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    處方工藝對阿普唑侖片混合均勻度及含量均勻度的影響*

    2023-12-13 08:09:44郭金秀曾令高高梓真許向陽王家輝
    中國藥業(yè) 2023年23期
    關(guān)鍵詞:阿普壓片微晶

    郭金秀,曾令高,高梓真,許向陽△,陳 醒,王家輝

    (1.江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司·江蘇省中樞神經(jīng)藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 徐州 221100; 2.重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測研究院·國家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 401121)

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    SHK - 4B 微型濕法混合快速制粒機(jī)(西安潤天制藥機(jī)械有限公司);HS-200型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(江蘇星星干燥設(shè)備有限公司);10A型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(北京新龍立科技有限公司);Phenom 型臺(tái)式掃描電鏡(復(fù)納科學(xué)儀器<上海>有限公司);MX-50型氣流粉碎機(jī)(江蘇宜興聚能超細(xì)粉碎設(shè)備有限公司);MS2000型馬爾文激光粒度儀(英國馬爾文儀器有限公司);LC-20AD 型高效液相色譜儀(日本Shimadzu 公司);S30A-1200 型單點(diǎn)粉末取樣器(昆山萊曼機(jī)械科技有限公司);Branson 8510型超聲波(美國Branson公司,頻率為40 kHz)。

    1.2 試藥

    阿普唑侖原料藥(天方藥業(yè)有限公司,批號(hào)為201108002,含量為100.5%);阿普唑侖對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號(hào)為171218 - 201305,含量為99.5%);乳糖(DFE Pharma GmbH & Co.KG,11SD、批號(hào) 為109FB0V,30GR、批 號(hào) 為1086R4L;MEGGLE GmbH & Co.KG,F(xiàn)100、批號(hào)為101502322,T80、批號(hào)為63271);微晶纖維素(山東聊城阿華制藥股份有限公司,PH102,批號(hào)為20200401;安徽山河藥用輔料股份有限公司,PH200,批號(hào)為B201201;東辰制藥有限公司,TLF935,批號(hào)為ZC20211001);玉米淀粉(曲阜市藥用輔料有限公司,批號(hào)為20191201);膠態(tài)二氧化硅(Evonik Operations GmbH,批號(hào)為150102314);硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥股份有限公司,批號(hào)為20180801)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方與工藝

    5 000 片處方用量:阿普唑侖2 g,乳糖490 g,微晶纖維素120 g,玉米淀粉30 g,膠態(tài)二氧化硅5.0 g,硬脂酸鎂2.5 g。

    工藝:按處方用量稱取原輔料約650 g,將阿普唑侖與乳糖混合,過60目篩,置濕法混合制粒機(jī)內(nèi),攪拌(轉(zhuǎn)速為600 r/min),混合10 min;轉(zhuǎn)移至三維運(yùn)動(dòng)混合桶中,加入過篩后的微晶纖維素、玉米淀粉、膠態(tài)二氧化硅進(jìn)行初混,混合(頻率為12 Hz)20 min,加入過篩后的硬脂酸鎂進(jìn)行總混,最終得到生產(chǎn)所需混合均勻的中間體混粉。

    2.2 含量測定

    2.2.1 色譜條件

    色譜柱:上海月旭(Welch)Ultimate AQ - C18柱(250 mm × 4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:醋酸鹽緩沖液(稱取醋酸銨0.77 g,加水溶解并定容至1 000 mL,用冰乙酸調(diào)pH 至4.7)-甲醇(30∶70,V/V);柱溫:35 ℃;檢測波長:254 nm;流速:1.0 mL/min;進(jìn)樣量:20 μL。

    2.2.2 溶液制備

    對照品溶液:取阿普唑侖對照品適量,精密稱定,加甲醇溶解并定容,制成質(zhì)量濃度為100 μg/ mL 的對照品貯備液;取適量,用乙腈-水(9∶1,V/V)稀釋,制成質(zhì)量濃度為20 μg/mL的對照品溶液。

    供試品溶液1:取樣品130~390 mg(約相當(dāng)于阿普唑侖0.4~1.2 mg),全量轉(zhuǎn)移至50 mL 容量瓶中,加乙腈-水(9∶1,V/V)適量,超聲(頻率為40 kHz)20 min使溶解,放冷,用乙腈-水(9∶1,V/V)稀釋并定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,作為混合均勻度測定供試品溶液。

