黃酮類化合物的生物學(xué)活性及其在皮膚損傷中的應(yīng)用#

劉昱辰 陳淇 陳世成 孫曉東 張媛媛△

（1. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041；2. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041）

1 引言

黃酮類化合物是植物中常見的次生代謝產(chǎn)物，存在于山楂、葡萄、洋蔥、芹菜等水果和蔬菜中，在豆類、草藥、種子、堅果、茶和巧克力中也廣泛存在[1,2]。自1930 年首次從橙中分離出該類化合物，目前已分離鑒定出超過一萬余種黃酮類化合物[3]。黃酮類化合物的種類及主要植物來源如表1。

黃酮類化合物通過苯丙烷途徑合成，以糖苷配基、糖苷和甲基化衍生物的形式存在于自然界[4,5]。如圖1 所示，黃酮類化合物的基本結(jié)構(gòu)是苷元，由兩個苯環(huán)（A 環(huán)和B 環(huán)）通過雜環(huán)芘環(huán)（C環(huán)）連接，其骨架單位為C6-C3-C6 三環(huán)。根據(jù)取代基位置、羥基化程度和不飽和程度，黃酮類化合物可分為六個主要的亞類：黃酮類、黃酮醇類、查爾酮類、花青素類、異黃酮類和二氫黃酮類（如圖2 所示）[6]。

圖1 黃酮類化合物的碳骨架

黃酮類化合物廣泛存在于自然界中，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛等多種生物學(xué)活性，已知對癌癥、阿爾茨海默癥、動脈粥樣硬化等多種疾病有潛在治療作用[7,8]。本文重點關(guān)注黃酮類化合物緩解皮膚損傷的作用，主要聚焦于輻射誘導(dǎo)的皮膚損傷、糖尿病足潰瘍和銀屑病這三種典型的皮膚疾病，以期為黃酮類化合物用于治療皮膚損傷提供理論依據(jù)，并為研發(fā)治療皮膚損傷的藥物提供參考。

2 黃酮類化合物的生物學(xué)作用

黃酮類化合物具有抗氧化、抗炎等生物學(xué)作用，能激活抗氧化通路，抑制細胞的氧化應(yīng)激損傷；黃酮類化合物也作為類雌激素，調(diào)節(jié)機體炎癥因子合成與分泌。除此之外，黃酮類化合物具有抗腫瘤等作用，通過減少突變基因及蛋白的表達，抑制腫瘤細胞增殖。

表4 黃酮類化合物的類別、及主要植物來源

2.1 抗氧化作用

活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）是造成細胞損傷的重要因素。活性氧簇的過度生成或抗氧化體系的受損都會導(dǎo)致過度氧化應(yīng)激，進而造成氧化損傷，導(dǎo)致衰老和多種退行性疾病，如心臟病、癌癥和阿爾茨海默癥等[9]。黃酮類化合物的抗氧化活性可能來源于其本身功能性基團的還原性，以及被其激活的抗氧化信號通路對ROS的清除作用。

黃酮類化合物的功能性羥基通過清除過量ROS 發(fā)揮抗氧化作用[10]，黃酮類化合物還可以抑制參與ROS 生成的酶，如黃嘌呤氧化酶、環(huán)氧合酶和線粒體琥珀氧化酶，間接抑制氧化應(yīng)激[11]。兒茶素也有類似作用。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin Gallate，EGCG）是綠茶中的一種天然多酚，可以向自由基和ROS 提供一個氫原子或電子而清除ROS，發(fā)揮抗氧化活性；EGCG還可螯合促氧化金屬離子而抑制ROS 生成[12]。除了化合物結(jié)構(gòu)對抗氧化活性的影響，不同黃酮類化合物的相互作用也影響總抗氧化能力。研究者通過對比將花青素、錦葵色素、花葵素、櫟精等黃酮類化合物兩兩結(jié)合用藥的抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)不同樣品組的活性差異較大，部分樣品組的實際活性甚至高于理論值，提示黃酮類化合物的聯(lián)用值得深入探索[13]。

