貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效及安全性的meta分析

李浩 李江濤 劉丹 李順華

1 川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，南充 637100；2 宜賓市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，宜賓 644000；3成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610500

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以體內(nèi)多種自身抗體的產(chǎn)生為特征，引起多系統(tǒng)和多臟器受損的慢性自身免疫性疾病。目前，全球SLE 發(fā)病率為（3.2～159.0）∕10 萬(wàn)［1］，中國(guó)SLE 發(fā)病率為（30～70）∕10 萬(wàn)［2］，兒童患者發(fā)病率趨于上升趨勢(shì)，女童多見(jiàn)［3］。盡管SLE 的病因尚不清楚，但近幾十年來(lái)，在發(fā)病機(jī)制及治療方面的研究仍不斷取得突破，為SLE 患者未來(lái)帶來(lái)希望。傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物——激素和免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)和器官損傷，并且對(duì)部分難治性患者療效不佳［4-5］，導(dǎo)致許多患者仍處于進(jìn)行性疾病活動(dòng)期，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療安全性和有效性不佳，未來(lái)需開(kāi)發(fā)更為有效的治療方法。SLE 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，開(kāi)發(fā)新的特異度靶向生物制劑較為困難。近年來(lái)，多種不同靶點(diǎn)生物制劑治療SLE 研究結(jié)果發(fā)表，有少數(shù)靶向藥物有預(yù)期的療效。貝利尤單抗是一種重組完全人源化免疫球蛋白（Ig）G1-λ單克隆抗體，與B 淋巴細(xì)胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）結(jié)合，抑制B 淋巴細(xì)胞增殖、分化，減少自身抗體產(chǎn)生［6］，降低疾病活動(dòng)度，延緩疾病復(fù)發(fā)時(shí)間，減少臟器損害及不良反應(yīng)發(fā)生率，而各相關(guān)研究結(jié)果有所差異。因此，本研究對(duì)貝利尤單抗治療SLE 患者的療效及安全性進(jìn)行薈萃分析，探討貝利尤單抗治療SLE 的效果，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索

通過(guò)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMBASE、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)中所有有關(guān)貝利尤單抗與系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的文獻(xiàn)；中文數(shù)據(jù)庫(kù)以中文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；外文數(shù)據(jù)庫(kù)以主題詞+自由詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)至2023 年2 月。PubMed 檢索策略：#1 Lupus Erythematosus，Systemic［Mesh］；#2（Systemic Lupus Erythematosus［Title∕Abstract］）OR（Lupus Erythematosus Disseminatus［Title∕Abstract］）OR（Libman-Sacks Disease［Title∕Abstract］）OR（Disease，Libman-Sacks ［Title∕Abstract］）OR（Libman Sacks Disease［Title∕Abstract］）；#3 #1 OR #2；#4 belimumab［Supplementary Concept］；#5（LymphoStat-B ［Title∕Abstract］）OR（Benlysta ［Title∕Abstract］）；#6 #4 OR #5；#7 randomized controlled trial［Publication Type］ OR randomized［Title∕Abstract］ OR placebo［Title∕Abstract］；#8 #3 OR #6 OR #7。

2.文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1.納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴研究對(duì)象：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的SLE 患者。⑵干預(yù)措施：貝利尤單抗10 mg∕kg 靜脈注射。⑶研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。⑷結(jié)局指標(biāo)：SLE 反應(yīng)者指數(shù)（SLE responder index，SRI4）、嚴(yán)重發(fā)作率（severe flare，SF）、SELENA-SLEDAI 評(píng)分降低≥4 分、SLE 疾病活動(dòng)度評(píng)分（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、不良事件（adverse events，AEs）及嚴(yán)重不良事件（serious adverse events，SAEs）的發(fā)生率。

2.2.排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴非RCT；⑵與SLE 相關(guān)的疾病為研究對(duì)象，如狼瘡腎炎、狼瘡腦病等；⑶干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)不符合的文獻(xiàn)；⑷重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)，正在進(jìn)行的研究。

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 協(xié)作工具評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，該工具包括以下偏倚風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域：序列生成、分配隱藏、參與者和人員雙盲、結(jié)果評(píng)估、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告和其他偏倚來(lái)源，每一種偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”3 種結(jié)果。

