ROMA指數(shù)在卵巢癌診斷中臨床價值的meta分析

謝燕 陳玉瑩 江錦鴻

廣東省第二中醫(yī)院檢驗科，廣州 510095

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤，其患病概率僅次于子宮頸癌和子宮體癌［1］。據(jù)Momenimovahed 等［2］研究表明，在沒有保護(hù)因素的情況下，卵巢癌的終生風(fēng)險約為2.7%。另有研究表明，早期卵巢癌5 年生存率明顯高于中晚期，可達(dá)80%以上，但因其發(fā)病癥狀難發(fā)現(xiàn)，70%的患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，晚期卵巢癌患者多在1 年內(nèi)復(fù)發(fā)，該疾病是婦科腫瘤中病死率最高的疾?。?］。因而，卵巢癌的初期診斷尤為重要，可以較大程度降低病死率，改善患者的生活質(zhì)量。目前，卵巢癌的早期診斷是基于使用血清糖類抗原（carbohydrate antigen 125，CA125）和血清人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4），CA125 是常用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，但其特異度較低，臨床應(yīng)用有一定的限制。HE4 是一種新的卵巢癌標(biāo)志物，已被證明在卵巢癌組織中表達(dá)顯著，但在正常卵巢中不太可能表達(dá)［4］。因此，HE4 測試對診斷卵巢癌有很大價值，但因其敏感度不高，在應(yīng)用中也存在一定的影響。為了提高卵巢癌早期的診斷率，Moore等［5］提出卵巢癌風(fēng)險預(yù)測模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA），ROMA 指數(shù)是CA125 和HE4 的結(jié)合，對診斷卵巢癌具有較高的特異度和敏感度，可以較大程度減少假陰性率，提高卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。驗后概率主要是衡量測試結(jié)果異常時疾病進(jìn)展的可能性，在實際工作中它有更多的臨床意義。驗后概率的基本原理是貝葉斯定理，即根據(jù)敏感度和特異度計算不同疾病概率的測后概率，以確定不同疾病發(fā)生的概率，這是一種基本的概率學(xué)理念，有助于醫(yī)學(xué)工作者更好的理解診斷實驗結(jié)果，應(yīng)用在對疾病的風(fēng)險管理方面［6］。通過meta 分析得出的似然比推算驗后概率，為臨床應(yīng)用ROMA指數(shù)診斷卵巢癌提供更多信息。

meta 分析是一種新的文獻(xiàn)分析方法，通過增加樣本量的方式來改善和加強測試的有效性，從而提高結(jié)果的可信度。通過這些大型隨機(jī)對照試驗為臨床醫(yī)生提供了大量的證據(jù)，以便對卵巢癌患者進(jìn)行早期檢測和及時給予治療。因此，本研究利用循證醫(yī)學(xué)Meta分析，全面收集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，評價ROMA 指數(shù)對卵巢癌的診斷價值［7］，同時結(jié)合合并敏感度（sensitivity，Sen）、合并特異度（specificity，Spe）、合并陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、合并陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、診斷優(yōu)勢比（diagnostic odds ratio，DOR）和合并受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC）等指標(biāo)，且應(yīng)用似然比推算出驗后概率，進(jìn)一步探討ROMA 指數(shù)在臨床診斷卵巢癌的應(yīng)用價值。

資料與方法

1.研究對象

所有金標(biāo)準(zhǔn)病理診斷為卵巢癌的患者及作為對照組的卵巢良性疾病病例和健康體檢人群，通過采集研究對象的靜脈血進(jìn)行檢測，計算出ROMA指數(shù)數(shù)值。

2.文獻(xiàn)檢索策略

在英文文獻(xiàn)檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫的和中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫中，檢索2009 年1 月至2021 年12 月以ROMA 指數(shù)、卵巢癌、ROMA、ovarian cancer為關(guān)鍵詞的中英文文獻(xiàn)。

3.納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：對卵巢癌進(jìn)行了ROMA 指數(shù)計算；納入的文獻(xiàn)是2009年1月至2021年12月在國內(nèi)和國外發(fā)表的；所選文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)需存在卵巢癌組、對照組的病例對照。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：每組對照樣本量少于50 例；無法提取ROMA 指數(shù)的陽性、陰性原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；病例未進(jìn)行病理金標(biāo)準(zhǔn)確診；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

4.資料提取與質(zhì)量評價

4.1.文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)制定的納入標(biāo)準(zhǔn)閱讀了所獲得的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，然后對符合初步篩選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確保納入的文獻(xiàn)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13 篇符合的文獻(xiàn)。從納入的文獻(xiàn)中獲得以下數(shù)據(jù)：研究的作者、發(fā)表時間、每組病例數(shù)、ROMA 指數(shù)診斷卵巢癌的真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，F(xiàn)P）、假陰性（false negative，F(xiàn)N）、真陰性（true negative，TN）。

