基于IVIM 影像組學(xué)模型對(duì)前列腺癌和前列腺增生的鑒別診斷價(jià)值

蘇月婷，王飛，張濬韜，田為中*

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州市人民醫(yī)院影像科，江蘇 泰州 225300；2.泰州市姜堰中醫(yī)院影像科，江蘇 泰州 225300；3.通用電氣醫(yī)療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院，上海 210000；*通信作者 田為中 tz_twz@163.com

前列腺癌是男性最常見的癌癥之一，并且致死率很高[1]。由于男性人口老齡化，前列腺癌發(fā)病率不斷上升，預(yù)計(jì)到2030年前列腺癌將超過胃癌成為中國(guó)男性第三大常見癌癥[2-3]。MRI是目前診斷前列腺癌的最佳影像學(xué)檢查。近年來，體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）逐漸用于診斷前列腺癌，可更準(zhǔn)確地反映病灶的微觀結(jié)構(gòu)和病理特征，關(guān)于IVIM在前列腺癌的研究一直備受關(guān)注。影像組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像中提取大量定量成像特征，豐富的影像組學(xué)特征與機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合可以有效輔助、指導(dǎo)臨床工作[4]。既往研究顯示T2WI和擴(kuò)散加權(quán)成像影像組學(xué)模型可以提高前列腺癌的診斷及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，減少術(shù)前不必要活檢[5-8]，但I(xiàn)VIM影像組學(xué)模型在前列腺癌中的研究鮮有報(bào)道。本研究擬通過建立IVIM影像組學(xué)模型，對(duì)前列腺癌和前列腺增生進(jìn)行鑒別診斷。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1月—2021年5月南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州市人民醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)為前列腺癌及前列腺增生的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺或術(shù)前采用同一臺(tái)3.0T MRI檢查，掃描序列和參數(shù)保持統(tǒng)一；②MRI圖像上存在肉眼可觀察的病灶，在MRI檢查前未接受內(nèi)分泌治療、放化療等其他治療。所有病例按7∶3隨機(jī)抽樣分成訓(xùn)練組及驗(yàn)證組。共納入206例患者，其中前列腺癌組106例，平均年齡（75.4±7.6）歲，前列腺特異性抗原1.424～1 000（53.45±15.45）ng/ml；良性前列腺增生組100例，平均年齡（68.7±5.6）歲，前列腺特異性抗原0.01～86.6（5.68±0.26）ng/ml。訓(xùn)練組144例，驗(yàn)證組62例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY2019046），受試者均簽署知情同意書。

1.2 MRI檢查 采用Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)全身MR掃描儀，患者取仰臥位，頭先進(jìn)，檢查前囑患者禁食、排出宿便并適當(dāng)充盈膀胱。掃描序列包括常規(guī)T1WI、T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像序列及IVIM序列。IVIM序列b值取0～1 000 s/mm2（0、20、40、60、80、100、200、400、600、800、1 000 s/mm2），掃描時(shí)間為6 min 19 s，TR 3 700 ms，TE 70 ms，矩陣140 mm×140 mm，信噪比1，層厚3.5 mm，層間距1 mm。

1.3 圖像后處理 首先應(yīng)用Firevoxel軟件得到IVIM序列真性擴(kuò)散系數(shù)（D）圖、偽擴(kuò)散系數(shù)（D*）圖及灌注分?jǐn)?shù)（f）圖，將所得偽彩圖導(dǎo)入ITK-SNAP軟件勾畫感興趣區(qū)（ROI）（圖1、2）。由2名影像科醫(yī)師（A與B）手動(dòng)逐層勾畫前列腺病灶的邊緣，勾畫的范圍結(jié)合T2WI序列及穿刺結(jié)果。如同一例患者存在多處病灶且Gleason評(píng)分不同時(shí)，則選取Gleason評(píng)分最高區(qū)域進(jìn)行勾畫，避開尿道、射精管、鈣化、囊腫等區(qū)域。勾畫完成后保存為三維ROI。A醫(yī)師間隔1周后再次勾畫，即每個(gè)病灶有3個(gè)ROI。

圖1 前列腺癌MRI感興趣區(qū)提取。A：T2WI軸位圖，箭示低信號(hào)區(qū)為腫瘤病灶；B～D為分別在D、f、D*圖中手動(dòng)勾畫ROI，紅線輪廓內(nèi)為勾畫的癌組織范圍

圖2 前列腺增生MRI感興趣區(qū)提取。A：前列腺增生T2WI軸位圖，前列腺中央帶呈高低混雜信號(hào)；B～D分別在D、f、D*圖中手動(dòng)勾畫ROI，紅線輪廓內(nèi)為勾畫的增生組織范圍

