帕瑞昔布鈉多模式鎮(zhèn)痛防治剖宮產(chǎn)產(chǎn)后抑郁癥的前瞻性研究

張文禮 文先杰 莊靜文 林金兵 劉幸清 陳偉健 許雪潔 鄒林胡旭東

1佛山市第二人民醫(yī)院麻醉科 佛山，528000；2佛山市第二人民醫(yī)院手術(shù)室 佛山，528000；3佛山市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科 佛山，528000；4佛山市第二人民醫(yī)院檢驗科 佛山，528000

產(chǎn)后抑郁癥是指產(chǎn)婦在產(chǎn)褥期內(nèi)出現(xiàn)的抑郁癥，國內(nèi)發(fā)病率為6.15%～33.93%［1］。產(chǎn)后抑郁癥嚴重危害產(chǎn)婦和新生兒的身心健康。剖宮產(chǎn)產(chǎn)后抑郁癥的危險性是陰道分娩的6.82 倍［2］。因此，剖宮產(chǎn)產(chǎn)后抑郁癥是目前研究的熱點。有研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外單次注射嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛效果好，消除了單純硬膜外鎮(zhèn)痛并發(fā)癥的風險，可降低愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）評分，增加血5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的水平［3］。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁與腦中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和5-HT 相關(guān)［4-5］，通過提高BDNF、5-HT 水平可以明顯緩解抑郁的癥狀［6］，然而這些藥物起效較慢［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，對于實施剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，良好的產(chǎn)后鎮(zhèn)痛可以減少產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生率［8］。

帕瑞昔布鈉是選擇性COX-2 抑制劑，兼有外周、中樞雙重鎮(zhèn)痛優(yōu)勢［9］。研究證實，帕瑞昔布鈉對剖宮產(chǎn)后的疼痛具有良好的緩解作用［10］。有研究證實，靜脈單次注射帕瑞昔布鈉40 mg 可以增強地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛的效果［11］。因此，我們將靜脈注射帕瑞昔布鈉聯(lián)合硬膜外腔單次注射嗎啡和地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛術(shù)用于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)后鎮(zhèn)痛，觀察其對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)后疼痛、不良反應(yīng)、產(chǎn)后抑郁癥以及血神經(jīng)遞質(zhì)的影響，為臨床選擇剖宮產(chǎn)鎮(zhèn)痛方法提供依據(jù)。

資料與方法

1.研究對象

本研究采用前瞻性研究。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）體格情況分級Ⅰ～Ⅱ級，招募2022 年1 月至12 月佛山市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科收治的足月孕產(chǎn)婦，擇期在脊椎硬膜外聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦80 例，年齡20～39 歲，體質(zhì)量50～80 kg，孕周37～41 周，足月，單胎。入選標準：無椎管內(nèi)麻醉禁忌證；無相關(guān)藥物過敏史；無吸毒或酗酒史；無消化道潰瘍或胃腸道出血；無嚴重肝腎功能損害及心肺功能損害；無炎癥性腸病、妊娠后無鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥用藥史且自愿入選者。剔除標準：既往手術(shù)史、乳房發(fā)育缺陷、妊高征、胎兒宮內(nèi)嚴重窘迫等高危妊娠。排除標準：不能配合的產(chǎn)婦，手術(shù)時間超過120 min，因鎮(zhèn)痛導(dǎo)管脫出、靜脈外滲等。

產(chǎn)婦及家屬知情并簽署書面同意書，并征得佛山市第二人民醫(yī)院倫理委員會同意（倫理批準號：KJ2020030）。

2.方法

2.1.分組方法 采用隨機數(shù)字法，將設(shè)定的分組數(shù)字放入信封中密封，實驗前拆封，80例入選產(chǎn)婦隨機均分為對照組和觀察組，每組40例。

2.2.麻醉方法 兩組組產(chǎn)婦均未用術(shù)前藥，入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、血壓、血氧飽和度（SpO2），并建立靜脈通路。麻醉前輸注乳酸鈉林格氏液500 ml。所有患者取左側(cè)臥位，選擇L3～4 間隙，采用針內(nèi)針法行脊椎硬膜外聯(lián)合麻醉。在蛛網(wǎng)膜下間隙緩慢注入0.5%布比卡因1.5～2.0 ml（用0.75%的布比卡因2 ml±腦脊液1 ml 配制成等比重液），硬膜外頭側(cè)置管后改左側(cè)30°平臥，麻醉平面不超過T6。術(shù)中根據(jù)血壓、心率情況使用去氧腎上腺術(shù)或麻黃堿及阿托品。胎兒取出后兩組產(chǎn)婦均靜脈注射氟哌利多2.5 mg，地佐辛5.0 mg，術(shù)畢根據(jù)分組不同采用不同的鎮(zhèn)痛方案。