    供試品溶液2:取樣品1 片,置20 mL 容量瓶中,加水2 mL,超聲(頻率為40 kHz)20 min 使崩解,加乙腈適量,超聲處理使溶解,放冷,用乙腈定容,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,作為含量均勻度測定供試品溶液。

    2.2.3 方法學(xué)考察

    取阿普唑侖對照品10 mg,精密稱定,置25 mL容量瓶中,加乙腈-水(9∶1,V/V)溶解并定容,作為線性對照品貯備液。精密量取上述貯備液適量,用流動(dòng)相稀釋成含阿普唑侖8,16,20,24,30 μg/mL 的系列線性測定溶液,按2.2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,以阿普唑侖質(zhì)量濃度(C,μg/mL)為橫坐標(biāo)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程Y= 42 513C- 4 765.2(r= 0.999 9,n=5)。結(jié)果表明,阿普唑侖質(zhì)量濃度在8~30 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性、加樣回收試驗(yàn)的結(jié)果均符合定量分析要求。

    2.3 混合均勻度與含量均勻度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    混合均勻度[10]:總混后,使用S30A - 1200 型單點(diǎn)粉末取樣器分別從三維混合機(jī)內(nèi)分3 層(編號(hào)A -C)、10 個(gè)取樣點(diǎn)(編號(hào)1 - 10)取樣,計(jì)算每個(gè)點(diǎn)的含量及RSD。取樣示意圖見圖1。

    圖1 取樣示意圖Fig.1 Schematic diagram of sampling

    含量均勻度[11]:壓片過程中,每隔5 min 取樣,共取10 個(gè)時(shí)間點(diǎn),每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取3 片,并對每個(gè)時(shí)間點(diǎn)中的1片進(jìn)行含量測定,計(jì)算10個(gè)樣品含量的A+2.2S。

    2.4 處方對混合均勻度與含量均勻度的影響

    乳糖型號(hào):選擇乳糖作為主要填充劑,處方占比超過75%。乳糖與原料藥的結(jié)合度對中間體混合均勻度影響可能較大[12]。以2.1 項(xiàng)下處方為基礎(chǔ),通過調(diào)整乳糖型號(hào),建立處方1(乳糖11SD)、處方2(乳糖F100)、處方3(乳糖T80)和處方4(乳糖30GR);采用相同的混合工藝,確定微晶纖維素PH102,依法制備樣品,并考察對混合均勻度、含量均勻度的影響,結(jié)果見圖2??梢姡刺幏?,2,3,4 制備的中間體混粉片的混合均勻度及含量均勻度存在差異,噴霧干燥乳糖11SD 和乳糖F100混合均勻度的RSD遠(yuǎn)低于5%,含量均勻度(A+2.2S)均遠(yuǎn)低于15.0;其他顆粒乳糖混合均勻度的RSD接近5%或超過5%,含量均勻度(A+2.2S)均大于10,接近15。表明噴霧干燥乳糖對物料混合不均勻及壓片不均勻的風(fēng)險(xiǎn)較小。對不同型號(hào)的乳糖進(jìn)行電鏡掃描,11SD乳糖和F100乳糖均為球形,粗糙,表面疏松多孔;乳糖T80和乳糖30GR均為相對密集的塊狀,較光滑(圖3)。可見,噴霧干燥乳糖11SD、乳糖F100 的多孔結(jié)構(gòu)更有利于小粒徑藥物的吸附,形成有序單元有利于混合均勻[12]。故乳糖11SD 和乳糖F100 的處方混合均勻度及含量均勻度更優(yōu)。

    圖2 乳糖型號(hào)對混合均勻度與含量均勻度的影響Fig.2 Effect of lactose types on blend uniformity and content uniformity

    A.乳糖11SD B.乳糖F100 C.乳糖T80 D.乳糖30GR圖3 不同型號(hào)乳糖電鏡掃描的表觀形態(tài)(×800)A.Lactose 11SD B.Lactose F100 C.Lactose T80 D.Lactose 30GRFig.3 Scanning electron microscopy picture of different types of lactose(×800)

