平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索對帕金森病患者認知功能及多巴胺功能的影響*

程韋豪，李佩珊，季 靜，劉衛(wèi)國

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

帕金森病屬神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床癥狀表現(xiàn)主要為四肢僵硬不協(xié)調(diào)、靜息性震顫、聲帶麻痹、動作遲緩等［1］?，F(xiàn)代病理學(xué)研究認為，多巴胺神經(jīng)元缺失及黑質(zhì)致密部和紋狀體功能異常是導(dǎo)致帕金森病的主要原因［2］。其好發(fā)于中老年群體，65 歲以上中老年人帕金森病患病率約為1.7%［3］，不僅會累及運動功能，還會造成認知功能障礙，嚴重時可發(fā)展成癡呆，降低生活質(zhì)量，增加家屬及社會負擔(dān)。鹽酸苯海索是臨床治療帕金森病的常用藥物，能有效控制病情進展，緩解臨床癥狀。但單一用藥起效慢，不能有效改善患者的認知功能障礙，且部分患者治療后出現(xiàn)記憶力減退現(xiàn)象［4］。中醫(yī)學(xué)認為，帕金森病的病機與肝風(fēng)內(nèi)動、筋脈失養(yǎng)、氣血雙虧有關(guān)。平顫舒筋湯由黃芪、黃精、熟地黃、牛膝、白芍、當(dāng)歸、石菖蒲、龜板、鱉甲、牡蠣、遠志、人參、鹿茸13味中藥材組方，具有平肝疏風(fēng)、滋陰補腎、活血行氣等功效［5］。為此，本研究中探討了平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索治療帕金森病的臨床療效，以及對患者認知功能和多巴胺功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》中帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》進行中醫(yī)學(xué)診斷［7］；年齡大于40 周歲；帕金森病Hoehn Yahr 分期［8］為Ⅰ-Ⅳ期；原發(fā)性帕金森??；病程不超過3年；蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分不超過25分。本研究方案遵守《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》中的相關(guān)倫理要求，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號為STY12-2X-2020<025>），患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心腦血管病史（腦梗死、腦卒中、腦膜炎、阿爾茲海默癥等）；合并癲癇；合并外傷性顱腦損傷繼發(fā)帕金森??；合并惡性腫瘤或嚴重免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病；合并心、肝、腎等臟器功能障礙；合并腦部手術(shù)史。

病例選擇與分組：選取我院2021 年6 月至2022 年6 月收治的帕金森病患者106 例，按信封盲選法分為觀察組和對照組，各53 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=53）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 53）

1.2 方法

對照組患者予鹽酸苯海索片（上海中華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020300，規(guī)格為每片2 mg），初始劑量為4 mg/d、每日3 次，用藥15 d 后增至8 mg/d；鹽酸普拉克索片（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213572，規(guī)格為每片0.25 mg< 按C10H17N3S·2HCl·H2O 計>），初始劑量為0.125 mg/ d、每日2 次，用藥28 d后增至0.375 mg/d、每日3次。共治療3個月。

觀察組患者予鹽酸苯海索（同法用量同對照組）聯(lián)用平顫舒筋湯。組方：黃芪60 g，黃精、熟地黃各30 g，牛膝、白芍各20 g，當(dāng)歸、石菖蒲、龜板、鱉甲、牡蠣各15 g，遠志12 g，人參10 g，鹿茸1 g。取水煎劑400 mL，每日1劑，早、晚2次分服。共治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）中醫(yī)證候積分。根據(jù)患者運動遲緩、肢體拘痙、頭部和四肢靜息型震顫、頸背僵直、舌嫩苔少、脈弦細等主要癥狀的嚴重程度分為正常、輕度、中度、重度，主癥分別計0，2，4，6分；次癥分別計0，1，2，3分。2）認知功能。采用MoCA［9］評估，包括記憶、語言、注意與集中、視結(jié)構(gòu)技能、執(zhí)行功能、抽象思維、定向力、計算8個項目，總分為30分。≤25分為認知功能障礙，≥26分正常。3）生活質(zhì)量。采用39 項帕金森病生存質(zhì)量量表（PDQ - 39）［10］評估，包括8 個領(lǐng)域，分值0～159 分，評分越高，表明生活質(zhì)量越差。4）病情程度。采用帕金森病綜合評分量表（UPDRS）［11］評估，包括精神、行為與情緒、運動檢查、日常生活活動、運動并發(fā)癥等，分值0～147 分，評分越高，表明病情越嚴重。5）腦內(nèi)多巴胺水平。采用ML - 2001 型腦電超慢漲落分析儀（北京老同仁光電技術(shù)有限公司）分析腦內(nèi)多巴胺熵值。6）血清指標(biāo)水平。采集患者治療前后空腹外周靜脈血各5 mL，離心（轉(zhuǎn)速為2 500 r/min）15 min，吸取上清液，置凍存管中，于- 80 ℃條件下保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清5 - 羥色胺（5 - HT）、神經(jīng)營養(yǎng)因子- 3（NT - 3）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、胱抑素C（CysC）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，操作步驟按試劑盒說明書進行。7）安全性。統(tǒng)計患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括便秘、頭暈惡心、厭食、嗜睡。

