冠狀動(dòng)脈CT 血管成像斑塊分析聯(lián)合心肌影像組學(xué)對(duì)心肌缺血的診斷價(jià)值

馬雪妍，崔景景，張永高*

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，河南 鄭州 450052；2.聯(lián)影智能醫(yī)療科技有限公司，北京 100094；*通信作者 張永高 zyg01578@126.com

冠心?。╟oronary artery disease，CAD）是全球心血管疾病高死亡率和高發(fā)病率的主要病因[1]。冠狀動(dòng)脈CT 血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）是目前廣泛使用的無(wú)創(chuàng)血管成像方法[2]，盡管其實(shí)現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈和斑塊的高分辨率三維解剖，但尚未能有效地確定冠心病的生理及病理學(xué)特征[3]。

冠狀動(dòng)脈斑塊的定量及定性分析可以從側(cè)面反映冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常的病變，并影響治療決策[4]。高危斑塊的厚纖維帽和大脂質(zhì)核心使其具有較高的易損性，是發(fā)生急性冠脈綜合征的主要原因[5]。有研究表明，斑塊特征的評(píng)估比管腔狹窄的嚴(yán)重程度更能預(yù)測(cè)心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)，亦有研究證實(shí)較大的斑塊負(fù)荷及高危斑塊特征的存在是心肌缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-8]。

影像組學(xué)是一種新的定量成像技術(shù)，由于其成本效益和非侵入性，目前在腫瘤的治療及預(yù)后評(píng)估中得到廣泛應(yīng)用[9]。隨著CT時(shí)間分辨率的提高，影像組學(xué)在心臟領(lǐng)域的應(yīng)用受到越來(lái)越多的關(guān)注[10]。有研究[11]表明心肌的影像組學(xué)特征有利于識(shí)別心肌缺血，但預(yù)測(cè)性能有待進(jìn)一步研究，并且影像組學(xué)特征是否優(yōu)于傳統(tǒng)臨床及斑塊特征及其對(duì)心肌缺血的診斷性能尚未明確。因此，本研究擬以單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像心肌灌注顯像（SPECT-MPI）為參考標(biāo)準(zhǔn)，探討基于CCTA影像組學(xué)特征與傳統(tǒng)臨床及斑塊分析識(shí)別心肌缺血的診斷性能及增量?jī)r(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2020年1月—2022年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院疑似或已確診為冠心病行CCTA及SPECT-MPI檢查的患者154例，兩次檢查時(shí)間間隔不超過(guò)7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心肌梗死或冠狀動(dòng)脈介入治療史；②患有先天性心臟病、心肌病、嚴(yán)重心律失常、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能疾病及急性或慢性感染；③對(duì)造影劑過(guò)敏、無(wú)法耐受負(fù)荷心肌灌注檢查；④圖像質(zhì)量不佳，影響后續(xù)分析。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021-KY-0043-002）。

1.2 CCTA 使用第三代雙源CT（Somatom Force，Siemens）。對(duì)心率≥65次/min的患者靜脈注射美托洛爾。掃描前舌下含服0.4 mg硝酸甘油并進(jìn)行屏氣訓(xùn)練。采用前瞻性心電門(mén)控，掃描范圍從肺尖到肋膈角。掃描參數(shù)：管電壓120 kV、管電流190 mAs、準(zhǔn)直器寬度96×0.6 mm、旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.25 s。以4～5 ml/s經(jīng)右肘靜脈給予40～60 ml碘化造影劑（碘普羅胺，Ultravist 370），隨后以相同速度注入50 ml生理鹽水。根據(jù)患者體重指數(shù)單獨(dú)調(diào)整注射速度和劑量。

1.3 SPECT-MPI 采用Siemens Symbia T16 SPECT，行腺苷藥物負(fù)荷-靜息隔日顯像法心肌灌注顯像。負(fù)荷掃描時(shí)，腺苷藥物劑量為140 μg/kg，3 min后靜脈注射99Tcm-MIBI，60 min后采集圖像。隔日行靜息掃描，靜脈注射99Tcm-MIBI，90 min后行采集圖像。