    微晶纖維素型號(hào):選擇微晶纖維素作為填充劑,處方占比為18%。不同廠家、不同型號(hào)的微晶纖維素因微觀結(jié)構(gòu)、粒度、含水量等不同,對制劑的質(zhì)量有一定影響[13-14]。以2.1項(xiàng)下處方為基礎(chǔ),通過調(diào)整微晶纖維素型號(hào),建立處方1(PH102)、處方5(PH200)、處方6(TLF935),確定乳糖11SD,依法制備樣品,并考察對流動(dòng)性、混合均勻度和含量均勻度的影響,結(jié)果見表1。可見,按處方1,5,6 制備的中間體混粉片的流動(dòng)性相近,混合均勻度的RSD均遠(yuǎn)低于5.0%,表明其對物料混合不均勻的風(fēng)險(xiǎn)較小;含量均勻度(A+ 2.2S)均遠(yuǎn)低于15,表明含量均勻度良好,壓片過程分層造成含量不均勻的風(fēng)險(xiǎn)較小。表明微晶纖維素PH102,PH200,TLF935 對阿普唑侖片混合均勻度及含量均勻度的影響均無明顯差異。

    玉米淀粉用量:選擇玉米淀粉作為填充劑,處方占比為5%,流動(dòng)性較差,可能影響混合均勻度與含量均勻度。以2.1 項(xiàng)下處方為基礎(chǔ),通過調(diào)整玉米淀粉的用量,建立處方7(3%,18 g)、處方1(5%,30 g)、處方8(8%,48 g);確定乳糖為11SD、微晶纖維素為PH102,各處方制劑質(zhì)量一致。通過改變處方中微晶纖維素的用量調(diào)整玉米淀粉用量,依法制備樣品,并考察對流動(dòng)性、混合均勻度和含量均勻度的影響,結(jié)果見表2。可見,按處方7,1,8 制備的中間體混粉片的流動(dòng)性相近,休止角無明顯差異,表明其用量在該范圍內(nèi)對物料的流動(dòng)性無明顯影響;混合均勻度均≤3.0%,含量均勻度(A+ 2.2S)均遠(yuǎn)低于15,表明不同玉米淀粉的用量(3%,5%,7%)對阿普唑侖片混合均勻度及含量均勻度的影響均無顯著差異。

    表2 不同用量玉米淀粉考察結(jié)果Tab.2 Investigation results of different amounts of corn starch

    膠態(tài)二氧化硅用量:選擇膠態(tài)二氧化硅作為助流劑,對藥物顆粒有良好的分散性,可降低顆粒間的摩擦力,改善粉末流動(dòng)性[15],不同用量可能會(huì)影響物料的流動(dòng)性、混合均勻度和含量均勻度。以2.1 項(xiàng)下處方為基礎(chǔ),通過調(diào)整膠態(tài)二氧化硅的用量,建立處方1(0.3%,2 g),處方9(0.8%,5 g),處方10(1.2%,8 g);確定乳糖為11SD、微晶纖維素為PH102,各處方制劑質(zhì)量一致。通過改變處方中二氧化硅用量調(diào)整乳糖用量,依法制備樣品,并考察對流動(dòng)性、混合均勻度和含量均勻度的影響,結(jié)果見表3。可見,按處方1,9,10制備的中間體混粉片的流動(dòng)性略有差異,隨著二氧化硅用量的增加,流動(dòng)性更優(yōu);二氧化硅用量為0.3%的處方混合均勻度的RSD與含量均勻度(A+ 2.2S)結(jié)果偏大,混合效果略差;二氧化硅用量為0.8%和1.2%處方的混合均勻度與含量均勻度結(jié)果相近,混合效果均能達(dá)到要求。因此,膠態(tài)二氧化硅用量在0.8%~1.2%范圍內(nèi),對提升阿普唑侖片的混合均勻度與含量均勻度有積極作用。

    表3 不同用量膠態(tài)二氧化硅的考察結(jié)果Tab.3 Investigation results of different amounts of colloidal silica

