中美新型冠狀病毒感染治療指導(dǎo)性文件中藥物治療方案比較*

王丹丹，王陳萍，高 霞，竇志華

（江蘇省南通市第三人民醫(yī)院·南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院，江蘇 南通 226006）

2019 年12 月，新型冠狀病毒肺炎（COVID - 19）暴發(fā)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)，截至2023年4 月6 日，全球已確診超7.62 億例，死亡超689 萬例。目前，尚無治療COVID - 19 的特效藥，對COVID - 19 有效的治療藥物主要集中在抗病毒藥物和免疫治療藥物。2023 年1 月，我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［1］（簡稱《診療方案》），將藥物按作用機(jī)制分類，根據(jù)COVID - 19疾病嚴(yán)重程度推薦了相應(yīng)的治療方案。2023 年3 月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布Coronavirus Disease 2019（COVID - 19）Treatment Guidelines［2］（簡 稱《NIH 指南》），也將藥物按作用機(jī)制分類，根據(jù)不同人群分別介紹治療方案。本研究中比較了《診療方案》與《NIH指南》治療COVID - 19 的藥物和方案的異同，為臨床醫(yī)師治療COVID-19提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 《NIH 指南》

1.1 抗病毒藥物

瑞德西韋：是一種腺苷酸類似物的核苷酸前藥，與病毒RNA 依賴性RNA 聚合酶結(jié)合，通過提前終止RNA轉(zhuǎn)錄來抑制病毒復(fù)制［2］。美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)瑞德西韋可用于治療COVID-19成人和年齡不低于28 d、體質(zhì)量不低于3 kg的患兒，在癥狀出現(xiàn)后7 d內(nèi)用藥。與安慰劑相比，7 d 內(nèi)注射瑞德西韋可使第28 天內(nèi)的住院或死亡風(fēng)險降低87%［3］。

奈瑪特韋片/ 利托那韋片組合包裝（Paxlovid）：奈瑪特韋通過抑制新型冠狀病毒（SARS - CoV - 2）蛋白酶而使病毒無法復(fù)制。利托那韋可抑制細(xì)胞色素P450酶3A（CYP3A）介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，從而增強(qiáng)奈瑪特韋的藥效，其本身不具有抗病毒活性。2021年12月22日，Paxlovid 獲得FDA 治療COVID - 19 的緊急使用授權(quán)。EPIC-HR 試驗中，與安慰劑相比，5 d 內(nèi)服用Paxlovid，可將第28天內(nèi)的住院或死亡風(fēng)險降低89%［4-5］。

莫諾拉韋：是一種在體外和臨床試驗中都表現(xiàn)出抗SARS-CoV-2活性的前藥［6-7］，可代謝為胞苷核苷類似物N4-羥基胞苷（NHC），被病毒RNA 依賴的RNA聚合酶攝取后，使病毒產(chǎn)生致命突變。2021年12月23日，莫諾拉韋獲得FDA 的緊急使用授權(quán)，用于治療癥狀出現(xiàn)5 d 內(nèi)重癥高風(fēng)險的輕型至中型COVID - 19 成人患者［3，8］。與安慰劑相比，患者5 d 內(nèi)服用莫諾拉韋，可使第29 天的住院或死亡風(fēng)險降低31%［8］。故《NIH 指南》建議，抗病毒治療優(yōu)先考慮Paxlovid 和瑞德西韋，優(yōu)先方案不可用時再考慮莫諾拉韋。

1.2 免疫治療藥物

皮質(zhì)類固醇：可能通過減輕COVID-19 誘導(dǎo)的全身炎性反應(yīng)，從而減少肺功能損傷和多系統(tǒng)器官功能障礙的發(fā)生［2］。多個隨機(jī)對照試驗表明，對于需補(bǔ)充氧氣的COVID - 19 住院患者，系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇治療可改善其臨床結(jié)局，降低死亡率［9-10］；對于不需補(bǔ)充氧氣的COVID - 19 住院患者，使用全身皮質(zhì)類固醇可能造成傷害［11-12］。此類藥物推薦首選地塞米松，因其療效證據(jù)較多，氫化可的松、甲潑尼龍和潑尼松可作為備選。