1.4 圖像特征提取及篩選 基于Python（https://www.python.org）的Pyradiomics包，將NII.格式的原始圖像與ROI圖像導(dǎo)入以提取特征，包括直方圖特征、幾何形態(tài)特征和紋理特征3類。

特征篩選前進(jìn)行觀察者內(nèi)與觀察者間的一致性檢驗(yàn)。分別計(jì)算A醫(yī)師勾畫的2次ROI所提取的特征間，及A醫(yī)師第1次勾畫與B醫(yī)師勾畫的ROI提取的特征間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC），保留2次ICC均＞0.75的特征。選擇A醫(yī)師第1次勾畫ROI提取的特征用于后續(xù)分析。

2種特征篩選方法：使用R 3.3.3軟件（https://www.r-project.org）剔去與鑒別相關(guān)性較低的特征：應(yīng)用最大相關(guān)最小冗余程序包篩選出具有高相關(guān)性和低冗余的前30個(gè)特征，此篩選的子集最具預(yù)測(cè)性。

再采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子稀疏約束法對(duì)特征進(jìn)行篩選，為防止過度擬合，使用十折交叉驗(yàn)證，使特征更具有普適性。每個(gè)特征的計(jì)算公式、定義及相應(yīng)注解見：http://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/features.html。最終將選定特征的回歸系數(shù)加權(quán)構(gòu)建Logistic回歸模型，計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分，預(yù)測(cè)前列腺病灶的良惡性及惡性病灶的高低級(jí)別。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 3.4.0軟件，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)表示；以受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的影像組學(xué)評(píng)分在訓(xùn)練組和測(cè)試組中鑒別前列腺良、惡性病灶的效能，獲得敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值、陽性預(yù)測(cè)值及曲線下面積（AUC）。決策曲線用于評(píng)估其臨床預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 影像組學(xué)特征構(gòu)成 通過篩選，最終D、D*及f圖分別得到8、9、8個(gè)特征，各特征類型及個(gè)數(shù)見表1，其中直方圖特征均為能量相關(guān)特征，紋理特征包括灰度相關(guān)矩陣特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征、灰度行程陣矩陣特征、灰度共生矩陣特征，幾何特征包括伸長(zhǎng)特征。每個(gè)選定特征參數(shù)的名稱及權(quán)重比例見圖3。

表1 D、D*、f圖篩選后得到的特征類型及數(shù)量

圖3 篩選得出8個(gè)與D有關(guān)（A）、9個(gè)與D*有關(guān)（B）、8個(gè)與f有關(guān)（C）的影像組學(xué)特征及權(quán)重?？v軸（Feature）代表每個(gè)相關(guān)影像組學(xué)特征名稱，橫軸（Coefficients）代表每個(gè)特征對(duì)應(yīng)的權(quán)重系數(shù)；藍(lán)色方形條越長(zhǎng)，代表的權(quán)重越高

2.2 影像組學(xué)特征 基于D、D*及f圖影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)前列腺癌和前列腺增生，訓(xùn)練組中AUC分別為0.987、0.978、0.992，驗(yàn)證組中AUC分別為0.985、0.975、0.985（圖4）。在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中，D、D*及f圖影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)前列腺癌和前列腺增生的準(zhǔn)確度、特異度、敏感度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值見表2、3。決策曲線顯示D、D*及f圖影像組學(xué)模型在臨床上可以獲得較好的凈獲益，其中D圖組學(xué)模型最高（圖5）。

表2 訓(xùn)練組不同影像組學(xué)模型ROC曲線分析結(jié)果

表3 驗(yàn)證組不同影像組學(xué)模型ROC曲線分析結(jié)果

圖4 D、D*、f圖影像組學(xué)模型鑒別前列腺癌及前列腺增生的ROC曲線。A為訓(xùn)練組，B為驗(yàn)證組

圖5 D、D*、f圖影像組學(xué)模型的臨床決策曲線

3 討論

3.1 IVIM影像組學(xué)在前列腺腫瘤中的研究現(xiàn)狀 影像組學(xué)是近年新興的影像分析技術(shù)，能夠潛在預(yù)測(cè)和反映腫瘤的組織病理學(xué)、治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)、患者生存期以及其他臨床特征。IVIM影像組學(xué)模型在鼻咽腫瘤、直腸癌及胰腺腫瘤的研究中具有一定價(jià)值[9-11]，但在前列腺腫瘤方面的研究較少。