    2.5 工藝對混合均勻度與含量均勻度的影響

    阿普唑侖粒度:不同物料顆粒的粒徑差異大是造成混合不均勻的重要因素,混合過程中應(yīng)盡量使待混合物料粒徑相近[16-17]。合適的粒子群有利于藥物混合均勻,微粉化原料藥可提高原輔料的接觸面積,有利于低劑量藥物的均勻分散[9];另外,藥物粒徑越小,則凝聚力越強(qiáng),越易團(tuán)聚或黏附在賦形劑顆粒的表面,使混合均勻度合格[18]。采用不同粒度原料藥制備樣品,考察原料藥的粒度對中間體混合均勻度、成品含量均勻度的影響。采用氣流粉碎機(jī)對阿普唑侖進(jìn)行微粉化處理,通過調(diào)節(jié)粉碎氣壓獲得不同粒徑的原料藥,并采用激光粒度儀測定各樣品的D10,D50,D90。取不同粒徑的原料藥,按2.1 項(xiàng)下處方與工藝進(jìn)行混合,混合結(jié)束取樣,測定混合均勻度,并對混合后的中間體進(jìn)行壓片,測定含量均勻度。不同粒徑對混合均勻度及含量均勻度的考察結(jié)果見表4??梢?,原料藥粒徑越大,混合均勻度及含量均勻度越差;隨著粒徑的減小,混合效果越好。當(dāng)阿普唑侖的D90≤35 μm時(shí),混合均勻度均低于3.0%,含量均勻度(A+2.2S)均在15以下,混合不均勻的風(fēng)險(xiǎn)較小。

    表4 阿普唑侖的粒度對混合均勻度與含量均勻度的影響Tab.4 Effect of alprazolam particle size on blend uniformity and content uniformity

    混合方式:影響混合效果的因素包括物料性質(zhì)、混合工藝和混合設(shè)備[19]。不同的粉體在不同的混合器中和不同的旋轉(zhuǎn)速度下,粉體的混合運(yùn)動(dòng)形態(tài)不同,混合效果不同[20]。因此,考察混合工藝和混合設(shè)備對混合效果的影響十分必要。按2.1項(xiàng)下處方工藝稱取各原輔料進(jìn)行不同混合方式的考察(表5),制備3批樣品,考察混合方式對混合均勻度和含量均勻度的影響(表6)。原料藥與乳糖預(yù)混階段,采用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)進(jìn)行混合,不同混合方式的混合均勻度與含量均勻度差異顯著,3 批樣品的混合均勻度RSD均超過5.0%,含量均勻度(A+2.2S)均超過15.0,表明混合不均勻;預(yù)混階段采用濕法制粒鍋混合,3 批樣品的混合均勻度及含量均勻度均良好。因此,需根據(jù)物料特性、產(chǎn)品規(guī)格等選擇合適的混合方式,以降低混合不均勻的風(fēng)險(xiǎn)。

    表5 2種混合方式混合過程描述Tab.5 Description of the mixing process of two mixing methods

    表6 不同混合方式考察結(jié)果Tab.6 Investigation results of different mixing methods

    混合時(shí)間:按2.1 項(xiàng)下處方工藝,考察原料藥與乳糖在濕法制粒機(jī)中以600 r/ min 轉(zhuǎn)速混合5,8,10 min的混合均勻度RSD及中間體含量;轉(zhuǎn)移到三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中加入微晶纖維素、玉米淀粉、二氧化硅后,以頻率12 Hz 混合15,20,25 min 的混合均勻度RSD及平均含量,結(jié)果見圖4。結(jié)果顯示,第一步,混合5 min 的混合均勻度RSD大于5.0%,混合不均勻,8 min 的混合均勻度RSD接近5.0%,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較高,10 min的混合均勻度RSD遠(yuǎn)低于5.0%,混合效果較好;第二步,15~25 min的混合均勻度RSD均低于5.0%。表明第一步的混合時(shí)間對混合均勻度的影響較顯著,第一步混合均勻后,第二步以12 Hz混合15~25 min,物料能混合均勻。

    A.第一步混合 B.第二步混合圖4 混合時(shí)間對混合均勻度的影響(n=10)A.Step 1 B.Step 2Fig.4 Effect of mixing time on blend uniformity(n = 10)