白細(xì)胞介素6（IL-6）抑制劑：感染SARS-CoV-2可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生劑量依賴性的IL-6，IL-6是一種多效性促炎細(xì)胞因子，由多種類型細(xì)胞產(chǎn)生［13］。COVID-19 相關(guān)的全身炎性反應(yīng)和低氧性呼吸衰竭可能與細(xì)胞因子釋放增加有關(guān)，如血液中IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體（D-D）和鐵蛋白水平升高［14-16］。故推測調(diào)節(jié)IL-6 水平可能會縮短COVID-19 的持續(xù)時間和/ 或嚴(yán)重程度。IL - 6 抑制劑有抗IL - 6 受體單克隆抗體（托珠單抗、沙利魯單抗）和抗IL-6單克隆抗體（西妥昔單抗）的作用。2021 年6 月24 日，F(xiàn)DA 發(fā)布緊急使用授權(quán)，允許在需補(bǔ)充氧氣、無創(chuàng)機(jī)械通氣（NIV）、機(jī)械通氣（MV）或體外膜氧合（ECMO）的COVID-19住院成人患者和2 歲以上患兒中聯(lián)用托珠單抗和皮質(zhì)類固醇［17］。在有關(guān)托珠單抗的2 項最大的隨機(jī)對照試驗中，系統(tǒng)皮質(zhì)類固醇作為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，接受托珠單抗治療的患者可獲得額外的生存益處［18-19］。沙利魯單抗的療效證據(jù)較少，僅在托珠單抗不可用時才予以考慮［1］。除臨床試驗外，不建議使用抗IL - 6 單抗治療COVID-19（BⅢ）。

Janus 激酶（JAK）抑制劑：主要機(jī)制為干擾參與重要細(xì)胞功能（包括信號傳導(dǎo)、生長和生存）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）的磷酸化，即可防止參與導(dǎo)致免疫激活和炎性反應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白磷酸化。JAK 抑制劑有巴瑞替尼和托法替尼，《NIH 指南》建議與地塞米松聯(lián)用［2］，可改善COVID - 19 住院患者的臨床結(jié)局［20-22］。2022 年5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)在需補(bǔ)充氧氣、NIV、MV/ECMO 的COVID-19住院成人患者中使用巴瑞替尼?！禢IH指南》指出，托法替尼的臨床療效證據(jù)較少，僅在巴瑞替尼不可用時作為替代品［2］。

1.3 不同人群藥物治療方案

無需補(bǔ)充氧氣的輕型至中型COVID-19未住院成人患者：詳見表1。表中，A，B，C表示推薦的強(qiáng)度，A級為強(qiáng)烈推薦，B 級為中等程度推薦，C 級為可以選用。Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ表示推薦的證據(jù)質(zhì)量，Ⅰ級為證據(jù)質(zhì)量高，1 項或多項無重大限制的隨機(jī)對照試驗；Ⅱa 級為證據(jù)質(zhì)量中等，其他隨機(jī)對照試驗或隨機(jī)對照試驗的亞組分析；Ⅱb 級為證據(jù)質(zhì)量中等，無重大限制的觀察性研究；Ⅲ級為專家意見。

表1 無需補(bǔ)充氧氣的輕型至中型COVID-19未住院成人患者治療方案Tab.1 Treatment plan for non - hospitalized adults with mild to moderate COVID - 19 without oxygen supplementation

COVID-19住院成人患者：詳見表2。

表2 基于疾病嚴(yán)重程度的COVID-19住院成人患者抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療方案Tab.2 Antiviral or immunomodulatory treatment plans for hospitalized adults with COVID - 19 based on disease severity

非住院COVID-19患兒：以兒童為受試者的COVID-19研究較少，目前關(guān)于COVID - 19 患兒治療的建議證據(jù)等級均不高，《NIH 指南》建議非住院患兒治療方案見表3。