灌注評(píng)分采用半定量5分法[12]，0分：顯像劑分布正常、均勻；1分：顯像劑分布輕度減低；2分：顯像劑分布中度減低；3分：顯像劑分布重度減低；4分：顯像劑無(wú)攝取。在牛眼圖上顯示17個(gè)心肌節(jié)段負(fù)荷及靜息狀態(tài)下心肌放射性分布積分，當(dāng)負(fù)荷和靜息積分之差≥1時(shí)表示該節(jié)段心肌缺血[12]。采用美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布的17節(jié)段模型將灌注缺損分類為特定的心肌節(jié)段和冠狀動(dòng)脈分布[13]。

1.4 斑塊分析 將CCTA圖像上傳至西門(mén)子工作站（Coronary Plaque Analysis，Siemens syngo.via）。選擇偽影最少的圖像對(duì)直徑≥2 mm的血管進(jìn)行斑塊定量及定性成分分析。通過(guò)手動(dòng)逐個(gè)勾畫(huà)斑塊輪廓，對(duì)斑塊行半自動(dòng)定量分析（圖1），包括：①鈣化斑塊體積；②纖維斑塊體積；③脂質(zhì)斑塊體積；④總斑塊體積；⑤最大斑塊長(zhǎng)度。高危斑塊形態(tài)特征包括：①點(diǎn)狀鈣化：鈣化斑塊直徑≤3 mm；②低衰減斑塊：斑塊中心呈低衰減密度＜30 Hu；③餐巾環(huán)征：斑塊中心低衰減伴環(huán)緣高密度；④正性重構(gòu)：斑塊所在管腔直徑與近端正常管腔直徑的比值＞1.1[14]。選取冠狀動(dòng)脈血管中狹窄最重處以CAD-RADS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[15]評(píng)估管腔狹窄程度，分為0～5級(jí)，以≥4級(jí)評(píng)為重度狹窄，＜4級(jí)為非重度狹窄，0級(jí)為正常。共分析10個(gè)斑塊特征。

圖1 心肌及斑塊ROI勾畫(huà)。A.心臟長(zhǎng)軸位，紅色區(qū)域?yàn)楣串?huà)的左心室心肌ROI；B.左心室心肌逐層勾畫(huà)后生成的3D-ROI；C.血管曲面圖，中間的紫線為血管中心線，藍(lán)線和外側(cè)紫線之間的區(qū)域?yàn)榘邏KROI

1.5 圖像分割及影像組學(xué)特征提取 為保證對(duì)心肌缺血評(píng)估的準(zhǔn)確性與一致性，本研究?jī)H采用收縮期圖像。將每例患者的CCTA收縮期圖像以DICOM格式導(dǎo)入ITK-SNAP 3.6.0進(jìn)行手動(dòng)心肌分割。在心臟長(zhǎng)軸位圖像上逐層勾畫(huà)左心室心肌，獲得心肌的三維圖像（圖1）。將勾畫(huà)好的心肌感興趣區(qū)（ROI）、原始CCTA圖像以及基本臨床信息統(tǒng)一上傳至聯(lián)影智能科研平臺(tái)系統(tǒng)V1.0（上海聯(lián)影智能醫(yī)療科技有限公司），進(jìn)行影像組學(xué)特征提取（PyRadiomics V2.2.0）。采用Zscore方法對(duì)特征進(jìn)行歸一化處理，隨后采用K-best方法初步篩選組學(xué)特征，再利用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸對(duì)特征進(jìn)一步選擇。特征選擇過(guò)程進(jìn)行5折交叉驗(yàn)證，選取頻率最高的作為最優(yōu)影像組學(xué)特征。以上斑塊分析及圖像分割由2名高年資放射科醫(yī)師完成，結(jié)果有爭(zhēng)議時(shí)由第三位高年資放射科醫(yī)師評(píng)估。