2.3.產(chǎn)后鎮(zhèn)痛方案 兩組硬膜外腔注入1.5 mg嗎啡（生理鹽水稀釋至5 ml）、0.5 mg∕kg 地佐辛行靜脈鎮(zhèn)痛；觀察組在上述基礎(chǔ)上，術(shù)畢前20 min 靜注帕瑞昔布鈉40 mg（生理鹽水稀釋至5 ml）。兩組均采用100 ml 容量的一次性使用鎮(zhèn)痛泵（珠海福利亞）。鎮(zhèn)痛參數(shù)設(shè)置：負荷量為靜脈注射地佐辛5 mg，背景輸注2 ml∕h，自控鎮(zhèn)痛劑量0.5 ml∕次，鎖定時間為15 min，持續(xù)鎮(zhèn)痛48 h?？p合腹膜后將鎮(zhèn)痛泵與外周靜脈導(dǎo)管連接施行靜脈自控鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛藥品：帕瑞昔布鈉（特耐）40 mg∕支（美國輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20080045）；注射用地佐辛5 mg∕支（江蘇揚子江藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080329）；鹽酸嗎啡注射液10 mg∕支（湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司，國藥準字H20013351）。

3.觀察指標

（1）記錄兩組患者的年齡、體質(zhì)量、ASA 分級、輸液量、術(shù)中失血量、新生兒性別、是否初產(chǎn)、是否計劃懷孕、嬰兒喂養(yǎng)方式、產(chǎn)婦教育程度和發(fā)生重大事件等一般情況。（2）以視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評估產(chǎn)后6、12、24、48 h 鎮(zhèn)痛效果（0 分為無痛，1～3 分為輕微疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛）。（3）觀察產(chǎn)后陰道流血（定義為24 h 陰道流血100 ml）、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、下肢麻木、頭暈、尿潴留（定義為產(chǎn)后再次插尿管）、呼吸抑制（定義為SpO2＜92%）等不良反應(yīng)發(fā)生的情況。（4）分別于產(chǎn)后3 d和2 周采集EPDS 評分。EPDS 問卷的評價指標包括情緒、樂趣、自責、恐懼、焦慮、失眠、應(yīng)對能力、悲傷、哭泣、自殺10 個項目。每個項目采用4 點計分，得分在0～30 分之間。得分越高，抑郁癥狀越嚴重。（5）實驗室檢測：分別在產(chǎn)前、產(chǎn)后第3天、產(chǎn)后2周3個時間點采靜脈血2 ml，提取血清存入-20 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫法測定血清BNDF 和5-HT的濃度（試劑盒購于安達基因，美國）。

4.統(tǒng)計學處理方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計學處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組內(nèi)和組間比較采用單因素方差分析（ONE-WAY ANOVA），并行LSD 事后兩兩比較；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1.兩組產(chǎn)婦一般資料的比較

兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、ASA 分級、孕周、輸液量、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、是否初產(chǎn)、產(chǎn)婦教育程度、是否計劃懷孕、新生兒性別和嬰兒喂養(yǎng)方式等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦的一般資料比較

2.兩組產(chǎn)婦產(chǎn)后VAS評分的比較

觀察組在產(chǎn)后6、12、24 和48 h 的VAS 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦產(chǎn)后不同時間VAS評分比較（分，）

表2 兩組擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦產(chǎn)后不同時間VAS評分比較（分，）

注：兩組產(chǎn)后均采用硬膜外嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛，觀察組在此基礎(chǔ)上加入帕瑞昔布鈉。VAS為視覺模擬評分

3.兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛期間不良反應(yīng)比較

對照組出現(xiàn)惡心嘔吐4 例，頭痛2 例，頭暈頭昏4 例，陰道出血1例，共11例。觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐3例、頭痛3例、暈頭昏5 例，陰道出血2 例，共13 例。兩組產(chǎn)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.28，P=0.63）。兩組產(chǎn)婦均未出現(xiàn)精神癥狀、呼吸抑制等嚴重不良反應(yīng)。

4.兩組產(chǎn)婦EPDS評分

兩組產(chǎn)婦產(chǎn)前1 d 的EPDS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組產(chǎn)婦在產(chǎn)后3 d 和2 周的EPDS 評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦產(chǎn)前產(chǎn)后EPDS評分比較（分，）

表3 兩組擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦產(chǎn)前產(chǎn)后EPDS評分比較（分，）

注：兩組產(chǎn)后均采用硬膜外嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛，觀察組在此基礎(chǔ)上加入帕瑞昔布鈉。EPDS愛丁堡抑郁評分

5.兩組產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生率比較

產(chǎn)后3 d、產(chǎn)后2 周，觀察組發(fā)生產(chǎn)后抑郁癥分別為3 例（7.50%）、2 例（5.00%），對照組分別為10 例（25.00%）、9 例（22.50%），兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.50、5.17，P=0.03、0.02）。

6.兩組產(chǎn)婦血清BDNF和5-HT水平比較

兩組產(chǎn)婦術(shù)前1 d 血清BDNF 和5-HT 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；觀察組產(chǎn)婦在產(chǎn)后3 d和產(chǎn)后2 周的血清BDNF 和5-HT 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦產(chǎn)前產(chǎn)后的血清BDNF和5-HT比較（）