表3 非住院COVID-19患兒治療方案Tab.3 Treatment plans for non - hospitalized children with COVID - 19

住院COVID-19患兒：詳見表4。

表4 住院COVID-19患兒治療方案Tab.4 Treatment plans for hospitalized children with COVID - 19

妊娠期、哺乳期：在評估COVID-19治療藥物的安全性和有效性的臨床試驗中，孕婦和乳母通常被排除在外，目前對妊娠期和哺乳期人群治療COVID-19的建議證據(jù)等級均不高。1）抗病毒治療。瑞德西韋耐受性好，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率低，可用于孕婦和分娩不短于28 d 的乳母。妊娠和哺乳不是使用Paxlovid 的禁忌證，2個描述性病例［23-24］評估了接受Paxlovid 治療的妊娠結(jié)局，在研究期間，未發(fā)現(xiàn)孕婦或新生兒發(fā)生嚴(yán)重ADR。經(jīng)風(fēng)險效益評估后，有用藥指征的孕婦和乳母可給予Paxlovid；不建議孕婦使用莫諾拉韋，乳母用藥后4 d內(nèi)不得母乳喂養(yǎng)嬰兒。2）免疫治療。短療程地塞米松治療可降低孕婦死亡率，且胎兒嚴(yán)重不良風(fēng)險較低。專家組建議，對于接受MV（AⅢ）或需補(bǔ)充氧氣但無MV的住院孕婦，可使用地塞米松（BⅢ）；孕期不使用托珠單抗或沙利魯單抗，因其會主動穿過胎盤而暴露胎兒的免疫反應(yīng)；JAK抑制劑為小分子藥物，很可能通過胎盤，造成胎兒風(fēng)險。是否用藥，應(yīng)綜合考慮孕婦病情嚴(yán)重程度、合并癥、用藥的母體益處和胎兒風(fēng)險。

2 《診療方案》

2.1 抗病毒治療

《診療方案》中，推薦了Paxlovid、阿茲夫定、莫諾拉韋、安巴韋單抗/羅米司韋單抗、靜注COVID-19 人免疫球蛋白和康復(fù)者恢復(fù)期血漿。阿茲夫定為我國首個自主研發(fā)的小分子COVID - 19 治療藥物，進(jìn)入宿主細(xì)胞后磷酸化，轉(zhuǎn)化為活性代謝物阿茲夫定三磷酸鹽，在病毒RNA 合成時嵌入病毒RNA 中，導(dǎo)致病毒RNA 鏈合成終止，抑制病毒復(fù)制。在中國［25］、巴西［26-27］和俄羅斯［28］開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究顯示，與安慰劑組相比，阿茲夫定可明顯縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間，降低病毒載量，且ADR 未增加［29］。但其治療SARS-CoV-2的有效性、安全性證據(jù)尚不充分，還需大型臨床試驗進(jìn)一步驗證。

2.2 免疫治療

《診療方案》推薦了糖皮質(zhì)激素和IL-6抑制劑，用于對抗機(jī)體過度激活的免疫/炎性反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素建議短期內(nèi)使用地塞米松或甲潑尼龍，未明確提到其他品種；推薦了IL- 6 抑制劑托珠單抗用于重型、危重型且實驗室檢測IL-6水平明顯升高的患者。

2.3 不同人群藥物治療方案

COVID-19成人患者：詳見表5。

表5 基于疾病嚴(yán)重程度的COVID-19成人患者治療方案Tab.5 Treatment plans for adults with COVID - 19 based on disease severity

COVID-19患兒：《診療方案》不建議Paxlovid、阿茲夫定和莫諾拉韋用于COVID-19患兒，安巴韋單抗/羅米司韋單抗可用于治療輕型、中型及有重癥高風(fēng)險因素的青少年（年齡12～17歲，體質(zhì)量不低于40 kg）。其他藥物未針對COVID-19患兒給出相應(yīng)的治療建議。

