rhGH 聯(lián)合賴氨肌醇維B12 口服液對(duì)特發(fā)性矮小癥患兒骨礦物質(zhì)密度和生長(zhǎng)發(fā)育的影響

肖淑霞 戴維 王國(guó)標(biāo) 桂小明

（1. 金溪縣婦幼保健院，江西 撫州 344800；2. 撫州市臨川區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，江西 撫州 344800）

特發(fā)性矮小癥是一種好發(fā)于4~15 歲兒童的常見(jiàn)兒科疾病，這類患兒通常身高、體重異常低于同齡兒童一般水平，但其生長(zhǎng)激素水平不表現(xiàn)異常，且機(jī)體未存在進(jìn)行性病理變化，特發(fā)性矮小癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要與生長(zhǎng)激素、基因突變等因素相關(guān)[1]。特發(fā)性矮小癥患兒發(fā)病年齡處在其生長(zhǎng)發(fā)育的重要階段，若不引起重視及時(shí)就診治療將會(huì)嚴(yán)重影響患兒的身高，導(dǎo)致患兒肌肉含量下降、脂肪含量增加、機(jī)體骨質(zhì)減少，同時(shí)，部分患兒還可能因身高矮小產(chǎn)生自卑心理，嚴(yán)重影響患兒的身心健康及家庭幸福[2]。

目前，臨床上治療特發(fā)性矮小癥的主要藥物是重組人生長(zhǎng)激素（Recombinant human growth hormone，rhGH），部分研究表明rhGH 治療特發(fā)性矮小癥有提高生長(zhǎng)速率、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的作用，但骨骺閉合時(shí)間會(huì)限制其治療效果[3,4]。賴氨肌醇維B12口服液可維持機(jī)體氮平衡，對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育具有促進(jìn)作用。

目前關(guān)于這兩種藥物治療特發(fā)性矮小癥的相關(guān)研究較少，故本研究觀察rhGH 聯(lián)合賴氨肌醇維B12口服液治療特發(fā)性矮小癥患兒的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患兒家長(zhǎng)簽署知情同意書。選取2022 年6 月至2023 年6 月間醫(yī)院收治的68 例特發(fā)性矮小癥患兒作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中關(guān)于特發(fā)性矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡7~13 歲；生長(zhǎng)速率＜4 cm·a-1；患兒可配合遵醫(yī)囑完成治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在先天性畸形、先天性心臟病等先天性疾病者；合并骨骼疾病者；肝腎功能不全者；合并認(rèn)知及精神功能障礙者；合并血液系統(tǒng)疾病者；合并免疫系統(tǒng)疾病者；藥物過(guò)敏者者；合并代謝性疾病者；有甲減癥狀者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為對(duì)照組和觀察組，各34 例。其中對(duì)照組男性22 例，女性12 例；年齡8~13 歲，平均年齡10.11±2.12歲；體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）13～17 kg·m-2，平均BMI 15.32±1.61 kg·m-2。觀察組男性23 例，女性11 例；年齡7~13 歲，平均年齡10.14±2.09 歲；BMI 14～17 kg·m-2，平均BMI 15.29±1.69 kg·m-2；兩組患兒一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患兒均接受營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)，保證每日8h 及以上睡眠時(shí)間。

常規(guī)對(duì)照組患兒采用rhGH 治療，每晚睡前皮下注射rhGH（規(guī)格：15IU，長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：S20050024）0.15 IU·kg-1，Qd，。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加口服賴氨肌醇維B12口服液（規(guī)格：100 mL，浙江安貝特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H33022340）治療，每次5 mL，Tid。

兩組均連續(xù)治療12 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生長(zhǎng)發(fā)育變化情況

以患兒身高、體重、生長(zhǎng)速率的變化情況表示患兒生長(zhǎng)發(fā)育變化情況。分別于治療前1 d、治療后12 m，在醫(yī)院統(tǒng)一測(cè)量患兒身高、體重，并計(jì)算生長(zhǎng)速率=（治療前身高-治療后身高）/時(shí)間間隔×12。

1.3.2 骨礦物質(zhì)密度變化情況

采用定量超聲骨密度儀（南陜西康榮信智慧醫(yī)學(xué)系統(tǒng)股份有限公司，型號(hào)：UBS-3000plus），均選取左脛骨中段，檢測(cè)其傳播速度、衰減程度，并計(jì)算骨密度。

1.3.3 血清骨代謝變化情況

分別于治療前后清晨，抽取患兒空腹靜脈血5 mL，3500 rpm 離心15 min 后分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)骨鈣素（Osteocalcin，OC）、25羥-維生素D（25 hydroxy-vitamin D，25-（OH）D）、骨堿性磷酸酶（Bone alkaline phosphatase，BALP）水平。

1.3.4 影響骨代謝的胰島素相關(guān)因子變化情況

分別于治療前后清晨，抽取患兒空腹靜脈血5 mL，3500 rpm 離心15 min 后分離血清，使用發(fā)光化學(xué)法測(cè)定其胰島素樣生長(zhǎng)因子 1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）、IGF 結(jié)合蛋白3（IGF-binding protein 3，IGF-BP3）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉ±SD）表達(dá)，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后生長(zhǎng)發(fā)育變化情況

連續(xù)治療12 m 后，兩組治療后身高、體重、生長(zhǎng)速率均明顯高于治療前，觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組身高、體重、生長(zhǎng)速率的變化情況（±SD，n=34）

表1 兩組身高、體重、生長(zhǎng)速率的變化情況（±SD，n=34）

注：與治療前相比，*P＜0.05，與對(duì)照組相比，#P＜0.05。

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2.2 兩組骨礦物質(zhì)密度變化情況

連續(xù)治療12 m 后，兩組治療后骨礦物質(zhì)密度明顯升高，且加用賴氨肌醇維B12口服液的觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組骨礦物質(zhì)密度變化情況（±SD，n=34）