2.2 抗炎作用

炎癥是機體對組織損傷、微生物病原菌感染、化學(xué)刺激等的一系列應(yīng)答反應(yīng)。當(dāng)炎癥發(fā)生時，組織細胞和基質(zhì)中的可溶性介質(zhì)如補體、血管活性胺、細胞因子、脂質(zhì)等局部釋放和激活，微血管內(nèi)皮細胞粘附分子上調(diào)，共同促進了血管外白細胞積累，局部發(fā)熱、紅腫、疼痛[14]。

黃酮類化合物通過調(diào)節(jié)促炎和抗炎信號通路，抑制炎性疾病發(fā)生發(fā)展[15,16]。姜黃素可抑制紫外線（Ultraviolet B，UVB）導(dǎo)致的急性皮膚損傷和炎癥[17]。染料木素、橙皮素、槲皮素、EGCG 等黃酮類化合物可下調(diào)促炎細胞因子和炎性標記物如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 和環(huán)氧合酶-2 等的表達，發(fā)揮抗炎作用[18]。新型冠狀病毒肺炎相關(guān)皮膚炎性損傷的研究表明，中藥沙苑子中的黃酮類化合物可以抑制炎癥，保護皮膚細胞免受炎癥細胞損傷[19]。黃酮類化合物可以通過與腺嘌呤核苷三磷酸在酶的催化位點競爭性結(jié)合而抑制參與炎癥過程的酶，包括酪氨酸蛋白激酶和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶[20]。黃酮類化合物也可抑制前列腺素生成，研究表明黃酮類化合物能夠抑制前列腺素生物合成中的關(guān)鍵酶，包括脂氧合酶、磷脂酶和環(huán)氧化酶[21]。COX-2 是一種參與前列腺素和血栓烷合成的酶，催化產(chǎn)生炎癥過程的多種介質(zhì)如細胞因子、白三烯、趨化因子[22]。抑制COX-2 的藥物可以減輕炎癥和疼痛。水飛薊賓、高良姜素、東莨菪素、橙皮苷、染料木黃酮、黃豆苷元、七葉素、花旗松素、柚皮素和塞來昔布都被證明可以抑制COX-2 活性[23]，進而發(fā)揮抗炎作用。線粒體ROS 信號能調(diào)節(jié)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[24]，黃酮類化合物可通過調(diào)節(jié)ROS 的生成，進而發(fā)揮抗炎作用[10]。

2.3 其他作用

黃酮類化合物還具有抗癌，抗菌、抗病毒、抗膽堿酯酶、神經(jīng)保護和肝臟保護等生物學(xué)活性。黃酮類化合物如槲皮素、查耳酮和花色素苷已經(jīng)在人肺癌、口腔癌、甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌等多種癌細胞系上被證明具有抑制腫瘤細胞增殖的作用[24]。根據(jù)已有報道，黃酮類化合物抗癌的分子機制包括：下調(diào)突變型p53 蛋白、抑制酪氨酸激酶和熱休克蛋白、調(diào)節(jié)雌激素受體結(jié)合能力和抑制Ras 蛋白的表達[25]。在人乳腺癌細胞系中，黃酮類化合物可以顯著下調(diào)突變的p53 蛋白到幾乎無法檢測的水平[26]；芹菜素、高良姜素、黃酮、黃烷酮和查耳酮等被報道具有顯著抗菌活性[27]。二氫槲皮素、二氫非瑟酮、白青素、天皮素和兒茶素對單純皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和辛德比斯病毒有抵抗作用[28]。黃芩苷是從黃芩中分離得到的黃酮類化合物，可抑制人類免疫缺陷病毒-1 的感染和復(fù)制[29]。黃酮醇、黃酮類和花青素能保護神經(jīng)元免受炎癥損傷，對抗神經(jīng)退行性疾病[30]。槲皮素和桑橙酮可作為膽堿酯酶抑制劑，具有抗阿爾茲海默癥活性，提示膳食中的黃酮類化合物在防治阿爾茨海默氏病和帕金森氏病等神經(jīng)退行性疾病中的潛在應(yīng)用[30]。

