托拉塞米聯(lián)合硝酸異山梨酯對(duì)慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)、血脂指標(biāo)的影響

蘇瑞變

（清豐第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 濮陽 457300）

慢性心力衰竭（Chronic congestive heart failure，CHF）是冠心病、心肌病等多種因素引起心肌細(xì)胞受損或心肌收縮能力不足導(dǎo)致的一種復(fù)雜且常見的臨床綜合征，主要特征為肺循環(huán)、體循環(huán)淤血及組織灌注不足[1]。CHF 患者臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、運(yùn)動(dòng)乏力和活動(dòng)受限等癥狀，具有病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，可誘發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至造成患者死亡[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，心室重構(gòu)（Ventricular remodeling，VR）是CHF 發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)，通常由一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型變化，而CHF 患者長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)代謝異常狀態(tài)，可導(dǎo)致其機(jī)體血脂異常[3]。因此，采用硝酸酯類、利尿劑等藥物對(duì)CHF 患者進(jìn)行治療，可緩解臨床癥狀、延緩VR，改善預(yù)后。硝酸異山梨酯（Isosorbide dinitrate，ISDN）是一種具有松弛血管平滑肌、擴(kuò)張外周動(dòng)靜脈作用的硝酸類血管擴(kuò)張劑，臨床中常用于治療冠心病和CHF 等心血管系統(tǒng)疾病[6]。托拉塞米強(qiáng)效利尿作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)部，可抑制氯、鈉的主動(dòng)重吸收，快速糾正CHF 患者水電解質(zhì)紊亂[4]。既往有研究分別報(bào)道了托拉塞米、ISDN 用于CHF 的臨床療效[5-6]，但關(guān)于托拉塞米聯(lián)合ISDN 是否在改善CHF 患者心肌血供和心室功能基礎(chǔ)上通過快速利尿發(fā)揮對(duì)VR 的延緩效果，仍有待臨床研究驗(yàn)證?；诖?，本研究將托拉塞米與ISDN 聯(lián)合應(yīng)用于CHF 患者的臨床治療，重點(diǎn)探討分析聯(lián)合治療對(duì)患者VR 及血脂指標(biāo)的影響，旨在為CHF 的臨床治療方案制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿簽署知情同意書。選取2022 年1 月至2023年1月本院心內(nèi)科收治的80例CHF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（American New York Heart Association，NYHA）[9]心功能分級(jí)II~IV 級(jí)；對(duì)本研究采用的藥物無過敏史；患者及家屬了解并知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全及其它免疫性相關(guān)性疾?。缓喜⒅鲃?dòng)脈瓣狹窄；合并各組織、器官急慢性感染合并血液系統(tǒng)疾病；合并惡性腫瘤或心理、精神疾病。

所有患者隨機(jī)分為A 組（n=40）和B 組（n=40）。其中A 組年齡 44~75 歲，平均59.43±5.18 歲，男28 例，女12 例，其中NYHA分級(jí)：II 級(jí)13 例、III 級(jí)21 例、III 級(jí)6 例。B組年齡45~76 歲，平均59.98±5.33 歲，男25 例，女15 例，其中NYHA 分級(jí)：II 級(jí)16 例、III 級(jí)19 例、III 級(jí)5 例。兩組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組CHF 患者均給予強(qiáng)心、抗心律失常等常規(guī)抗心衰治療，同時(shí)積極控制血壓、血糖水平。

B 組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用硝酸異山梨酯片（天津太平洋制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020816，5 mg×100 片）口服治療，10 mg?次-1，3 次?日-1，連續(xù)治療12 w。A 組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用托拉塞米（天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司新新制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140005，10 mg×7 片×2 板）口服治療，初始劑量10 mg?次-1，1 次?日-1，晨服，根據(jù)病情可追加劑量至40 mg，1 次?日-1，連續(xù)治療12 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效[10]：患者呼吸困難、運(yùn)動(dòng)乏力和活動(dòng)受限等癥狀較治療前明顯好轉(zhuǎn)，NYHA 心功能分級(jí)改善≥II 級(jí)，未見頸靜脈怒張、水腫等體征，肺部濕啰音明顯好轉(zhuǎn)；有效：患者上述癥狀、體征較治療前由所好轉(zhuǎn)，NYHA 心功能分級(jí)改善I級(jí)；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 心室重構(gòu)指標(biāo)