療效判定［7］：顯效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少高于70%；有效，臨床癥狀改善，中醫(yī)證候積分減少30%～70%；無效，臨床癥狀未改善或加重，中醫(yī)證候積分減少低于30%。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料均滿足正態(tài)分布，并以±s表示，組間及組內(nèi)比較分別行獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=53］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 53］

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分和UPDRS評分比較（±s，分，n=53）Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome score and UPDRS score between the two groups（X ± s，point，n = 53）

表3 兩組患者中醫(yī)證候積分和UPDRS評分比較（±s，分，n=53）Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome score and UPDRS score between the two groups（X ± s，point，n = 53）

注：與本組治療前比較，aP < 0.05。表4和表6同。Note：Compared with those before treatment，aP < 0.05 （for Tab.3 - 4 and Tab.6）.

組別中醫(yī)證候積分治療前20.67±2.56 21.47±3.11 1.446 0.151治療后76.28±8.97a 62.89±7.54a 8.319<0.001對照組觀察組t值P值治療后14.52±1.86a 12.11±1.52a 7.304<0.001 UPDRS評分治療前108.92±11.13 105.64±10.88 1.534 0.128

表4 兩組患者MoCA和PDQ-39評分比較（±s，分，n=53）Tab.4 Comparison of MoCA and PDQ - 39 scores between the two groups（±s，point，n = 53）

表4 兩組患者MoCA和PDQ-39評分比較（±s，分，n=53）Tab.4 Comparison of MoCA and PDQ - 39 scores between the two groups（±s，point，n = 53）

組別MoCA評分治療前14.25±2.03 13.74±1.87 1.345 0.181治療后80.21±10.46a 64.73±8.53a 8.350<0.001 PDQ-39評分治療前116.46±15.24 112.57±12.38 1.442 0.152治療后19.24±2.12a 21.56±2.38a 5.299<0.001對照組觀察組t值P值

表5 兩組患者腦內(nèi)多巴胺熵值比較（±s，n=53）Tab.5 Comparison of entropy values of dopamine in the brain between the two groups（±s，n = 53）

表5 兩組患者腦內(nèi)多巴胺熵值比較（±s，n=53）Tab.5 Comparison of entropy values of dopamine in the brain between the two groups（±s，n = 53）

組別對照組觀察組t值P值治療前3.38±0.52 3.33±0.45 0.529 0.598治療后3.96±0.41 4.26±0.41 3.767<0.001 t值6.721 12.312 P值<0.001<0.001

表6 兩組患者血清指標(biāo)水平比較（±s，n=53）Tab.6 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，n = 53）

表6 兩組患者血清指標(biāo)水平比較（±s，n=53）Tab.6 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，n = 53）

組別5-HT（ng/mL）治療前167.42±26.36 162.22±24.17 1.059 0.292治療后238.54±37.68a 307.84±41.26a 9.029<0.001 NT-3（ng/mL）治療前17.87±2.52 17.62±2.37 0.526 0.600治療后31.31±3.46a 37.82±4.61a 8.222<0.001 BDNF（ng/mL）治療前12.13±2.81 11.96±2.79 0.313 0.755治療后17.74±3.26a 22.53±3.42a 7.381<0.001 CysC（ng/mL）治療前1.24±0.36 1.27±0.32 0.453 0.651治療后1.14±0.27a 0.93±0.24a 4.232<0.001 TNF-α（pg/mL）治療前58.61±6.77a 60.26±7.31a 1.206 0.231治療后34.24±4.79a 25.57±4.35a 9.755<0.001對照組觀察組t值P值VEGF（pg/mL）治療前301.62±42.18 292.45±39.37 1.157 0.250治療后349.56±40.32a 387.76±42.50a 4.747<0.001

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=53］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 53］

3 討論

帕金森病是好發(fā)于中老年人群的第二大神經(jīng)退行性疾病，病因復(fù)雜。據(jù)報道，腦多巴胺能神經(jīng)元缺失是該病的發(fā)病基礎(chǔ)，隨著年齡的增長，腦紋狀體中多巴胺水平逐漸降低，進而誘發(fā)中老年人患?。?2］。常見西藥治療藥物通過選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路或補充多巴胺水平，從而發(fā)揮緩解臨床癥狀的作用，短期內(nèi)療效較好，長期使用不僅藥品不良反應(yīng)較多，且對患者的病情進展無明顯抑制作用。