1.6 模型建立 患者按照入院時(shí)間以8∶2分為訓(xùn)練組122例與測(cè)試組32例。使用5折交叉驗(yàn)證進(jìn)行組學(xué)特征選擇。在訓(xùn)練組中篩選出有意義的斑塊特征（P＜0.05），采用最大相關(guān)最小冗余算法以最大化特征與心肌缺血的相關(guān)性并最小化特征與特征間的相關(guān)性，篩選出最優(yōu)斑塊特征。將訓(xùn)練組中有意義的臨床、斑塊特征及5折交叉驗(yàn)證選擇的最佳組學(xué)特征進(jìn)行最大相關(guān)最小冗余算法篩選，選出最終聯(lián)合模型中的特征。以上模型的構(gòu)建均采用邏輯回歸模型。對(duì)比聯(lián)合模型、組學(xué)模型和斑塊模型的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）選出心肌缺血的最佳診斷模型。使用決策曲線分析通過(guò)量化訓(xùn)練和測(cè)試組中不同閾值概率下的凈收益評(píng)估模型的臨床實(shí)用性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 26.0及R 3.2.1軟件。采用測(cè)試組數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行測(cè)試。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度評(píng)估斑塊、組學(xué)、聯(lián)合模型對(duì)心肌缺血的診斷能力，并用Delong檢驗(yàn)比較各模型的AUC。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 154例確診或疑似冠心病的患者中，心肌缺血80例（51.95%），非缺血74例（48.05%）。訓(xùn)練組和測(cè)試組的常規(guī)臨床和斑塊特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。在訓(xùn)練組的臨床特征中，缺血組與非缺血組的男性比例（61.4%比38.5%；χ2=5.514，P=0.011）、乳酸脫氫酶[（209.77±15.45）U/L比（166.93±3.97）U/L；t=3.832，P=0.007]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在斑塊特征中，除餐巾環(huán)征外，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.628～-2.518，χ2=2.857～7.830，P=0.001～0.048）。

表1 訓(xùn)練組與測(cè)試組基線資料比較

2.2 影像組學(xué)特征 對(duì)CCTA圖像提取的心肌進(jìn)行處理，提取影像組學(xué)特征，其中形狀特征在原始圖像中根據(jù)ROI進(jìn)行提取，紋理特征、灰度統(tǒng)計(jì)量特征等在原始圖像和經(jīng)過(guò)濾波處理的圖像中提取，共得到2 264個(gè)組學(xué)特征。其中一階特征450個(gè)，形態(tài)特征14個(gè)，紋理特征（灰度共生矩陣、灰度游程矩陣、灰度區(qū)域矩陣、鄰域灰度差矩陣及灰度相關(guān)矩陣）1 800個(gè)。

最終經(jīng)過(guò)LASSO回歸分析后，選擇5折中重復(fù)較多的特征，最終剩余6個(gè)，即wavelet_firstorder_waveletllh-energy、wavelet_glszm_wavelet-llh-largeareahighgra ylevelemphasis、log_ngtdm_log-sigma-2-mm-3d-busy ness、image_glboxsigmaszm_graylevelnonuniformity、wavelet_shape_wavelet-hll-elongation、original_shape_flatness（圖2）。

圖2 LASSO回歸分析后得到的主要影像組學(xué)特征

2.3 模型的構(gòu)建與評(píng)估

2.3.1 斑塊模型 為降低斑塊特征間的相關(guān)性，將訓(xùn)練組中有意義的斑塊特征進(jìn)行最大相關(guān)最小冗余算法特征篩選，得出低衰減斑塊、脂質(zhì)斑塊體積和最大斑塊長(zhǎng)度與心肌缺血具有較高的相關(guān)性。最終斑塊模型在訓(xùn)練組中的AUC、準(zhǔn)確度、特異度、敏感度分別為0.680、64.75%、63.16%、66.15%，在測(cè)試組中分別為0.644、53.13%、53.85%、52.63%（表2）。

表2 斑塊、影像組學(xué)及聯(lián)合模型的診斷性能

2.3.2 組學(xué)模型 用Logistic回歸分類器構(gòu)建影像組學(xué)模型。影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組中的AUC、準(zhǔn)確度、特異度、敏感度分別為0.772、68.85%、68.42%、69.23%，在測(cè)試組中分別為0.652、59.36%、53.45%、63.16%（表2）。