妊娠期、哺乳期：《診療方案》建議在綜合評估后，Paxlovid 可用于妊娠期，不建議在哺乳期使用。妊娠期和哺乳期均不建議使用阿茲夫定和莫諾拉韋。其他藥物未針對妊娠期和哺乳期給出相應(yīng)治療建議。

3 《NIH 指南》與《診療方案》治療COVID-19 藥物比較

詳見表6。

表6 《診療方案》與《NIH指南》治療COVID-19的藥物比較Tab.6 Comparison of treatment drugs for COVID - 19 between the Diagnosis and Treatment Plan and the NIH Guidelines

4 討論

2020 年4 月21 日，NIH 首 次 發(fā) 布 了COVID - 19《NIH指南》，得益于不斷更新的科學(xué)研究和迅速發(fā)展的臨床實踐，《NIH 指南》已持續(xù)修訂60 多次。2020 年1 月16 日，我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第一版）》，之后又陸續(xù)更新了《診療方案》，目前最新版（試行第十版）更新于2023年1月6日。

中美兩國指南在COVID-19的治療原則上基本一致，即早期抗病毒治療、后期免疫治療及相應(yīng)器官的支持治療。在具體的藥物治療中，中美兩國指南存在較大差異，尤其體現(xiàn)在抗病毒治療藥物中?！对\療方案》中未提到臨床療效顯著的瑞德西韋，推薦了我國首個自主研發(fā)的小分子COVID - 19 治療藥物阿茲夫定，以及《NIH 指南》中同樣推薦的Paxlovid 和莫諾拉韋，還包括3 類《NIH 指南》明確不建議使用的抗病毒方案（單克隆抗體、靜注COVID - 19 人免疫球蛋白和康復(fù)者恢復(fù)期血漿）。免疫治療藥物方面，《NIH指南》給出了更多的藥物選擇，除了《診療方案》中提到的皮質(zhì)類固醇和IL-6抑制劑托珠單抗外，還推薦了IL - 6 抑制劑沙利魯單抗和JAK 抑制劑巴瑞替尼、托法替尼。在成人患者藥物治療方案上，《診療方案》根據(jù)病情嚴(yán)重程度和重癥風(fēng)險的分型制訂了相應(yīng)治療方案；《NIH 指南》根據(jù)患者是否需要補(bǔ)充氧氣給出了可操作性更強(qiáng)的優(yōu)選方案、替代方案和聯(lián)合治療方案，尤其對于何時啟用全身皮質(zhì)類固醇治療和聯(lián)合治療，《NIH 指南》給出了較具體的建議?！禢IH 指南》參照成人治療方案，將兒童按年齡和是否需要補(bǔ)充氧氣給出了優(yōu)選方案和聯(lián)合治療方案，同時對何時啟用免疫治療給出了建議。中美兩國指南在兒童、孕婦、乳母等特殊人群的治療方案上均缺乏大型臨床試驗的驗證，證據(jù)等級均不高，還有待完善。

《診療方案》中強(qiáng)調(diào)了傳統(tǒng)中醫(yī)中藥治療。COVID-19屬中醫(yī)疫病范疇，可根據(jù)病情、證候進(jìn)行辨證論治［2］，選擇合適的中藥或中成藥治療。多項研究表明，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可更有效地改善COVID-19患者的臨床癥狀，抑制機(jī)體的過度炎性反應(yīng)［30-31］，促進(jìn)患者痊愈。但與《NIH 指南》相比，《診療方案》在治療方案的描述上過于簡略，僅根據(jù)病情的嚴(yán)重程度給出了可供選擇的藥物，無具體的優(yōu)選方案、替代方案和聯(lián)合治療方案，可供臨床參考的價值有限。建議繼續(xù)加強(qiáng)COVID - 19 治療藥物的科學(xué)研究，同時加強(qiáng)兒童、孕婦、乳母等特殊人群的臨床試驗，及時完善和更新治療方案，為臨床治療提供更多依據(jù)。