仿生物電刺激治療聯(lián)合長時(shí)間放置球囊子宮支架預(yù)防宮腔粘連分離術(shù)后復(fù)發(fā)的價(jià)值

董方華 王志丹 李苗珠 嚴(yán)海杰

廣州市海珠區(qū)婦幼保健院婦科，廣州 510240

宮腔粘連（IUA）是由于宮腔內(nèi)膜受損后形成宮腔部分或全部粘連的現(xiàn)象，絕大部分是由于刮宮損傷子宮內(nèi)膜所致，其他原因包括子宮內(nèi)膜結(jié)核、子宮血管結(jié)扎、栓塞以及盆腔放射治療等。其臨床表現(xiàn)為周期性下腹痛、經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，多次人工流產(chǎn)史、清宮操作所致的IUA 發(fā)生率高達(dá)25%～30%［1］。近年來，隨著社會(huì)生活方式的改變、三孩政策的開放，中國每年發(fā)生超過100 萬意外懷孕，人工流產(chǎn)率不斷增長，造成IUA的發(fā)病率呈逐年增長趨勢(shì)［2］，對(duì)患者的生殖生理及身心健康造成嚴(yán)重影響。根據(jù)粘連程度，IUA 分為輕、中、重度。IUA 存在兩個(gè)顯著特點(diǎn)：宮腔容積縮小和宮腔內(nèi)膜損傷。只有解決這兩個(gè)問題，才可能恢復(fù)宮腔形態(tài)和子宮內(nèi)膜。現(xiàn)階段，IUA 分離術(shù)（TCRA）是臨床治療IUA 的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，可有效去除宮腔內(nèi)粘連的纖維組織，恢復(fù)子宮腔和子宮頸管的正常形狀，達(dá)到重建子宮腔解剖學(xué)形態(tài)的目的［3］。有研究指出，中重度IUA 患者術(shù)后再粘連率高達(dá)62.5%，同時(shí)術(shù)后僅有22.5%～33.3%的患者能夠成功妊娠［4］。因此，如何預(yù)防TCRA 術(shù)后宮腔再粘連是目前的研究重點(diǎn)之一。仿生物電刺激是一種模擬生物體內(nèi)電信號(hào)的刺激技術(shù)，旨在通過電流或電信號(hào)的方式，對(duì)生物組織或細(xì)胞進(jìn)行刺激，以達(dá)到治療、修復(fù)或促進(jìn)生物體功能恢復(fù)的目的。經(jīng)研究證實(shí)，其有助于促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長［5］。球囊子宮支架是一類能夠起到隔離和支撐作用的宮腔內(nèi)置物，其作用機(jī)制主要為通過形成物理屏障，充分?jǐn)U張宮腔，防止粘連組織重新粘連［6］。既往研究指出，TCRA 術(shù)后延長放置球囊子宮支架有利于重塑宮腔形態(tài)，改善月經(jīng)量，減少再次粘連的發(fā)生［7］。本研究主要探討仿生物電刺激治療聯(lián)合長時(shí)間放置球囊子宮支架預(yù)防TCRA 術(shù)后IUA 復(fù)發(fā)的價(jià)值，為預(yù)防和降低TCRA術(shù)后IUA復(fù)發(fā)率提供新的治療思路。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象

選取2022年1月至2023年4月廣州市海珠區(qū)婦幼保健院收治的擬行TCRA 治療的IUA 患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前經(jīng)宮腔鏡檢查確診為IUA；⑵有生育需求；⑶正常排卵；⑷病例資料完整，同意參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并凝血功能異常、血栓性疾病、肝腎功能異常；⑵由于男方因素導(dǎo)致不孕者；⑶合并下丘腦、垂體、卵巢性等原發(fā)性閉經(jīng)；⑷乳腺超聲檢查發(fā)現(xiàn)異常結(jié)節(jié)者；⑸急性或亞急性生殖道感染；⑹合并其他疾病不能耐受手術(shù)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90 例患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各45 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本次研究內(nèi)容符合《赫爾辛基宣言》的原則，納入的研究對(duì)象均簽署研究知情同意書。