2.3.3 聯(lián)合模型 將臨床因素 （男性、乳酸脫氫酶）、斑塊因素 （低衰減斑塊、脂質(zhì)斑塊體積、最大斑塊長(zhǎng)度）和4 個(gè)組學(xué)特征（Wavelet_glszm.LLH_LargeArea High GrayLevelEmphasis 、Wavelet.LLH_firstorder_Energy、Boxsigmaimage_glszm_GrayLevelNonUniformity、Wavelet.HLL_shape_Elongation）構(gòu)建諾模圖（圖3）。聯(lián)合模型在訓(xùn)練組中的AUC、準(zhǔn)確度、特異度、敏感度分別為0.832、76.23%、75.44%、76.92%，在測(cè)試組中分別為0.733、68.75%、61.54%、73.68%（表2）。

圖3 聯(lián)合模型預(yù)測(cè)心肌缺血的諾模圖

繪制3個(gè)模型的ROC曲線（圖4A、B）。在訓(xùn)練組和測(cè)試組中，與組學(xué)模型和斑塊模型相比，聯(lián)合模型具有更好的區(qū)分性（表2）。在訓(xùn)練組，Delong檢驗(yàn)顯示影像組學(xué)和斑塊模型的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.817，P=0.161）；聯(lián)合模型優(yōu)于影像組學(xué)和斑塊模型（Z=2.899、1.028，P≤0.05）。決策曲線展示了3種預(yù)測(cè)模型的臨床實(shí)用性，并證明綜合評(píng)分較影像組學(xué)評(píng)分和斑塊評(píng)分具有更高的凈收益（圖4C、D）。

圖4 斑塊、影像組學(xué)及聯(lián)合模型在訓(xùn)練組（A、C）和測(cè)試組（B、D）中評(píng)估心肌缺血的ROC曲線（A、B）及決策曲線（C、D）。決策曲線中的黑色曲線表示所有患者均有心肌缺血的假設(shè)，黑色直線表示均無(wú)患者發(fā)生心肌缺血的假設(shè)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合有助于通過(guò)CCTA圖像分辨出心肌缺血。在臨床危險(xiǎn)因素、冠狀動(dòng)脈斑塊特征中加入影像組學(xué)特征構(gòu)建聯(lián)合模型對(duì)心肌缺血的識(shí)別能力高于單純斑塊模型和影像組學(xué)模型，未來(lái)可以成為臨床常規(guī)預(yù)測(cè)心肌缺血的一種新型工具。

3.1 斑塊分析 冠狀動(dòng)脈狹窄程度與心肌功能不成正比[16]，甚至有些患者狹窄程度很重但仍未發(fā)生心肌缺血，本研究中13例（8.44%）最重狹窄處達(dá)到70%以上，但仍未出現(xiàn)心肌缺血。因此，研究者開(kāi)始從CCTA中提取除狹窄程度以外的更有意義的信息，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。除常規(guī)的鈣化、非鈣化斑塊以外，又衍生出由4種特殊形態(tài)構(gòu)成的高危斑塊的概念[17]。Qi等[18]發(fā)現(xiàn)在中度狹窄患者中，斑塊負(fù)荷、病變長(zhǎng)度和壞死核心體積有助于預(yù)測(cè)心肌缺血。Velangi等[19]研究表明，低衰減斑塊和斑塊長(zhǎng)度能高度預(yù)測(cè)心肌缺血。本研究結(jié)果與既往研究一致，考慮低衰減斑塊與脂質(zhì)核心密切相關(guān)，脂質(zhì)斑塊成分是導(dǎo)致局部冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙的重要因素[20]。