所有患者在治療前及治療后，采用飛利浦公司生產(chǎn)的EPIQ7 型彩色超聲診斷儀測(cè)量心室重構(gòu)指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期容積（Left ventricular end-diastolic volume，LVESV）、左心室收縮末期內(nèi)徑 （Left ventricular endsystolic diameter，LVESD）和左心室舒張末期內(nèi)徑（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo)

所有患者在治療前及治療后，采集空腹靜脈血4 mL，采用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU480 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂指標(biāo)，包括總膽固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（Lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（ High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等血脂指標(biāo)水平；采用美國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的411 型電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒檢測(cè)血漿N 末端腦鈉肽前體水平（Nterminal pro-brain nitric peptide，NT- proBNP）水平。

1.3.4 運(yùn)動(dòng)耐力評(píng)估

所有患者在治療前及治療后，采用六分鐘步行距離（6 Minute walking distance，6MWD）[11]試驗(yàn)檢測(cè)運(yùn)動(dòng)耐力評(píng)估及程度分級(jí)，其中6MWD＜150 m 為重度、6MWD 介于150~450 m 為中度、6MWD＞450 m 為輕度。

1.3.5 不良反應(yīng)

記錄兩組CHF 患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、電解質(zhì)紊亂、心律失常和眩暈乏力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率（n（%））表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CHF 患者臨床療效比較

A 組CHF 患者治療有效率為92.50%，高于B 組的75.00%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組CHF 患者臨床療效比較（n（%），n=40）

2.2 兩組CHF 患者治療前后VR 指標(biāo)比較

兩組CHF 患者治療前LVEF、LVESD、LVESV 和LVEDD 等VR 指標(biāo)無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF 均明顯高于治療前，LVESV、LVESD 和LVEDD 均低于治療前，且A 組LVEF 顯著高于B 組，LVESV、LVESD、LVEDD 顯著低于B 組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CHF 患者治療前后VR 指標(biāo)比較（±SD，n=40）

表2 兩組CHF 患者治療前后VR 指標(biāo)比較（±SD，n=40）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與B 組比較，#P＜0.05。

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2.3 兩組CHF 患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較

兩組CHF 患者治療TC、TG、LDL-C 和HDL-C 等血脂指標(biāo)水平無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組間TC、TG、LDL-C 水平均明顯低于治療前，HDL-C 水平明顯高于治療前，且A組TC、TG、LDL-C 水平顯著低于B 組，HDLC 水平顯著高于B 組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組CHF 患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較（±SD，n=40）

表3 兩組CHF 患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較（±SD，n=40）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與B 組比較，#P＜0.05。

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2.4 兩組CHF 患者治療前后NT-ProBNP 水平及6MWT 比較

兩組CHF 患者治療前NT-ProBNP 水平及6MWT 無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組NTProBNP 水平均明顯低于治療前，6MWT 均明顯長(zhǎng)于治療前，且A 組NT-ProBNP 水平顯著低于B 組，6MWT 顯著長(zhǎng)于B 組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組CHF 患者治療前后NT-ProBNP 水平及6MWT 比較（±SD，n=40）

表4 兩組CHF 患者治療前后NT-ProBNP 水平及6MWT 比較（±SD，n=40）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與B 組比較，#P＜0.05。

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2.5 兩組CHF 患者治療不良反應(yīng)比較

A 組CHF 患者不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，與B 組的12.50%無顯著差異（P＞0.05），見表5。

表5 兩組CHF 患者治療不良反應(yīng)比較（n（%），n=40）

3 討論

CHF 是以呼吸困難、體液駐留為主要表現(xiàn)的心血管系統(tǒng)常見綜合征，主要發(fā)病機(jī)制為心室內(nèi)心機(jī)間質(zhì)和實(shí)質(zhì)的重構(gòu)，可增加交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的興奮性，使醛固酮分泌顯著增多，而醛固酮的保鈉排鉀作用可造成機(jī)體水電解質(zhì)平衡紊亂，導(dǎo)致體液潴留[12-13]。近年來，硝酸酯類和利尿劑在CHF 患者的應(yīng)用備受關(guān)注，本研究主要探討分析托拉塞米聯(lián)合硝酸異山梨酯對(duì)CHF 患者VR、血脂指標(biāo)的影響。