表1 兩組宮腔粘連患者一般資料比較

2.方法

2.1.手術(shù)方法 所有患者均完善術(shù)前相關(guān)檢查，手術(shù)時(shí)機(jī)選擇月經(jīng)干凈后2～7 d，閉經(jīng)者手術(shù)時(shí)間不受限制，手術(shù)前進(jìn)行宮頸預(yù)處理。TCRA 均由同一組具有豐富宮腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師進(jìn)行，對(duì)于疑似宮腔粘連較重的患者術(shù)中應(yīng)用腹腔鏡或B 超監(jiān)護(hù)。通過宮腔鏡觀察宮腔粘連的部位、程度等情況。采用宮腔鏡電切或微型剪分離粘連組織。

2.2.術(shù)后處理方法 對(duì)照組采取長時(shí)間放置球囊子宮支架+人工周期治療。⑴球囊子宮支架：患者術(shù)后均常規(guī)放置球囊子宮支架，并向球囊中注入2～3 ml LⅢ型安爾碘液體，術(shù)后1 d 剪掉球囊尾段管并放出液體，延長球囊子宮支架放置時(shí)間。指導(dǎo)患者于術(shù)后2 個(gè)月月經(jīng)干凈時(shí)回醫(yī)院取出球囊。⑵人工周期治療：術(shù)后當(dāng)天開始，口服補(bǔ)佳樂片2 mg∕次，2 次∕d，連用21 d；后10 d 聯(lián)合服用地屈孕酮10 mg∕次，2 次∕d，下次月經(jīng)第5 天開始重復(fù)以上用藥，連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期。

試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用盆底功能治療儀PHENIX U4 進(jìn)行仿生物電刺激治療，均由廣州市海珠區(qū)婦幼保健院盆底專業(yè)人員完成。該方法主要分為血流動(dòng)力激活階段（電流脈沖寬度3 ms，頻率2 Hz）、血流動(dòng)力加速階段（電流脈沖寬度3 ms，頻率3 Hz）2個(gè)程序，每個(gè)程序15 min。具體方法如下：患者取膀胱截石位，在陰道內(nèi)放置探頭，體部放置4 對(duì)平滑肌刺激通道，在足背血管搏動(dòng)明顯處（雙側(cè)）、腿外側(cè)足三里（雙側(cè)）、恥骨聯(lián)合上方1.0 cm 及對(duì)應(yīng)腰骶部位置、臍上1.5 cm 及背部對(duì)應(yīng)位置放置30 mm×30 mm的電極片，根據(jù)患者耐痛等情況調(diào)整電流大小，最大電流應(yīng)不大于15 mA。術(shù)后陰道流血干凈后連續(xù)治療，每天1 次，每次30 min，7 次為1 個(gè)療程，跳過月經(jīng)期。下一次月經(jīng)干凈后繼續(xù)治療，共3個(gè)療程。

3.觀察指標(biāo)