3.2 影像組學(xué)分析 影像組學(xué)是從醫(yī)學(xué)圖像中提取大量定量特征以創(chuàng)建大數(shù)據(jù)的過(guò)程，將數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘的高維數(shù)據(jù)，并通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)等計(jì)算技術(shù)建立疾病診斷甚至治療的預(yù)后模型，提供的定量計(jì)算可以減少閱片者間的差異，提高診斷和預(yù)后的準(zhǔn)確性，同時(shí)減少主觀性和偏差[21]。機(jī)器學(xué)習(xí)算法的快速發(fā)展為影像組學(xué)提供了更多可用的選擇，可以自動(dòng)提取和選擇適當(dāng)和穩(wěn)健的特征，并將它們與臨床參數(shù)聯(lián)系起來(lái)，還可以創(chuàng)建多種不同的模型并使模型更加可視化，以更好地量化和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展[22]。

Mannil等[23]對(duì)87例急、慢性心肌梗死及正常對(duì)照組的低劑量鈣化積分掃描圖像中的整體左心室進(jìn)行紋理分析，并與機(jī)器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合，顯示組學(xué)分析能夠檢出肉眼無(wú)法識(shí)別的梗死心肌。心肌缺血會(huì)引起心肌功能和心肌組織的變化，而這些早期變化是隱匿的。Shu等[11]構(gòu)建了基于CCTA的放射組學(xué)諾模圖預(yù)測(cè)慢性心肌缺血，有助于識(shí)別冠心病高危患者。以上研究構(gòu)建的諾模圖模型僅包含放射組學(xué)特征和管腔狹窄程度，而本研究聯(lián)合臨床、斑塊及組學(xué)特征構(gòu)建更豐富的模型，并與斑塊特征進(jìn)一步比較，突出放射組學(xué)的增量?jī)r(jià)值。此外，以上研究使用心肌的自動(dòng)勾畫(huà)，而本研究的手工繪制是逐層勾畫(huà)的。盡管勾畫(huà)方法不同，但結(jié)果顯示診斷準(zhǔn)確度均較高，證實(shí)了放射組學(xué)的穩(wěn)定性。李操等[24]以CT-FFR≤0.8為標(biāo)準(zhǔn)，分為45例功能性狹窄和44例解剖學(xué)狹窄患者，對(duì)其勾畫(huà)左心室心肌進(jìn)行紋理特征分析，得出基于CCTA圖像紋理分析對(duì)鑒別冠狀動(dòng)脈功能性狹窄和解剖學(xué)狹窄具有一定的可行性，并具有良好的診斷效能。本研究顯示心肌缺血組中5種組學(xué)特征中以紋理特征占比最多，且最后納入模型的6個(gè)特征中紋理特征占4個(gè)，考慮缺血病變周圍的血流動(dòng)力學(xué)變化可能導(dǎo)致斑塊內(nèi)微環(huán)境和組織成分的變化，從而導(dǎo)致細(xì)微圖像紋理特征的變化[20]。雖然心肌組學(xué)特征并不能像其他功能性檢查一樣定位心肌缺血的區(qū)域，但其操作簡(jiǎn)便快捷，單例患者組學(xué)特征的提取及模型建立僅需5 min，有利于為后續(xù)是否需要其他檢查或治療提供參考。

3.3 本研究的局限性 ①僅針對(duì)一家醫(yī)院的病例對(duì)照試驗(yàn)，納入人群較少，未來(lái)仍然需要在獨(dú)立的隊(duì)列中進(jìn)一步進(jìn)行外部驗(yàn)證；②由于樣本量小不利于對(duì)狹窄程度細(xì)化分級(jí)，僅分為嚴(yán)重狹窄和非嚴(yán)重狹窄/正常，未來(lái)研究可以進(jìn)一步劃分狹窄程度，探索影像組學(xué)評(píng)估不同狹窄程度下對(duì)心肌缺血的識(shí)別是否均具有較高的準(zhǔn)確性。

因此，基于CCTA的心肌影像組學(xué)分析為心肌微結(jié)構(gòu)的異?；蚱茐奶峁┝艘粋€(gè)靈敏的標(biāo)記物，對(duì)于不能耐受心臟成像負(fù)荷檢查的患者是有益的，并且可以幫助醫(yī)師迅速識(shí)別心肌缺血的患者。基于影像組學(xué)的聯(lián)合模型對(duì)心肌缺血的診斷具有較高的價(jià)值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突