表4 兩組擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦產(chǎn)前產(chǎn)后的血清BDNF和5-HT比較（）

注：兩組產(chǎn)后均采用硬膜外嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛，觀察組在此基礎(chǔ)上加入帕瑞昔布鈉。BDNF 為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，5-HT為5-羥色胺

討論

產(chǎn)后抑郁癥是指在產(chǎn)褥期以持續(xù)的情緒抑郁為主要癥狀和表現(xiàn)，并伴有思維和行為的改變。我國產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)病率為6.15%～33.93%［5］。產(chǎn)后抑郁癥可對產(chǎn)婦的身心健康產(chǎn)生影響，會導(dǎo)致嬰兒性格、認知能力和行為的改變［6］。因此，需要采取積極有效的預(yù)防措施防止剖宮產(chǎn)產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生。

目前，抗抑郁藥物可以取得到較好的抗抑郁效果，但其作用延遲數(shù)周才能起效。一些需要母乳喂養(yǎng)的母親對大多數(shù)抗抑郁藥物有明顯的排斥反應(yīng)［12］。因此，選用其他方式防治產(chǎn)后抑郁非常重要。

研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)產(chǎn)后疼痛與產(chǎn)后抑郁相關(guān)，良好的產(chǎn)后鎮(zhèn)痛可降低產(chǎn)后抑郁的發(fā)生［13］。有研究證實，采用地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛可減低產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率［14］。我們在硬膜外聯(lián)合地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上增加帕瑞昔布鈉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用帕瑞昔布鈉的產(chǎn)婦在產(chǎn)后3 d 和2 周的EPDS 評分均低于未使用帕瑞昔布鈉的產(chǎn)婦，而且產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生率降低。證實帕瑞昔布鈉具有一定的抗抑郁作用，并可能和地佐辛有相互疊加作用，能顯著降低產(chǎn)婦產(chǎn)后的愛丁堡產(chǎn)后抑郁評分和抑郁癥的發(fā)生率［15］。

有動物研究發(fā)現(xiàn)，慢性帕瑞昔布鈉可改善小鼠的焦慮行為，但對小鼠抑郁行為無影響［16］。另有研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉能改善老年抑郁大鼠短期手術(shù)后的認知能力，其機制可能與降低海馬區(qū)炎癥因子白細胞介素（IL）-1β、IL-6的表達有關(guān)［17］，帕瑞昔布鈉可通過抑制大鼠海馬區(qū)炎癥因子表達從而改善產(chǎn)后抑郁和認知功能［18］。

抑郁通常是由大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平降低引起，如5-HT。研究證實5-HT 的水平與抑郁癥的發(fā)作密切相關(guān)［19］，也與EPDS 評分顯著相關(guān)［20］。研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉能增加經(jīng)前期綜合征大鼠外周血和下丘腦中的5-HT、β-內(nèi)皮素表達［21］。因此，帕瑞昔布鈉可能通過提高血和丘腦中的5-HT的水平起到抗抑郁作用。研究還發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生與BDNF 及其信號通路密切相關(guān)［22］。BDNF 主要分布在海馬、紋狀體、杏仁核和皮質(zhì)，可以防止神經(jīng)元的損傷和凋亡，促進神經(jīng)元再生和分化，維持神經(jīng)元的正常生理功能，其血清BDNF 水平降低與3 個月內(nèi)產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)展存在密切關(guān)系，通過提高BDNF可改善抑郁癥狀［23］。

本研究發(fā)現(xiàn)，與硬膜外嗎啡聯(lián)合地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛比較，聯(lián)合應(yīng)用帕瑞昔布鈉的產(chǎn)婦產(chǎn)后3 d 和2 周的BDNF、5-HT水平明顯增高，進一步證實了帕瑞昔布鈉可通過提高BDNF和5-HT 水平發(fā)揮其抗抑郁作用。觀察組產(chǎn)婦在產(chǎn)后6、12、24 和48 h 的VAS 評分均低于對照組，提示帕瑞昔布鈉可加強硬膜外嗎啡聯(lián)合地佐辛的靜脈鎮(zhèn)痛，通過其鎮(zhèn)痛發(fā)揮抗產(chǎn)后抑郁的作用。

總之，帕瑞昔布鈉可加強硬膜外嗎啡聯(lián)合地佐辛的靜脈鎮(zhèn)痛效果，降低剖宮產(chǎn)產(chǎn)后EPDS評分和產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生率，提高血清BDNF和5-HT水平，且不增加不良反應(yīng)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明張文禮：醞釀和設(shè)計試驗，采集數(shù)據(jù)，起草文章，獲取研究經(jīng)費；文先杰：分析∕解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析，指導(dǎo)；莊靜文、林金兵：實施研究，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，支持性貢獻；劉幸清、陳偉?。簩嵤┭芯?，采集數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，支持性貢獻；許雪潔、鄒林：實施研究，采集數(shù)據(jù)；胡旭東：實施研究，分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計分析，指導(dǎo)