4.文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)由2 名獨(dú)立的研究人員嚴(yán)格對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選與數(shù)據(jù)提取，比較結(jié)果，遇到分歧時(shí)，由額外一名人員參與決策。提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、來(lái)源、研究例數(shù)、療程、結(jié)局指標(biāo)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.4.1 軟件對(duì)獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析。采用I2值檢驗(yàn)各研究之間的異質(zhì)性，若I2＜50%，認(rèn)為具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；若I2≥50%，則認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。對(duì)于SRI4、SF、SELENA-SLEDAI 評(píng)分降低≥4分、AEs及SAEs發(fā)生率分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示效應(yīng)指標(biāo)；對(duì)于SLEDAI 分析，采用加權(quán)均數(shù)差（weightd mean difference，WMD）表示效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估算均采用95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性；Sata16軟件的Egger’s檢驗(yàn)定量分析發(fā)表偏倚。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索、研究特征

文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共獲得1 038篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后得572 篇，經(jīng)閱讀題目、摘要、全文后共納入9 篇文獻(xiàn)［7-15］，英文文獻(xiàn)6 篇，中文文獻(xiàn)3 篇，見(jiàn)圖1；共納入研究對(duì)象2 657例，試驗(yàn)組1 522例，對(duì)照組1 135例，研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入的9篇貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者文獻(xiàn)的基本特征

圖1 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的文獻(xiàn)檢索流程圖

2.質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 工具評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)納入研究的9篇RCT，見(jiàn)圖2。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均較高。

圖2 9篇貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者文獻(xiàn)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

3.貝利尤單抗療效meta分析結(jié)果

3.1.SRI4 納入英文文獻(xiàn)中有5 篇研究以52 周SRI4 為主要結(jié)局指標(biāo)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示，貝利尤單抗組較對(duì)照組的RR=1.29（95%CI1.17～1.42，P＜0.001；I2=0，P=0.91），見(jiàn)圖3。通過(guò)逐篇排除文獻(xiàn)進(jìn)行靈敏度分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果未發(fā)生改變，表明meta分析結(jié)果比較穩(wěn)健。

圖3 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)者指數(shù)meta分析結(jié)果

3.2.SF 有5篇研究分析結(jié)局終點(diǎn)時(shí)SF，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析結(jié)果顯示，貝利尤單抗組較對(duì)照組的RR=0.68（95%CI0.58～0.79，P＜0.001；I2=0，P=0.48），見(jiàn)圖4。通過(guò)逐篇排除文獻(xiàn)進(jìn)行靈敏度分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)明顯差異，表明meta分析結(jié)果比較穩(wěn)健。

圖4 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的嚴(yán)重發(fā)作率meta分析結(jié)果

3.3.SELENA-SLEDAI 評(píng)分降低≥4分有5篇研究分析52 周時(shí)SELENA-SLEDAI 評(píng)分降低≥4 分，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析結(jié)果顯示，貝利尤單抗組較對(duì)照組的RR=1.28（95%CI1.17～1.40，P＜0.001；I2=0，P=0.95），見(jiàn)圖5。異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)明顯差異。

圖5 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的SELENA-SLEDAI評(píng)分降低≥4分meta分析結(jié)果

3.4.SLEDAI 有3 篇中文研究評(píng)估了24 周時(shí)SLEDAI評(píng)分，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示，貝利尤單抗組較對(duì)照組治療后SLEDAI評(píng)分水平有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-4.77，95%CI-8.67～-0.86，P=0.02；I2=97%，P＜0.001）。見(jiàn)圖6。

圖6 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者后系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分meta分析結(jié)果

4.貝利尤單抗不良反應(yīng)meta分析結(jié)果

納入所有研究均報(bào)道了不良事件，英文文獻(xiàn)研究樣本量大，報(bào)道不良事件數(shù)據(jù)完整，因此不良反應(yīng)meta分析共納入6 項(xiàng)研究；貝利尤單抗組和安慰劑組的總不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.99，95%CI0.96～1.02，P=0.54；I2=0，P=0.90）；兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.85，95%CI0.64～1.12，P=0.25；I2=57%，P=0.05）；常見(jiàn)不良不良反應(yīng)如上呼吸道感染、尿路感染、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咳嗽、惡心、背痛、鼻咽炎發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不良事件發(fā)生率的meta分析結(jié)果