表2 兩組骨礦物質(zhì)密度變化情況（±SD，n=34）

注：與治療前相比，*P＜0.05，與對(duì)照組相比，#P＜0.05。

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2.3 兩組血清骨代謝變化情況

連續(xù)治療12 m 后，兩組治療后OC、25-（OH）D、BALP 水平均明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血清骨代謝變化情況（±SD，n=34）

表3 兩組血清骨代謝變化情況（±SD，n=34）

注：與治療前相比，*P＜0.05，與對(duì)照組相比，#P＜0.05。

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2.4 兩組IGF-1、IGF-BP3 水平變化情況

兩組治療后IGF-1、IGF-BP3 水平均明顯高于治療前，加用賴氨肌醇維B12口服液的觀察組增高幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組IGF-1、IGF-BP3 水平變化情況（±SD，n=34）

表4 兩組IGF-1、IGF-BP3 水平變化情況（±SD，n=34）

注：與治療前相比，*P＜0.05，與對(duì)照組相比，#P＜0.05。

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3 討論

一項(xiàng)國(guó)外研究顯示，矮小在兒童中發(fā)生的概率為1.3%左右，我國(guó)矮小癥的發(fā)生率為3%左右，其中有60%~80%為特發(fā)性矮小癥[6]。臨床上對(duì)于特發(fā)性矮小癥主要有營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、藥物治療等，賴氨肌醇維B12口服液的主要成分是鹽酸賴氨酸、維生素B12及肌醇，適用于賴氨酸缺乏引起的生長(zhǎng)發(fā)育不良，鄭文博等在營(yíng)養(yǎng)不良患兒口服賴氨肌醇維B12的治療中發(fā)現(xiàn)賴氨肌醇維B12可以顯著改善患兒的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)；故本研究選擇同樣含有賴氨酸的賴氨肌醇維B12來(lái)治療特發(fā)性矮小癥[7]。

本文研究結(jié)果顯示，觀察組治療后身高、體重、生長(zhǎng)速率高于對(duì)照組，這說(shuō)明rhGH 與賴氨肌醇維B12口服液聯(lián)合用藥有較好的療效，有助于改善患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況，徐健研究發(fā)現(xiàn)，rhGH 治療特發(fā)性矮小癥具有加快患兒生長(zhǎng)速率的作用；黃占克等研究發(fā)現(xiàn)賴氨酸磷酸氫鈣顆粒聯(lián)合rhGH 對(duì)患兒的身高、體重及生長(zhǎng)速度均具有提高作用；本研究結(jié)果與其一致[8,9]。觀察組治療后骨密度高于對(duì)照組，劉舒慧等在研究中指出，rhGH 聯(lián)合賴氨肌醇B12、維生素D3可改善患兒的骨密度，本文研究結(jié)果與其一致[10]。

OC 是一種結(jié)合蛋白，可以參與骨代謝調(diào)節(jié)；25-（OH）D 主要以貯存形式存在于人體內(nèi)，它可以反映體內(nèi)維生素D 的水平，隋鳳軒等研究發(fā)現(xiàn)，兒童身高發(fā)育情況與體內(nèi)25-（OH）D 呈正相關(guān)；BALP 是成骨細(xì)胞的一種重要細(xì)胞外酶，具有促進(jìn)成骨過(guò)程的作用，田琳琳等研究發(fā)現(xiàn)，BALP 能比骨密度更早反映出全身骨組織動(dòng)態(tài)變化情況[11,12]。觀察組治療后OC、25-（OH）D、BALP水平高于對(duì)照組，翁開(kāi)紅等研究發(fā)現(xiàn)，rhGH 聯(lián)合賴氨酸磷酸氫鈣顆粒治療特發(fā)性矮小癥可以改善患兒Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽水平、骨特異性堿性磷酸酶水平及OC 水平，本文研究結(jié)果與其一致[13]。

IGF-1、IGF-BP3 均為影響生長(zhǎng)發(fā)育的重要指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體受到生長(zhǎng)激素刺激時(shí)，會(huì)促進(jìn)軟骨組織分泌大量IGF-1，促進(jìn)骨代謝及骨生長(zhǎng)，IGF-BP3 可通過(guò)調(diào)節(jié)IGF-1 的生物活性促進(jìn)骨骼細(xì)胞增殖。符藝影等在一項(xiàng)特發(fā)性矮小癥患兒的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，血清IGF-1、IGF-BP3 水平與患兒生長(zhǎng)體格高度相關(guān)，對(duì)患兒治療后的生長(zhǎng)速率具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值；鄧茜等發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性矮小癥患兒體內(nèi)IGF-1、IGF-BP3 水平明顯低于同齡健康兒童，本研究結(jié)果顯示觀察組IGF-1、IGF-BP3 水平高于對(duì)照組，這說(shuō)明rhGH聯(lián)合賴氨肌醇維B12口服液治療特發(fā)性矮小癥可以提高IGF-1、IGF-BP3 水平，改善患兒骨代謝情況，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育[14,15]。陳立娟等研究顯示，賴氨酸磷酸氫鈣顆粒在矮小癥的治療中可以補(bǔ)充機(jī)體維生素D，提高IGF-1、IGF-BP3 水平，調(diào)節(jié)骨代謝，本文研究結(jié)果與其一致[16]。

綜上所述，rhGH 聯(lián)合賴氨肌醇維B12口服液治療特發(fā)性矮小癥可以改善患兒骨礦物質(zhì)密度、血清骨代謝水平，調(diào)節(jié)IGF-1、IGF-BP3 水平，提高生長(zhǎng)速率。