高滲鹽水聯(lián)合右美托咪定對重型顱腦損傷患者神經炎癥因子水平的影響

胡旭威 李作士 劉國元

1汕頭大學醫(yī)學院，汕頭 515000；2揭陽市人民醫(yī)院神經外科，揭陽 522000

重型顱腦損傷是因暴力直接或間接作用于頭部引起顱腦組織的嚴重損傷，格拉斯哥昏迷（GCS）評分在3～8分，昏迷時間一般大于6 h，是全球致殘率和致死率的主要原因之一，給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大的社會經濟負擔［1］?；颊邆蟮纳窠洿傺滓蜃訁⑴c介導的炎癥級聯(lián)反應為繼發(fā)性腦損傷的重要機制［2］。3%高滲鹽水具有調節(jié)細胞外液的滲透壓，能有效改善腦水腫、維持腦灌注和減輕炎癥反應等［3］，右美托咪定為高度選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎及氧化應激等作用［4］。本研究探討3%高滲鹽水聯(lián)合右美托咪定對重型顱腦損傷患者神經炎癥因子水平的影響，希望能為臨床減輕重型顱腦損傷患者繼發(fā)性腦損傷提供參考，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.臨床資料

前瞻性選取揭陽市人民醫(yī)院神經外科2022 年9 月至2023 年8 月收治的58 例重型顱腦損傷患者作為研究對象。采用隨機、單盲法分為對照組和觀察組，各29 例。納入標準：確診為重型顱腦損傷，明確外傷史，GCS評分5～8分，昏迷時間＞6 h；CT明顯顱腦損傷，如硬膜下血腫、硬膜外血腫、腦挫裂傷等；年齡18～75 歲。排除標準：合并其余嚴重臟器外傷或功能障礙（如嚴重肝腎功能不全）；合并嚴重感染；中樞性呼吸功能衰竭；嚴重高鈉血癥（血鈉濃度＞160 mmol∕L）；既往有神經疾病病史如（癲癇、腦卒中、帕金森病等）。

2.方法

對照組采用甘露醇（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H32026395，250 ml∶50 g）與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物進行基礎治療，觀察組在對照組的基礎上加用3%高滲生理鹽水［由氯化鈉溶液100 ml（石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023202，100 ml∶0.9 g）+濃氯化鈉溶液30 ml（10 ml∕支，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H32026401）配置］及右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248，2 ml∶200 μg）進行強化治療，共3 d。應用劑量3%高滲生理鹽水2 ml∕kg q8h iv，右美托咪定0.2 μg∕（kg·h）維持。受傷后12 h（T1）、24 h（T2）、48 h（T3）和72 h（T4）的清晨空腹時，抽取受試者的靜脈血樣本送至揭陽市人民醫(yī)院檢驗科。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELLSA）法測定血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及中樞神經特異蛋白（S100B）水平。

3.觀察指標

兩組患者不同時間點的IL-6、TNF-α、NSE和S100B水平。

4.統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

在T1時，兩組患者的IL-6、TNF-α、NSE 和S100B 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。在T2、T3和T4時，兩組的神經炎癥水平明顯升高，但觀察組的IL-6 和TNF-α水平低于對照組（均P＜0.05）。在T2、T3和T4時觀察組的NSE、S100B 水平均低于對照組（均P＜0.05），表明觀察組繼發(fā)性損傷的程度得到明顯改善。見表1。

表1 兩組重型顱腦損傷患者傷后不同時間點的IL-6、TNF-α、NSE和S100B水平比較（）

表1 兩組重型顱腦損傷患者傷后不同時間點的IL-6、TNF-α、NSE和S100B水平比較（）

注：對照組采用甘露醇與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物進行基礎治療，觀察組在對照組的基礎上加用3%高滲生理鹽水及右美托咪定進行強化治療。IL-6 為白細胞介素-6，TNF-α 為腫瘤壞死因子α，NSE 為神經元特異性烯醇化酶，S100B 為中樞神經特異蛋白。T1、T2、T3、T4分別為受傷后12 h、24 h、48 h、72 h