⑴宮腔形態(tài)恢復(fù)情況：于術(shù)后3 個(gè)月進(jìn)行效果評(píng)價(jià)［8］。痊愈：宮腔鏡探查顯示子宮腔形態(tài)、容積等恢復(fù)正常，見到雙側(cè)輸卵管開口；有效：重度子宮腔恢復(fù)到輕度異常，或中度IUA 與術(shù)前相比，粘連范圍有明顯縮小，見到雙側(cè)或單側(cè)輸卵管開口；無效：子宮腔形態(tài)無特別變化?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）∕總例數(shù)×100%。⑵記錄并比較兩組手術(shù)前、術(shù)后3 個(gè)月尿黃體生成素峰值日所測(cè)得的子宮內(nèi)膜厚度。子宮內(nèi)膜厚度：應(yīng)用陰道超聲測(cè)定子宮剖面垂直于中線反射波的子宮前后肌層與內(nèi)膜交界面的最大距離。⑶記錄兩組術(shù)后3 個(gè)月IUA 復(fù)發(fā)情況。IUA 嚴(yán)重度參照相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)容［9］。①輕度IUA：累計(jì)面積＜25%，粘連非常薄，膜狀粘連，主要發(fā)生在宮頸口和子宮底；②中度IUA：占宮腔面積的25%～75%，纖維樣粘連；③重度IUA：占子宮面積的＞75%，子宮壁厚而黏稠，肌性粘連。⑷記錄兩組術(shù)后3個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)情況。①正常：月經(jīng)趨于正常；②改善：與術(shù)前比較稍有增加；③無效：治療后無變化。總改善率=（正常例數(shù)+改善例數(shù)）∕總例數(shù)×100%。⑸記錄兩組術(shù)后6個(gè)月隨訪期間妊娠情況。⑹記錄兩組術(shù)后2 個(gè)月宮頸分泌物培養(yǎng)陽性情況。⑺炎癥因子和粘連因子：記錄并比較兩組手術(shù)前、術(shù)后3 個(gè)月血清炎癥因子和粘連因子水平，采集患者外周靜脈血5 ml，4 ℃，10 000 r∕ min 離心10 min，取上清進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平，嚴(yán)格按說明書操作。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 分析處理所得數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或%表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組宮腔形態(tài)恢復(fù)情況比較

試驗(yàn)組宮腔形態(tài)恢復(fù)的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組宮腔粘連患者宮腔形態(tài)恢復(fù)情況比較

2.兩組子宮內(nèi)膜厚度比較

兩組手術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組術(shù)后3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組宮腔粘連患者手術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度比較（mm，）

表3 兩組宮腔粘連患者手術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度比較（mm，）

注：對(duì)照組術(shù)后采用長時(shí)間放置球囊子宮支架+人工周期治療，試驗(yàn)組術(shù)后采用長時(shí)間放置球囊子宮支架+人工周期治療+仿生物電刺激治療

3.兩組術(shù)后IUA復(fù)發(fā)情況比較

試驗(yàn)組術(shù)后IUA 總復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組宮腔粘連患者術(shù)后宮腔粘連復(fù)發(fā)情況比較

4.兩組術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況比較

試驗(yàn)組術(shù)后月經(jīng)總改善率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組宮腔粘連患者術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況

5.兩組術(shù)后妊娠情況比較

試驗(yàn)組術(shù)后成功妊娠13 例，妊娠率為28.89%（13∕45）；對(duì)照組術(shù)后成功妊娠5 例，妊娠率為11.11%（5∕45）。兩組術(shù)后妊娠率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.444，P=0.035）。

6.兩組術(shù)后宮頸分泌物培養(yǎng)陽性情況比較

試驗(yàn)組術(shù)后宮頸分泌物培養(yǎng)陽性4例，陽性率為8.89%（4∕45）；對(duì)照組術(shù)后宮頸分泌物培養(yǎng)陽性6 例，陽性率為13.33%（6∕45）。兩組宮頸分泌物培養(yǎng)陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.829，P=0.363）。

7.兩組炎癥因子和粘連因子比較

兩組手術(shù)前TNF-α、TGF-β1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；試驗(yàn)組術(shù)后3 個(gè)月TNF-α、TGF-β1 水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。見表6。

表6 兩組宮腔粘連患者手術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月炎癥因子和粘連因子水平比較（）

表6 兩組宮腔粘連患者手術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月炎癥因子和粘連因子水平比較（）

注：對(duì)照組術(shù)后采用長時(shí)間放置球囊子宮支架+人工周期治療，試驗(yàn)組術(shù)后采用長時(shí)間放置球囊子宮支架+人工周期治療+仿生物電刺激治療