5.發(fā)表偏倚

貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者52 周SRI4 的漏斗圖顯示，見(jiàn)圖7A，選取的5 篇文獻(xiàn)研究中4 項(xiàng)研究為大樣本量研究，1 項(xiàng)研究的樣本量相對(duì)較小，所有研究都處于漏斗圖的上部，且左右基本對(duì)稱；療效結(jié)局指標(biāo)采用Egger’s檢驗(yàn)進(jìn)行定量，分析結(jié)提示：SRI4（P=0.359），圖7B；SF（P=0.902），圖7C；SELENA-SLEDAI 評(píng)分降低≥4 分（P=0.701），圖7D；表明納入分析療效的研究發(fā)表偏倚可能較小。

圖7 貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者療效結(jié)局指標(biāo)發(fā)表偏倚。A：貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者52 周系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)者指數(shù)的漏斗圖；B：采用Egger’s檢驗(yàn)對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)者指數(shù)進(jìn)行定量；C：采用Egger’s檢驗(yàn)對(duì)嚴(yán)重發(fā)作率進(jìn)行定量；D：采用Egger’s檢驗(yàn)對(duì)SELENA-SLEDAI評(píng)分降低≥4分進(jìn)行定量

討論

B 淋巴細(xì)胞刺激因子屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成員，是維持B 細(xì)胞發(fā)揮體液免疫的關(guān)鍵因素，主要參與調(diào)節(jié)B 細(xì)胞存活、增殖、發(fā)育和分化。BLyS 通過(guò)與BAFF-R、TACI、BCMA 三種不同受體結(jié)合發(fā)揮促B細(xì)胞分化成熟、參與T細(xì)胞活化及促進(jìn)體液免疫應(yīng)答等功能［16-19］。BLyS 參與許多自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制。多項(xiàng)研究證實(shí)，在SLE 患者的血清中檢測(cè)到BLyS 水平異常升高［20-22］。因此，BLyS 成為B 細(xì)胞誘導(dǎo)的SLE 新療法的重要分子靶點(diǎn)［23］。根據(jù)此研究機(jī)制開(kāi)發(fā)出BLyS 抑制劑貝利尤單抗，并且已經(jīng)完成了幾項(xiàng)大型多中心、安慰劑、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。SLE 患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上附加貝利尤單抗治療后，可獲得較好的臨床效益；目前仍有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究中［24］。在已完成的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析中，將所有貝利尤單抗治療組合并進(jìn)行生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)分析；貝利尤單抗組持續(xù)治療24周血B細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)較基線時(shí)降低了30%～59%（P＜0.0001），到第52 周，百分比下降更為明顯，相反，安慰劑組的SLE 血B 細(xì)胞亞群與基線相比百分比變化沒(méi)有顯著差異［7］。此研究顯示，貝利尤單抗可抑制B淋巴細(xì)胞亞群增殖、分化［7］。