中醫(yī)學(xué)中將帕金森病納入顫證范疇，認為帕金森病與肝風(fēng)內(nèi)動存在密切關(guān)系。明代《赤水玄珠》記載：“顫振者，人手足搖動，如抖擻之狀……風(fēng)之象也?！保?］《素問·陰陽應(yīng)象大論》記載：“風(fēng)氣通于肝……風(fēng)勝則動。”［13］五行學(xué)說中肝對木，肝氣升調(diào)則木火上盛，火旺則陰虛，表明帕金森病患者陰陽失衡，陽盛抑陰，則腎陰虧虛，腎藏精血，腎陰不足則血虛，血為氣之母。故認為肝腎陰虛、氣血雙虧為帕金森病的常見病機［14］。帕金森病患者年齡偏大，多體虛痰濁，氣血巡行不暢使筋脈濡養(yǎng)欠缺，則肢體拘痙。故中醫(yī)以補益肝腎、熄風(fēng)平顫、補氣養(yǎng)血為治療原則。平顫舒筋湯是在益氣平肝湯的基礎(chǔ)上根據(jù)治療經(jīng)驗加減而得。方中，黃芪可益氣固表、托毒排膿，有效活性成分黃芩皂苷、多糖及黃酮類成分可發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗驚厥、保護神經(jīng)系統(tǒng)等作用［14］；人參大補元氣，安神益智，通過增強胞間連接促進神經(jīng)元新生和血管生成，達到保護神經(jīng)損傷的功效［15］；黃精為補益類藥，可補氣除濕安五臟，久服輕身延年，其提取物能有效抑制乙酰膽堿酶活性、抑炎和保護神經(jīng)［16］；熟地黃為補益類藥，可滋陰補腎，益精填髓；牛膝補肝腎，強筋骨，逐瘀通經(jīng)，牛膝多肽具有抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的神經(jīng)毒性，可減輕腦損傷［17］；白芍養(yǎng)血平肝，柔肝斂陰，白芍皂苷具有神經(jīng)元保護作用［18］；當(dāng)歸補血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便；遠志安神益智，祛痰補腎，當(dāng)歸-遠志提取物能抑制黑質(zhì)致密部和紋狀體酪氨酸羥化酶活性減弱，保護神經(jīng)元，抑制多巴胺丟失［19］；石菖蒲醒神益智、開竅化痰，龜板和鱉甲益腎強骨、滋陰潛陽；牡蠣安神止驚；鹿茸壯腎益精，強筋骨。諸藥合用，共奏熄風(fēng)止痙、滋養(yǎng)肝腎、補益氣血之效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，且治療后中醫(yī)證候積分及UPDRS 評分均顯著低于對照組，表明平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索治療帕金森病療效良好，能有效改善患者的臨床癥狀。分析原因，平顫舒筋湯標(biāo)本兼治，補肝腎又益智通竅，聯(lián)合西藥協(xié)同改善患者的運動和認知功能障礙。

多巴胺和5 - HT 是大腦重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中腦黑質(zhì)、視網(wǎng)膜和下丘腦。多巴胺水平降低使大腦神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)受阻，導(dǎo)致大腦與身體其他部位的聯(lián)系中斷，喪失控制權(quán)［20］。5-HT 與多巴胺具有拮抗作用，帕金森病患者體內(nèi)多巴胺水平降低，導(dǎo)致5-HT 水平降低［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的腦部多巴胺、5-HT 水平均顯著升高，且顯著高于對照組。NT-3，BDNF，VEGF 均為神經(jīng)營養(yǎng)因子，能發(fā)揮穩(wěn)定神經(jīng)元細胞的功能，其中BDNF 能在帕金森病發(fā)病早期增加多巴胺能神經(jīng)元的活性，NT-3 和VEGF 可調(diào)節(jié)神經(jīng)血管營養(yǎng)供應(yīng)及增加突觸活性，保護神經(jīng)［21］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清NT - 3，BDNF，VEGF 水平均顯著高于對照組。CysC 和TNF - α是促炎因子，可誘導(dǎo)帕金森病神經(jīng)炎性反應(yīng)，損傷神經(jīng)細胞。TNF-α 水平升高會增加多巴胺能神經(jīng)元細胞凋亡，誘導(dǎo)退行性病變；CysC作用于血管內(nèi)皮，加劇血管炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清CysC和TNF-α水平均顯著低于對照組，表明平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索可有效調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索治療安全性好。

綜上所述，平顫舒筋湯聯(lián)合鹽酸苯海索治療帕金森病的臨床療效良好，可有效改善患者的臨床癥狀，緩解認知功能障礙，提高腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元功能及神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，抑制炎性反應(yīng)，且安全性較好。