討論

IUA 是指子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷導(dǎo)致宮腔狹窄、扭曲，出現(xiàn)不同程度的IUA，患者發(fā)病后以月經(jīng)量少、周期性腹痛等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)或不孕，嚴(yán)重影響婦女的身體健康。宮腔鏡IUA 分離術(shù)是恢復(fù)子宮腔解剖學(xué)形態(tài)的首選治療方法。對(duì)于中重度IUA 患者而言，由于分離術(shù)后宮腔創(chuàng)面較大，容易發(fā)生再粘連，預(yù)后較差［10］。因此，預(yù)防手術(shù)后再粘連是重要措施。傳統(tǒng)TCRA 術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的主要方法有雌激素藥物、物理屏障等治療方法。有研究指出，單一服用雌激素類藥物的預(yù)防效果不佳，需聯(lián)合其他輔助療法以提高預(yù)防效果［11］。

球囊子宮支架為通過適形支撐球囊通過屏障效應(yīng)阻隔創(chuàng)面之間的相互貼附，減少了IUA 復(fù)發(fā)，從而恢復(fù)正常的子宮腔［12-15］；同時(shí)子宮球囊支架的膨脹可以使子宮壁保持張力，防止粘連再次形成。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，相較于Foley 球囊，類似宮腔形態(tài)的球囊子宮支架能減少對(duì)子宮壁的壓迫，減少組織壞死，但目前關(guān)于球囊子宮支架的放置時(shí)間仍未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，通過延長球囊子宮支架的放置時(shí)間能有效重塑患者的宮腔形態(tài)，改善患者月經(jīng)量，減少再次粘連的發(fā)生，且不增加子宮微生物感染率［17-20］。本研究結(jié)果顯示，兩組宮頸分泌物培養(yǎng)陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也證實(shí)了延長球囊子宮支架的放置時(shí)間不會(huì)增加宮頸分泌物培養(yǎng)陽性率。

根據(jù)IUA 兩個(gè)顯著病理生理改變不難理解，通過IUA松解和放置子宮球囊支架的方式主要是解決宮腔形態(tài)的問題，子宮內(nèi)膜的損傷卻沒有得到恢復(fù)，如果不糾正內(nèi)膜的損傷，很可能再次粘連或影響胚胎著床。臨床上，我們也發(fā)現(xiàn)，一些重度IUA 患者術(shù)后二探時(shí)宮腔形態(tài)可以恢復(fù)得很好，但是內(nèi)膜菲薄、蒼白、瘢痕化。這種情況就像沙漠戈壁一樣，有再寬廣的土地，不解決土壤貧瘠的問題，也是無法種出莊稼來的。為了能恢復(fù)宮腔內(nèi)膜，臨床上采用外源性補(bǔ)充雌激素的方法促進(jìn)殘存子宮內(nèi)膜再生覆蓋手術(shù)創(chuàng)面，預(yù)防再粘連形成。但是重度IUA 患者，子宮內(nèi)膜大面積損傷，內(nèi)膜基底層血管破壞嚴(yán)重，雌激素很難達(dá)到有效的作用。重度IUA 患者的子宮內(nèi)膜基底層的破壞嚴(yán)重，血液灌注不足，組織缺血缺氧，瘢痕形成。因此，改善子宮內(nèi)膜血流灌注，可能是恢復(fù)宮腔內(nèi)膜，防止粘連復(fù)發(fā)的重要因素。

本研究在長期放置球囊子宮支架和人工周期治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用仿生物電刺激治療，可進(jìn)一步降低TCRA 術(shù)后復(fù)發(fā)率。仿生物電刺激治療是一種新興的無創(chuàng)性物理治療方法。近年來研究發(fā)現(xiàn)，仿生物電刺激治療可通過刺激血管平滑肌的收縮和松弛，從而加速血液流動(dòng)，使動(dòng)脈血流阻力降低；同時(shí)有助于加快盆底陰道、子宮內(nèi)膜和子宮肌肉的血液循環(huán)，增加組織營養(yǎng)，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長［21-22］。研究發(fā)現(xiàn)，低頻電刺激可有效增加薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜度，改善血流灌注［23-26］。