本研究結(jié)果顯示，A 組CHF 患者治療有效率為93.75%，高于B 組的81.25%，說明托拉塞米聯(lián)合ISDN 可顯著提高CHF 患者臨床療效。ISDN 可降低心臟前后負(fù)荷，擴(kuò)張正常和狹窄的冠狀動(dòng)脈、肺動(dòng)脈，改善心肌血液供應(yīng)和左右心室收縮功能[14]。托拉塞米是一種具有強(qiáng)效利尿與降低心臟前后負(fù)荷功能的新型髓袢利尿劑，可拮抗血管收縮、擴(kuò)張血管，同時(shí)對(duì)交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活具有顯著的抑制作用[15]。

本研究中，A 組治療后LVEF 明顯高于B組，LVESV、LVESD 和LVEDD 均明顯低于B組，說明托拉塞米聯(lián)合ISDN 可顯著改善CHF患者心室肥厚程度。VR 是機(jī)體保護(hù)心功能的代償反應(yīng)，LVEF、LVESV、LVESD 和LVEDD 是評(píng)價(jià)左心室重構(gòu)的重要指標(biāo)，其中LVEF 反映了左心室收縮期搏出血量，而LVESV、LVESD 和LVEDD 則反映左心室收縮和舒張功能。CHF 患者心室肌肥厚可增加心輸血量，導(dǎo)致心臟舒縮功能顯著下降，引起VR 指標(biāo)變化[16-17]。托拉塞米與ISDN 聯(lián)合使用，可在心肌血液供應(yīng)和左右心室收縮舒張功能的基礎(chǔ)上快速利尿，進(jìn)一步減輕心室肌肥厚程度，逆轉(zhuǎn)VR。韓亞軍[18]等研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦注射液聯(lián)合托拉塞米注射液可以有效減輕老年CHF 患者的心肌損害，改善LVEF 等指標(biāo)，與本研究結(jié)果類似，證實(shí)了托拉塞米聯(lián)合ISDN 治療CHF 療效確切，可改善患者左心室收縮功能，減輕VR。

本研究結(jié)果顯示，A 組治療后TC、TG、LDL-C 水平明顯低于B 組，而HDL-C 水平則明顯高于B 組，說明托拉塞米聯(lián)合ISDN 可有效調(diào)節(jié)CHF 患者血脂指標(biāo)水平。CHF 患者常因長(zhǎng)期限鹽飲食和營(yíng)養(yǎng)代謝障礙，引起脂質(zhì)合成減少和血脂代謝紊亂，造成血脂指標(biāo)異常。TC、TG、LDL-C 和HDL-C 是常見的血脂代謝檢測(cè)指標(biāo)，其中TC、TG、LDL-C 升高可引起脂質(zhì)沉積，使血流速度減慢，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血栓形成，而HDL-C 升高可使血管壁膽固醇脫落，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有較好的抑制作用[19]。ISDN 釋放的一氧化氮可增加鳥苷酸量，減少回心血量，擴(kuò)張動(dòng)脈血管，達(dá)到調(diào)節(jié)血脂代謝的作用。而托拉塞米對(duì)近端小管無作用，失鉀程度較輕，對(duì)尿酸和血脂水平無影響。

本研究結(jié)果顯示，治療后A 組NT-ProBNP水平顯著低于B組，6MWT距離顯著長(zhǎng)于B組，說明托拉塞米聯(lián)合ISDN 可降低CHF 患者NTProBNP 水平，提高6MWT 距離。NT-ProBNP 是CHF 臨床診斷和預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)志物，在心肌壁受壓后釋放，可反映左心室舒縮和瓣膜功能。6MWT 是一種亞極量的運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)，可客觀反映患者心功能。徐永華[20]等研究發(fā)現(xiàn)，托拉塞米聯(lián)合左卡尼汀治療CHF 可顯著改善患者心室重塑指標(biāo)和6MWT 距離，降低NT-ProBNP水平，與本研究結(jié)果類似，證實(shí)了托拉塞米聯(lián)合ISDN 可改善CHF 患者NT-ProBNP 水平和6MWT 距離。本研究中，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，說明托拉塞米聯(lián)合ISDN治療CHF 患者可避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好。

綜上所述，托拉塞米聯(lián)合ISDN 可提高CHF患者臨床療效，改善VR，降低血脂指標(biāo)和NTProBNP 水平，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力，具有較高的治療安全性。本研究的不足之處在于樣本數(shù)量有限，未對(duì)患者免疫炎癥指標(biāo)變化進(jìn)行探討分析，后續(xù)仍需加大樣本量進(jìn)一步研究驗(yàn)證。