4.2.質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)分析 ⑴質(zhì)量評價：運用Review Manager 5.4 軟件采用QUADAS-2（Version 2 of the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies）量表對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價［8］，主要考慮4個方面：病例的選擇、要評估的研究、黃金標(biāo)準(zhǔn)，以及病例的過程和進(jìn)展。⑵數(shù)據(jù)分析：采用標(biāo)準(zhǔn)的Meta分析方法對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行診斷分析，使用Stata 15.1 統(tǒng)計軟件計算所納入文獻(xiàn)的合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、DOR，并繪制和分析SROC，估計SROC 曲線下面積（area under curve，AUC），同時應(yīng)用似然比推算出ROMA 指數(shù)診斷卵巢癌的驗后概率，95%置信區(qū)間（CI）被用作每個統(tǒng)計數(shù)字的區(qū)間估計。采用I2檢驗來分析研究之間效果大小的異質(zhì)性，如研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之，則對每個研究采用固定效應(yīng)模型。進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，結(jié)果以漏斗圖呈現(xiàn)。

結(jié)果

1.納入文獻(xiàn)基本情況

通過檢索并結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共選取納入符合的中英文文獻(xiàn)13 篇，共3 167 例，其中卵巢癌組共1 391 例樣本，對照組共1 776例樣本。文獻(xiàn)選擇過程見圖1，收錄的文獻(xiàn)具體情況見表1。根據(jù)QUADAS-2 質(zhì)量評估量表進(jìn)行質(zhì)量評價，被納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量較好，見圖2、圖3。

表1 納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 質(zhì)量評價結(jié)果條形圖

圖3 質(zhì)量評價結(jié)果

2.meta分析結(jié)果

文獻(xiàn)的異質(zhì)性分析結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2＞50%），采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其合并敏感度為0.91（95%CI0.88～0.94），合并特異度為0.93（95%CI0.83～0.97），見圖4。合并DOR 為90.76（95%CI46.12～178.60），見圖5。根據(jù)SROC 圖，可得出AUC 為0.95（95%CI0.93～0.97），見圖6，綜合SROC平面上的點分布呈臂長模式，表明調(diào)查之間存在閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性，各研究對卵巢癌的診斷比匯總見表2。合并陽性似然比為12（95%CI5.1～30.4），合并陰性似然比為0.09（95%CI0.07～0.13），前比=驗前概率∕（1-驗前概率）。診斷概率：驗后比=陽性似然比×驗前比；診斷概率=驗后比∕（1+驗后比）。漏診概率：驗后比=陰性似然比×驗前比；漏診概率=驗后比∕（1+驗后比）。

表2 各研究對卵巢癌的診斷比匯總

圖4 ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的靈敏度（A）與特異度（B）森林圖

圖5 ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的DOR森林圖

圖6 ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的SROC

圖7 ROMA指數(shù)診斷卵巢癌的驗后概率圖

3.偏倚分析

倒漏斗圖是一種定性識別發(fā)表偏倚最常用的方法，如果漏斗圖是對稱的，意味著沒有偏差，如果有偏差，漏斗圖是不對稱的［22］。由于漏斗圖是基于這樣的假設(shè)：效果大小的準(zhǔn)確度與樣本量成正比，樣本量小的研究準(zhǔn)確度低，分布在底部，分散在四周，而樣本量大的研究則相反。Deek漏斗圖中，P＞0.1，認(rèn)為沒有足夠證據(jù)證明發(fā)表存在偏倚。在本研究中，使用Stata 15.1軟件進(jìn)行分析，以DOR 為橫坐標(biāo)，以1∕［root（ESS）］為縱坐標(biāo)繪制Deek 漏斗圖，見圖8。Deek 對稱性檢驗顯示P=0.79，說明納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖8 ROMA指數(shù)評估卵巢癌風(fēng)險偏倚分析漏斗圖

討論

meta分析是將幾個具有相同目的的獨立研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析的過程，可以對研究結(jié)果的差異來源進(jìn)行檢驗。其目的是增加測試的內(nèi)容，減少由于隨機(jī)誤差造成的變化，提高測試的效率，得到更為可靠可信的結(jié)論。因此，Meta分析能對證據(jù)進(jìn)行更客觀的評估，對效應(yīng)率進(jìn)行更準(zhǔn)確和無偏見的評估，并能說明各研究結(jié)果的異質(zhì)性。