本研究將仿生物電刺激治療與長期放置球囊子宮支架、人工周期治療聯(lián)合應(yīng)用于TCRA 術(shù)后IUA 復(fù)發(fā)的預(yù)防中，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組宮腔形態(tài)恢復(fù)總有效率、術(shù)后妊娠率以及月經(jīng)改善率高于對(duì)照組，術(shù)后IUA 總復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組；這表明仿生物電刺激治療聯(lián)合長期放置球囊子宮支架在預(yù)防TCRA術(shù)后IUA復(fù)發(fā)中效果良好，可有效促進(jìn)患者宮腔形態(tài)恢復(fù)，改善患者月經(jīng)和妊娠情況。子宮內(nèi)膜容受性是指在著床窗期，內(nèi)膜在激素、細(xì)胞因子等因素的影響下，具有對(duì)胚胎容受的能力，臨床常采用超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度以評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性［27］。本研究結(jié)果中：試驗(yàn)組術(shù)后3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度明顯高于對(duì)照組，表明仿生物電刺激治療聯(lián)合長期放置球囊子宮支架治療能夠進(jìn)一步改善患者子宮內(nèi)膜血流的灌注，充足的血供對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的增加起到了一定的促進(jìn)作用。

現(xiàn)階段，IUA 的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)后再粘連的發(fā)生與不完全分離、炎癥、感染、再次創(chuàng)傷、異常內(nèi)膜等因素有關(guān)［28］。TNF-α 是一種重要的炎癥因子，可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)更多炎性細(xì)胞進(jìn)入受損區(qū)域，增加了粘連再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)通過促進(jìn)纖維母細(xì)胞的增殖和分化，并刺激膠原蛋白合成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的聚集、增殖，增加IUA 嚴(yán)重程度，被多數(shù)研究證實(shí)與IUA 的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)［29］。TGF-β1 在組織修復(fù)和再生過程中發(fā)揮著重要的正向作用，但過度的TGF-β1活性和異常的信號(hào)通路激活可能導(dǎo)致病理性纖維化和粘連的發(fā)生。既往研究表明，相較于健康人群，IUA 患者子宮內(nèi)膜組織中TGF-β1水平明顯更高，TGF-β1 水平高低與隨著IUA 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系［30］。因此，本研究選取TNF-α、TGF-β1 作為觀察指標(biāo)。研究結(jié)果顯示：試驗(yàn)組術(shù)后3 個(gè)月血清TNF-α、TGF-β1 水平均低于對(duì)照組，提示仿生物電刺激治療聯(lián)合長期放置球囊子宮支架治療能夠進(jìn)一步降低患者血清TNF-α、TGF-β1水平，這可能是預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連的重要作用機(jī)制。

綜上所述，仿生物電刺激治療聯(lián)合長期放置球囊子宮支架在預(yù)防TCRA術(shù)后IUA復(fù)發(fā)中效果良好，可有效促進(jìn)患者宮腔形態(tài)恢復(fù)，改善患者月經(jīng)和妊娠情況，改善患者子宮內(nèi)膜容受性，降低血清TNF-α、TGF-β1 水平。雖然本研究結(jié)果顯示出仿生物電刺激治療聯(lián)合長期放置球囊子宮支架在預(yù)防TCRA 術(shù)后復(fù)發(fā)中的效果值得期待，但本研究為單中心研究，隨訪時(shí)間較短，有待多中心、大樣本量以及長期隨訪的研究證實(shí)其推廣應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明董方華：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持；王志丹：實(shí)施研究，分析∕解釋數(shù)據(jù)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；李苗珠、嚴(yán)海杰：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析