    壓片機(jī)轉(zhuǎn)速:壓片過程中存在機(jī)械振動(dòng),會(huì)使混合均勻的物料產(chǎn)生分層,導(dǎo)致片劑的含量均勻度變差[21]。分別設(shè)定壓片機(jī)轉(zhuǎn)速為10,20,30 r/min,取樣,測定含量均勻度(A+2.2S)及平均含量,結(jié)果見圖5??梢姡S著壓片轉(zhuǎn)速的增加,含量均勻度(A+2.2S)逐漸增大,表明含量不均勻的風(fēng)險(xiǎn)越高;轉(zhuǎn)速為10~20 r/min 時(shí),含量均勻度(A+ 2.2S)較低,不均勻的風(fēng)險(xiǎn)較小;當(dāng)轉(zhuǎn)速達(dá)30 r/ min 時(shí),含量均勻度A+ 2.2S較高,接近15,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較高。因此,為降低壓片分層風(fēng)險(xiǎn),轉(zhuǎn)速不能過高,避免物料分層而導(dǎo)致含量均勻度不合格。

    圖5 壓片機(jī)轉(zhuǎn)速對含量均勻度的影響(n=10)Fig.5 Effect of press machine's speed on content uniformity(n = 10)

    2.6 處方工藝驗(yàn)證

    基于上述處方工藝的優(yōu)化結(jié)果,分別制備3 批樣品,按2.1 項(xiàng)下處方配比稱取原輔料,確定乳糖11SD、微晶纖維素PH102,并按2.1項(xiàng)下工藝進(jìn)行混合,3批總混后混合均勻度的RSD分別為1.92%,1.78%,2.10%(n=10)。壓片階段,按壓片轉(zhuǎn)速為10 r/min 進(jìn)行壓制,分別對每批壓片前、中、后隨機(jī)取樣10片測定含量及其均勻度,結(jié)果見表7??梢姡?批樣品壓片前、中、后的相對含量均在95%~105%之間,含量均勻度(A+2.2S)均低于15.0,質(zhì)量均符合要求,表明所篩選的輔料及工藝可行。

    表7 壓片過程中不同取樣點(diǎn)的片劑含量及含量均勻度Tab.7 Tablet content and content uniformity of different sampling points in the process of tableting process

    3 討論

    物料的混合均勻度及含量均勻度是低劑量藥物制劑采用直接壓片工藝開發(fā)過程中的難點(diǎn),目前尚無關(guān)于阿普唑侖片混合均勻度及含量均勻度的研究報(bào)道。本研究中通過單因素試驗(yàn)分析混合均勻度及含量均勻度對處方工藝的影響因素,篩選輔料型號(hào)與用量、原料藥粒徑范圍、混合方式與混合時(shí)間、壓片機(jī)轉(zhuǎn)速。通過驗(yàn)證連續(xù)3批樣品的混合均勻度及含量均勻度,確認(rèn)阿普唑侖片處方工藝的可行性。

    本研究中,通過不同型號(hào)的乳糖與阿普唑侖混合,發(fā)現(xiàn)圓形表面粗糙的噴霧干燥乳糖11SD、乳糖F100 的多孔結(jié)構(gòu),更有利于提高混合均勻度;微晶纖維素的型號(hào)及玉米淀粉的用量對混合均勻度及含量均勻度影響較?。欢z態(tài)氧化硅用量在0.8%~1.2%范圍內(nèi)的處方混合均勻度及含量均勻度均良好。低劑量的制劑原料藥經(jīng)微粉化后,有助于提高混合均勻性[22]。本研究中原料藥經(jīng)氣流粉碎機(jī)粉碎,當(dāng)粒徑D90≤35 μm 時(shí),能保證混合均勻度符合要求;預(yù)混階段采用濕法制粒機(jī)對混合物直接進(jìn)行強(qiáng)制混合,當(dāng)混合時(shí)間達(dá)到10 min 時(shí),混合效果能滿足需求;另外,壓片過程中由于機(jī)械振動(dòng)等原因引起的混合物料分層也是間接影響片劑含量均勻度的原因,采用較低轉(zhuǎn)速(10~20 r/min)進(jìn)行壓片,可避免物料因振動(dòng)引起的分層。所優(yōu)選的處方工藝適用于阿普唑侖片的含量均勻度和質(zhì)量控制,可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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