大部分卵巢癌患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期。因此，提高卵巢癌的早期診斷和進(jìn)行徹底的術(shù)前評估，對患者的治療和預(yù)后非常重要［23］。CA125作為診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，比其他標(biāo)志物具有明顯的靈敏度優(yōu)勢［24］。但其特異度不高，因此，許多科學(xué)家努力研究診斷卵巢癌的新型腫瘤標(biāo)志物，2008 年Moore 等［25］研究表明，血清HE4 敏感度和特異度比CA125 高，而二者聯(lián)合對卵巢癌診斷的靈敏度和特異度處于較高水平。因此，Moore 等［5］于2009年提出了ROMA指數(shù)。本研究有13 篇論文被納入meta 分析，以進(jìn)一步研究ROMA指數(shù)對卵巢癌的診斷價值。

本文通過meta 分析顯示，合并Sen 為0.91，合并Spe 為0.93，+LR 為12，-LR 為0.09。根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)相關(guān)理論，具有鑒別診斷價值的指標(biāo)是在特異度75%的前提下，敏感度要高達(dá)80%以上［26］。ROMA 指數(shù)已被發(fā)現(xiàn)對診斷卵巢癌具有高度的靈敏度和特異度，這進(jìn)一步證實了ROMA 指數(shù)對診斷卵巢癌的價值。ROMA指數(shù)有著較高的+LR，表明在診斷陽性患者中具有優(yōu)勢。DOR是陽性似然比和陰性似然比的比值，該值越高說明診斷試驗的鑒別能力越好，本次研究DOR 為90.76。在Meta 分析中，SROC 上最接近左上角的點是該指標(biāo)靈敏度和特異度的最佳位置，本研究得到的SROC圖可以得出所納入的研究文獻(xiàn)敏感度和特異度都較高，同時AUC 在0.9 以上，說明診斷價值高。本研究SROC 圖所得出的AUC 也可以看出，RONA 指數(shù)在卵巢癌的診斷中很重要。ROMA 指數(shù)是研究人員在2009 年根據(jù)CA125 和HE4 計算出的卵巢癌風(fēng)險預(yù)測模型，它減少了一個因素的假陽性率，提高了卵巢癌診斷的靈敏度和特異度［27］。同時，本研究通過似然比推算并繪制圖表得出，當(dāng)驗前概率為2.7%時，ROMA 指數(shù)對卵巢癌的診斷概率為26%，漏診率為0。從數(shù)據(jù)可以看出，在人群篩查卵巢癌時，由于患病率僅為2.7%，正常人中也可能出現(xiàn)相當(dāng)一部分的假陽性。因此，在人群篩查中，被檢者出現(xiàn)異常結(jié)果但又未出現(xiàn)癥狀時，不能輕易作出判斷，但是當(dāng)ROMA 指數(shù)正常，被檢者無異常癥狀時，可以排除卵巢癌的可能。

本研究具有一定的創(chuàng)新性，但也存在一定的局限性。ROMA 指數(shù)近年來在卵巢癌的診斷中有一定的作用，而且有許多科學(xué)家在這一領(lǐng)域進(jìn)行了研究。本文通過增加樣本量，對一些獨立研究的結(jié)果進(jìn)行了系統(tǒng)、客觀和全面的分析，這有助于改善和加強測試的有效性，從而提高結(jié)果的可靠性。并且，通過引入驗后概率這一方法，彌補敏感度、特異度等指標(biāo)難以達(dá)到臨床價值評價這方面的不足，在臨床工作中，可以根據(jù)結(jié)果異常時來判斷患疾病的風(fēng)險，為臨床提供更多的信息。局限性：所納入的文獻(xiàn)主要以中英文為主，未納入其他語言的相關(guān)文獻(xiàn)，在語言上容易造成偏倚；選取文獻(xiàn)時，未注意到文獻(xiàn)所確定的閾值及實驗方法，這些因素可能對診斷結(jié)果存在異常；選取文章時未注意文獻(xiàn)中研究對象的年齡、種族等信息，可能會對本研究有一定的影響。

綜上所述，ROMA 指數(shù)對卵巢癌診斷的特異度和靈敏度較高，是對卵巢癌診斷的有利指標(biāo)。但由于所納入的文獻(xiàn)病例分散，后期研究中還需要收集更多的樣本來證實。本研究證實了ROMA 指數(shù)對卵巢癌的診斷的特異度和靈敏度較高，且ROMA 指數(shù)是診斷卵巢癌的有利指標(biāo)，該研究得出ROMA 指數(shù)診斷卵巢癌的驗后概率，為臨床醫(yī)生應(yīng)對卵巢癌提供更多信息，以便對卵巢癌患者進(jìn)行早期的檢測和風(fēng)險管理。

作者貢獻(xiàn)聲明謝燕：研究設(shè)計、文獻(xiàn)刪選、數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計分析、撰寫文章；陳玉瑩：研究設(shè)計、文章修改、統(tǒng)計分析；江錦鴻：研究設(shè)計、指導(dǎo)