最常見表現(xiàn)為牽引性支氣管擴(kuò)張/細(xì)支氣管擴(kuò)張的外周和基底突出網(wǎng)狀,晚期疾病的結(jié)構(gòu)變形、蜂窩狀和體積損失。HRCT定量(qCT)在測(cè)量SSc-ILD的疾病程度和進(jìn)展具有潛在的實(shí)用價(jià)值,TEMIZ KARADAG等[45]對(duì)41例SSc伴有肺間質(zhì)纖維化的患者研究發(fā)現(xiàn),qCT參數(shù)可區(qū)分SSc患者與伴有肺間質(zhì)纖維化SSc患者。還有研究[46]通過(guò)使用Myrian XP Lung 3D軟件分析患者和對(duì)照組的HRCT圖像,通過(guò)軟件輔助方法提取的定量信息可能對(duì)SSc相關(guān)的肺間質(zhì)纖維化的檢測(cè)、篩查和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)做出更多貢獻(xiàn)。

9.3 肺部超聲

HRCT是CTD-ILD目前診斷和進(jìn)展監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn),但也存在電離輻射、成本和可獲得性等問題,在這種背景下,肺超聲(LUS)是一個(gè)有前景的檢查,肺部超聲的垂直偽影識(shí)別(如B線、胸膜線的改變)可以有助于CTD-ILD的診斷,而且在過(guò)去10年經(jīng)不斷的研究和驗(yàn)證,已經(jīng)開發(fā)了一些評(píng)分方法用于量化疾病。一項(xiàng)關(guān)于SSc-ILD中B線的研究[47],將前胸和后胸的B線總數(shù)相加來(lái)計(jì)算33例SSc-ILD患者的B線評(píng)分,共分析72個(gè)掃描位點(diǎn),當(dāng)所有掃描部位的B線總和>10時(shí),即為檢查陽(yáng)性。在ILD上LUS與HRCT的存在有良好的相關(guān)性,與疾病的范圍和嚴(yán)重程度有良好的一致性。一項(xiàng)涉及180例患者的前瞻性研究結(jié)果顯示[48],與HRCT相比,LUS在檢測(cè)肺間質(zhì)受累方面的敏感性和特異性分別為99.3%和96.4%;陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)為0.7,陰性預(yù)測(cè)值(NPV)為3.6。B線可能有多種病因(例如間質(zhì)水腫、間質(zhì)纖維化),在臨床上有時(shí)很難區(qū)分它們,特別是在CTD-ILD中,單靠B線無(wú)法區(qū)分早期炎癥期和慢性纖維化期,這可能會(huì)導(dǎo)致一些錯(cuò)誤分類偏差[49]。到目前為止,還沒有提供客觀評(píng)分B線的方法,今后該領(lǐng)域應(yīng)作為研究的重點(diǎn)。

10 支氣管鏡檢查

支氣管鏡檢查包括支氣管肺泡灌洗(BAL)、經(jīng)支氣管肺活檢還有支氣管內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描(EB-OCT),其中BAL應(yīng)用最多,可以深入了解發(fā)生在肺泡水平的免疫、炎癥和感染過(guò)程。在ILD的診斷中,BAL細(xì)胞分析通過(guò)識(shí)別或排除主要的炎癥細(xì)胞模式來(lái)縮小診斷范圍。多項(xiàng)研究表明,BAL中特定免疫細(xì)胞的增多與某些類型ILD的可能性相關(guān),如明顯的嗜酸性粒細(xì)胞增多是嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎和一些藥物反應(yīng)的特征,淋巴細(xì)胞增多提示結(jié)節(jié)病、過(guò)敏性肺炎、NSIP、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)[50];BAL中CCL8、黏蛋白、人附睪蛋白4(HE4)等也與ILD有相關(guān)[51-52];但BAL細(xì)胞學(xué)分析在ILD的診斷上作用存在巨大爭(zhēng)議,一項(xiàng)針對(duì)支氣管肺泡灌洗液對(duì)間質(zhì)性肺病的診斷價(jià)值的薈萃分析結(jié)果[53]顯示ILD之間的BAL細(xì)胞學(xué)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異。經(jīng)支氣管肺冷凍活檢(TBLC)為一種肺活檢(SLB)替代診斷技術(shù)。一項(xiàng)對(duì)65例ILD患者的前瞻性研究[54],比較TBLC和SLB診斷一致性,研究結(jié)果顯示37例(57%)與SLB診斷一致。支氣管內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描(EB-OCT)是支氣管鏡檢查工具中的最新成員,ILD患者行EB-OCT檢查,可顯示均勻分布的信號(hào)空洞(黑色)肺泡,伴有輕度、均勻信號(hào)強(qiáng)(灰色至淺灰色)的肺泡壁增厚,在整個(gè)實(shí)質(zhì)中均勻存在[55]。