3 黃酮類化合物在皮膚損傷中的應(yīng)用

3.1 放射性皮膚損傷

放射性皮膚損傷通常由X 射線、α 粒子、β 粒子等電離輻射引起，分為急性和慢性兩種類型。急性放射性皮膚損傷的病理表現(xiàn)包括脫屑、皮膚壞死、潰瘍和出血。慢性放射性皮膚損傷的病理表現(xiàn)包括慢性潰瘍、皮膚角化、毛細血管擴張、纖維化以及皮膚癌[31]。1986 年的切爾諾貝利事故中，遭受高劑量電離輻射的237 名救援人員中，約22%的人在15 年后仍患有皮膚輻射綜合癥[32]。輻射導(dǎo)致的皮膚損傷不同于正常的傷口，即便是在積極干預(yù)的條件下也難以治愈。電離輻射可直接損害皮膚及其深層組織細胞。起初只是紅腫，隨著病程的進行，病變區(qū)域會從初期的暫時性紅斑、急性全身性早期反應(yīng)，發(fā)展到后期的皮膚大面積腐爛、組織的纖維化、細胞癌變，甚至?xí)?dǎo)致截肢，顯著影響患者的生活質(zhì)量[33]。

多種黃酮類化合物被報道能夠改善放射性皮膚損傷，如姜黃素、水飛薊素和山奈酚。富含黃酮類化合物的綠茶、紅茶和烏龍茶具有顯著的抗氧化和抗炎活性，可防止紫外線輻射損傷并減少光老化照射小鼠的皮膚的皺紋形成，增加了膠原蛋白和彈性纖維的含量[34]。局部應(yīng)用姜黃素可以抑制無毛小鼠被急性UVB 照射誘導(dǎo)的炎性細胞浸潤、膠原增生紊亂和脂質(zhì)過度過氧化[16]。水飛薊素提取自水飛薊，是黃酮木脂素的復(fù)合物。水飛薊素具有抗膠原酶和抗彈性蛋白酶活性，保護紫外線引起的皮膚損傷[35]。水飛薊素通過抑制小鼠皮膚腫瘤中的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的活化和微管相關(guān)蛋白激酶，誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制皮膚癌增殖[36]。柚皮素、橙皮素和槲皮素對光氧化皮膚損傷具有保護作用。富含黃酮類化合物的茶葉提取物能減少DNA 損傷、ROS生成，下調(diào)促進細胞凋亡、炎癥、癌變的信號通路蛋白，提示黃酮類化合物可能是發(fā)揮上述生理活性的主要成分。由此，黃酮類化合物可能成為改善放射性皮膚損傷的潛在治療藥物。

3.2 糖尿病足潰瘍

糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulcer，DFU）是由糖尿病引起的足部皮膚潰瘍，是糖尿病的常見并發(fā)癥。由于傷口局部的炎癥反應(yīng)與修復(fù)功能失調(diào)，DFU 創(chuàng)面易出現(xiàn)細菌感染，且難以愈合[37]。DFU 現(xiàn)有治療方法主要是控制血糖和控制局部癥狀，如外用敷料、負壓創(chuàng)面清理等，但不能完全阻斷其進展。很多DFU 患者在病情嚴重時需要截肢。

黃酮類化合物因其抗炎、抗氧化等特性，具有緩解并治愈DFU 的潛力。亞麻籽提取物中的黃酮類成分既能夠能中和細胞內(nèi)的ROS，緩解氧化應(yīng)激，還可抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等多藥耐藥菌的侵襲力，抑制DFU 創(chuàng)口感染[38]。松屬素可調(diào)節(jié)游離脂肪酸受體4 / G 蛋白偶聯(lián)受體120相關(guān)信號通路，誘導(dǎo)人皮膚角質(zhì)形成細胞遷移，促進傷口愈合[39]。黃芩苷上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β 等重要增殖信號蛋白的翻譯，促進鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病足潰瘍大鼠的傷口愈合[40]。黃芩苷[40]和羥基甲酚黃A[41]通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的表達，促進血管新生。后者與去鐵胺聯(lián)合用藥可進一步加強促血管生成活性，促進糖尿病大鼠皮膚損傷的修復(fù)[42]。某薈萃分析結(jié)果顯示，膳食攝入含黃烷酮和黃酮等成分有助于降低二型糖尿病風(fēng)險[43]，因此降糖可能也是其促進DFU 傷口愈合的機制之一。