IVIM序列可以同時(shí)提取組織內(nèi)水分子擴(kuò)散信息和液體灌注的信息，既往的參數(shù)研究[12-14]中，D值對(duì)于前列腺良、惡性病灶的鑒別具有一定價(jià)值，但是對(duì)于f值及D*值的價(jià)值尚無統(tǒng)一意見。但本研究中，基于D、D*及f圖像組學(xué)模型對(duì)前列腺良、惡性病灶的預(yù)測(cè)均有重要意義和價(jià)值，訓(xùn)練組及驗(yàn)證組均有較高的AUC，其準(zhǔn)確度、特異度、敏感度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值也均較高，決策曲線D圖組學(xué)模型凈獲益最高。Qin等[9]的研究表明，IVIM組學(xué)模型在預(yù)測(cè)鼻咽癌放化療反應(yīng)中，D圖模型具有較高的預(yù)測(cè)效能，與本研究結(jié)果相似，表明IVIM影像組學(xué)模型能夠發(fā)掘更多的人眼識(shí)別不出的影像特征，從而提供更多有關(guān)病變的信息，在一定程度上可以改善單純參數(shù)分析的診斷性能，有一定的臨床價(jià)值。

3.2 篩選獲得的特征及對(duì)前列腺良、惡性病灶的鑒別診斷價(jià)值 本研究共提取3類影像組學(xué)特征，其中紋理特征在D、D*、f圖中均占有較大比例及比重，其次為直方圖特征，幾何特征僅在f圖中提取到1個(gè)。

紋理特征能夠通過分析像素或體素灰度的變化或體素灰度等級(jí)的變化定量評(píng)估瘤內(nèi)異質(zhì)性[15]。本研究中紋理特征在D、D*、f圖中分別有5、6、5個(gè)，數(shù)量均為最多，反映了惡性腫塊內(nèi)組織異質(zhì)程度高的特點(diǎn)，且在所提取的紋理特征中，灰度相關(guān)矩陣（original_gldm_DependenceNonUniformityNormalized）的權(quán)重均較高?；叶认嚓P(guān)矩陣表示在任何選定的樣本間距下，圖像在每個(gè)方向（水平、垂直和兩條對(duì)角線）上出現(xiàn)灰度差的數(shù)量[16]。楊玉玲等[17]在肺癌影像組學(xué)的研究表明，灰度相關(guān)矩陣可以較好地反映腫塊內(nèi)部紋理灰度的一致性，異質(zhì)性越強(qiáng)，紋理分布更紊亂。Granata等[18]在直腸癌肝轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)研究中表明，灰度相關(guān)矩陣還與腫塊生長(zhǎng)的擴(kuò)張性和浸潤(rùn)性有較高的相關(guān)性，腫塊擴(kuò)張生長(zhǎng)、有浸潤(rùn)趨勢(shì)，越偏向惡性。本研究與上述研究結(jié)果一致。

本研究所提取的直方圖特征中，只有能量特征且比重較大。組織中血管的變化、組織的細(xì)胞變化和纖維肌層的存在及程度均會(huì)影響能量特征。Tharmalingam等[19]對(duì)小鼠開展的臨床研究結(jié)論解釋了這一現(xiàn)象，前列腺惡性區(qū)域的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平較高，前列腺組織的血管和組織細(xì)胞變化較明顯，能量特征比重較多。

幾何形態(tài)特征主要描述ROI的基本特征及與球度相似的特征，常見于肺結(jié)節(jié)、甲狀腺結(jié)節(jié)的研究[20-22]。本研究中幾何特征僅在f圖中提取到1個(gè)且比重不高，可能提示腫瘤的形態(tài)特征對(duì)于良、惡性病灶的預(yù)測(cè)意義不大，也可能是因?yàn)闃颖玖坎蛔闼隆?/p>

3.3 本研究的局限性 ①目前關(guān)于IVIM影像組學(xué)預(yù)測(cè)前列腺良、惡性病灶的研究較少，本研究缺乏結(jié)果對(duì)比，且本研究樣本量有限，為單中心研究，重復(fù)性不足，未來將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量及中心，驗(yàn)證其重復(fù)性及預(yù)測(cè)效能；②由于觀察者診斷水平的差異手動(dòng)勾畫ROI會(huì)造成一些主觀誤差；③病理結(jié)果大部分為超聲引導(dǎo)下穿刺活檢證實(shí)，缺乏根治性前列腺切除術(shù)標(biāo)本的進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究基于IVIM D、D*及f圖的影像組學(xué)模型對(duì)前列腺良、惡性病灶有較高的預(yù)測(cè)效能，但其準(zhǔn)確性、適用性有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究及探討。目前，影像組學(xué)正處于新興階段，未來大量的研究可能更好地發(fā)揮其在前列腺癌中的臨床實(shí)踐作用，應(yīng)用前景廣泛。