討論

創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生時，外力立即造成神經系統(tǒng)損害。這種原發(fā)性損傷觸發(fā)了體內神經炎癥級聯(lián)以及新陳代謝和細胞變化在內的繼發(fā)性神經損害，稱為繼發(fā)性腦損傷。創(chuàng)傷性腦損傷后的神經炎癥是持續(xù)神經元損傷的關鍵因素［5］。顱腦損傷會激活神經膠質（小膠質細胞和星形膠質細胞）釋放神經促炎因子，這種由神經促炎因子（IL-6、TNF-α 等）介導的炎癥級聯(lián)與缺血性腦損傷的病理生理密切相關，且是腦水腫發(fā)生、發(fā)展的重要介質［6］。NSE 是神經元和神經內分泌細胞所分泌的一種酸性蛋白酶，它激活時可參與血腦屏障基膜主要成分（如層粘連蛋白、纖粘蛋白等）的降解，破壞血腦屏障的連續(xù)性及完整性，從而引起血腦屏障的通透性升高［7］。神經細胞損傷崩解以及血腦屏障通透性增加是造成血清中NSE 水平增高的主要原因［8］。S100B 是一種酸性鈣結合蛋白，它主要存在于哺乳動物中樞神經系統(tǒng)的星形膠質細胞和少突膠質細胞中，在生理濃度時具有營養(yǎng)神經的作用，如維護神經元的穩(wěn)定性、刺激軸突的生長、調節(jié)突觸的可塑性及促進神經細胞的再生等［9］。高水平的S100B 蛋白則具有神經毒性作用，它可通過降解細胞外基質破壞細胞的完整性，從而促進腦水腫的發(fā)生及產生炎癥反應介質誘導活性［10］。神經炎癥涉及損傷后細胞和分子調控機制，包括神經膠質（小膠質細胞和星形膠質細胞）的激活，引起腦內的促炎介質（如IL、TNF）的釋放［11］，破壞血腦屏障并導致周圍免疫細胞的募集，引起細胞外穩(wěn)態(tài)和神經元興奮性的變化，造成細胞毒性及血管源性腦水腫的形成和顱內壓的增加，這是導致腦血流受損的原因，并最終導致缺血區(qū)的發(fā)展和繼發(fā)性病變的進展［12］。調控神經炎癥反應有助于改善神經功能障礙，但目前對這種級聯(lián)炎癥反應仍缺乏有效抑制措施［13］。

高滲鹽水和甘露醇是廣泛使用的高滲藥物，具有明確的顱內壓緩解效果［14］。3%高滲鹽水是創(chuàng)傷性腦損傷患者的實用治療劑，因為它們能降低顱內壓和提高GCS評分，與較高的高滲鹽水濃度相比并發(fā)癥（如橋腦中央髓鞘溶解）更低［15］。急性腦損傷后，機體嗜中性粒細胞激活，可以導致繼發(fā)性炎癥驅動的損傷。高滲鹽水因高滲性導致細胞收縮，細胞信號傳導發(fā)生改變［16］，抑制中性粒細胞和巨噬細胞的活化，抑制腦缺血后小膠質細胞和星形膠質細胞釋放IL-6、TNF-a 等炎性因子，從而減輕潛在的繼發(fā)性損傷，減少腦水腫的發(fā)生［17］。右美托咪定是選擇性α2-腎上腺素能激動劑，在臨床上已廣泛用于鎮(zhèn)靜和麻醉，具有促進手術恢復、減少阿片類藥物處方、降低交感神經張力、抑制炎癥反應、保護器官等一系列優(yōu)點［18］。越來越多的動物研究表明，右美托咪定能有效改善各種腦和脊髓損傷相關的神經系統(tǒng)結局［19］。此外，越來越多的臨床試驗報道了右美托咪定降低術后神經功能障礙（如譫妄和中風）的療效［20］，這強烈強調了右美托咪定做為神經保護劑用于未來臨床的可能性。有研究已將右美托咪定的神經保護特性與其通過α2-腎上腺素能受體對神經炎癥、凋亡、氧化應激和突觸可塑性的調節(jié)聯(lián)系起來［21］。但是，仍然缺乏充分的循證指南來評估右美托咪定對抑制神經炎癥反應的抑制作用。

本研究結果顯示，T2、T3、T4時點，觀察組TNF-α 及IL-6水平均低于對照組（均P＜0.05）。表明高滲鹽水聯(lián)合右美托咪定應用于重型顱腦損傷患者可顯著抑制IL-6 和TNF-α等神經炎癥因子的釋放，減輕腦水腫和改善腦血流，為腦組織修復提供良好的環(huán)境。且對于重型顱腦損傷患者具有腦保護作用，能明顯降低NSE 和S100B 等腦損傷標志物的表達，減輕損傷后神經炎癥所致的繼發(fā)性損傷，有一定的潛力，但仍需大規(guī)模、高質量的臨床試驗，以驗證其療效和安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突