目前已有黃酮類化合物制劑用于DFU 的臨床研究。槲皮素和油酸的納米水凝膠能顯著縮短糖尿病患者的傷口愈合時間，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[44]?；谏鲜鼋Y(jié)果推測，黃酮類化合物可從多方面改善DFU 患者傷口微環(huán)境，達到加速傷口愈合的臨床目標。進一步改良黃酮類制劑與水凝膠等載藥系統(tǒng)是促進黃酮類化合物用于治療DFU 的可行方向。

3.3 銀屑病

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚疾病，全球患病率約為2%[45]。其發(fā)生與表皮角質(zhì)形成細胞異常增殖和免疫應(yīng)答異常有關(guān)[46,47]。白細胞介素-23/17A 軸在其發(fā)病中具有至關(guān)重要的作用[48]。銀屑病無法治愈且病情易反復(fù)，顯著降低患者的生活質(zhì)量[49]。目前迫切需要開發(fā)新的候選藥物，以提高治療效果，減少副作用[50]。

穗花杉雙黃酮、芹菜素、黃芩苷、花翠素、染料木素、木犀草素和槲皮素等黃酮類化合物具有治療銀屑病的潛力。黃酮類化合物可清除ROS、減少過氧化脂質(zhì)，抑制NF-κB、核因子E2 相關(guān)因子2 （Nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2）、p38 絲裂原活化蛋白激酶等多種氧化還原信號通路，從而緩解銀屑病進展[51]。槲皮素是從菝葜根莖中提取出的一種黃酮類化合物，具有顯著的正角化作用、抗炎和抗增殖活性[52]?；ù渌赝ㄟ^調(diào)節(jié)雷帕霉素機械靶蛋白通路途徑，對銀屑病樣BALB/c 小鼠模型和重建的銀屑病皮膚等效物表現(xiàn)出強大的抗銀屑病潛力[53,54]。木犀草素可抑制脂多糖刺激小鼠單核巨噬細胞的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，緩解咪喹莫特誘導(dǎo)的BALB/c 小鼠銀屑病樣皮膚損傷[55]。光甘草定是提取自甘草和光果甘草等植物的黃酮類成分，在細胞色素P450/還原型輔酶Ⅱ氧化系統(tǒng)中表現(xiàn)出良好的抗自由基氧化作用[56]。光甘草定可增強銀屑病樣小鼠的谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，降低丙二醛和促炎細胞因子水平，緩解銀屑病樣小鼠的組織病理學(xué)改變[57]。EGCG 作為一種具有抗腫瘤活性的天然多酚黃酮類化合物，能夠抑制人表皮生長因子受體2 和3 的活化。EGCG 還可抑制氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)通路，顯著減輕銀屑病樣小鼠的臨床癥狀和病理特征，改善表皮增生和真皮炎性細胞浸潤[58]。槲皮素可抑制輔助性T 細胞17的分化，增強核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 信號，阻斷NF-κB通路，進一步清除ROS 和抑制炎癥，對銀屑病有很大潛力[59]。

此外，蜂膠中的黃酮類成分也具有抗銀屑病活性，與其抗炎和降低細胞因子及介質(zhì)的作用密切相關(guān)[44]。

4 結(jié)語

黃酮類化合物可通過消除ROS、緩解氧化應(yīng)激等多種機制，對放射性皮膚損傷、糖尿病足潰瘍和銀屑病發(fā)揮具有潛在治療作用。進一步研究黃酮類化合物的作用機制，有助于開發(fā)黃酮類化合物作為皮膚損傷的治療藥物。