11 肺活檢

診斷間質(zhì)性肺病,首先結(jié)合臨床、放射學(xué)、生物學(xué)和支氣管鏡檢查數(shù)據(jù),當(dāng)診斷不確定時(shí),必須考慮肺活檢(SLB)[56]。在懷疑ILD的情況下,SLB仍然是確定可靠診斷的工具。26項(xiàng)SLB對(duì)ILD的分析顯示,SLB的診斷率為88.2%[57]。但是心肺儲(chǔ)備能力差、年齡大、合并疾病往往使間質(zhì)性肺疾病患者不適合進(jìn)行SLB。

12 小結(jié)與展望

ILD是CTD最常見的合并癥之一,也是預(yù)后不良的原因之一,具有較高的致殘率與致死率,最近在治療ILD方面取得了進(jìn)展。然而,CTD患者可能早期無(wú)呼吸系統(tǒng)特異性表現(xiàn),或僅有發(fā)熱、乏力、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、口干、咽干等CTD的臨床癥狀,HRCT及肺功能檢查可能也無(wú)明顯異常,當(dāng)患者出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、日?；顒?dòng)受限等肺功能不全癥狀或者胸部影像學(xué)上改變時(shí),CTD已經(jīng)累及肺組織導(dǎo)致其發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的損傷,所以預(yù)后較差。目前迫切需要發(fā)現(xiàn)一些特異性和敏感性高的生物標(biāo)志物能對(duì)ILD行早期診斷。隨著科研技術(shù)的提高及研究者的探索,發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多血清標(biāo)志物與CTD-ILD密切相關(guān),且影像學(xué)檢查的精密化對(duì)早期發(fā)現(xiàn)ILD又邁進(jìn)了一大步,但I(xiàn)LD的診斷依靠詳細(xì)的病史記錄和各種輔助檢查調(diào)查的整合,沒有單一的檢查能提供一個(gè)確定的診斷。ILD中的疾病行為是高度可變的,尚無(wú)明確用于預(yù)測(cè)預(yù)后和指導(dǎo)管理決策的準(zhǔn)確臨床工具。一些血清生物標(biāo)志物如KL-6對(duì)ILD診斷和預(yù)后有潛在效用,但KL-6水平對(duì)生存的預(yù)測(cè)價(jià)值仍存在爭(zhēng)議,KL-6水平升高與ILD進(jìn)展之間的數(shù)量關(guān)系及KL-6診斷ILD明確截止值仍不清楚,將來(lái)需要進(jìn)一步研究。目前治療CTD-ILD的藥物已有多種選擇如免疫抑制劑、抗纖維化藥物和生物制劑等。希望未來(lái)專注于最具潛力標(biāo)志物的多中心前瞻性試驗(yàn)?zāi)軌蜣D(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐,未來(lái)創(chuàng)新技術(shù)的研究可能會(huì)在CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方法方面開辟新的途徑。也希望未來(lái)的研究將為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)鋪平道路,為更準(zhǔn)確的CTD-ILD診斷提供數(shù)據(jù),從而指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行有針對(duì)性的治療,而不是“一種診斷適合所有人”的近似方法。