既往研究數(shù)據(jù)表明，標(biāo)準(zhǔn)治療附加貝利尤單抗治療方案對(duì)患者病情可產(chǎn)生良好結(jié)果，包括降低疾病活動(dòng)、延緩嚴(yán)重發(fā)作和減少糖皮質(zhì)激素暴露。本研究結(jié)果顯示，貝利尤單抗治療SLE 患者52 周SRI4 為安慰劑的1.29 倍，表明貝利尤單抗有良好的臨床治療效果，與既往臨床研究結(jié)論一致。多項(xiàng)臨床研究結(jié)論都表明，貝利尤單抗治療SLE 患者能緩解疾病活動(dòng)度，延緩器官損害進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量等。SRI4 是由SELENA-SLEDAI、BLAG、PGA 三項(xiàng)不同評(píng)分共同評(píng)估治療后的效果指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，貝利尤單抗組52周時(shí)SELENA-SLEDAI評(píng)分下降≥4分所占比例為安慰劑組的1.28 倍。有研究評(píng)估了24 周時(shí)SLEDAI 評(píng)分，貝利尤單抗組較對(duì)照組治療后下降4.77 分。有研究顯示，在連續(xù)72 周接受貝利尤單抗1 mg∕kg 和10 mg∕kg 治療的患者在沒(méi)有新的BILAG A 或不超過(guò)1 個(gè)新的BIRAG B 器官結(jié)構(gòu)域評(píng)分分別為69.0%、63.4%，而服用安慰劑治療為58.9%，3組PGA 評(píng)分均沒(méi)有惡化（增加＜0.3）百分比分別為65.7%、63.0%、58.3%，雖然結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但服用貝利尤單抗的患者似乎有利于延緩器官損傷，病情更穩(wěn)定［8］。本研究結(jié)果顯示，連續(xù)服用貝利尤單抗52 周?chē)?yán)重發(fā)作率與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.68，95%CI0.58～0.79，P＜0.001）。有研究顯示，貝利尤單抗組首次SLE 發(fā)作的中位時(shí)間為67 d，而安慰劑組為83 d；然而，貝利尤單抗治療后第24～52周首次SLE發(fā)作的中位時(shí)間為154 d，安慰劑組為108 d；這表明長(zhǎng)期服用貝利尤單抗更有利于延緩SLE 發(fā)作［7］。多項(xiàng)研究結(jié)論也支持貝利尤單抗的療效［25-27］。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，每周皮下注射貝利尤單抗200 mg 加標(biāo)準(zhǔn)治療較安慰劑組也顯著改善SRI4，減少了嚴(yán)重疾病的發(fā)作［28］。一項(xiàng)評(píng)估10 mg∕kg 貝利尤單抗治療中國(guó)SLE 患者長(zhǎng)達(dá)6 年的研究結(jié)果提示，SRI-4 應(yīng)答者的比例逐漸增加，基線潑尼松等效劑量＞7.5 mg∕d的患者中，劑量減少至≤7.5 mg∕d的患者數(shù)量隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加；第5 年，第48 周：患者出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)作者占比13.9%［29］。該結(jié)論支持貝利尤單抗能維持長(zhǎng)期良好的療效，與其他長(zhǎng)期研究的結(jié)論一致［30-31］。

本研究顯示，貝利尤單抗組較安慰劑組并未增加總不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，最常見(jiàn)的各不良反應(yīng)事件發(fā)生率也未見(jiàn)明顯差異，多數(shù)上呼吸道感染、尿路感染、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咳嗽、惡心、背痛為輕癥，不需要特殊治療。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為感染，但各研究結(jié)果并未提示貝利尤單抗治療增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。有一項(xiàng)Ⅳ期臨床試驗(yàn)顯示，接受貝利尤單抗或安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)治療52 周的SLE 患者發(fā)生全因死亡率、嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染、腫瘤事件的發(fā)生率相似［32］。雖然貝利木單抗組輸液和超敏反應(yīng)不良事件增加，但發(fā)生比例太低，僅0.40%。一項(xiàng)研究貝利尤單抗治療SLE患者長(zhǎng)達(dá)8年的安全性研究中顯示，每年嚴(yán)重不良事件及不良事件發(fā)生率保持穩(wěn)定或下降［33］。

本研究不足之處：⑴納入文獻(xiàn)相對(duì)較少，并且各項(xiàng)研究分別在多個(gè)國(guó)家不同種族之間選擇研究對(duì)象，因此對(duì)不同種族人群對(duì)藥物的療效及不良反應(yīng)事件發(fā)生情況，不能進(jìn)行亞組分析；⑵SRI4 是由SELENA-SLEDAI、BLAG、PGA 三項(xiàng)不同評(píng)分聯(lián)合評(píng)估，但由于BLAG、PGA 評(píng)分只有少數(shù)研究可獲取完整數(shù)據(jù)，因此未進(jìn)行分析，僅在討論中表述。

綜上所述，貝利尤單抗治療SLE 患者作為附加治療可以降低疾病活動(dòng)，延緩嚴(yán)重發(fā)作，減少激素使用量，改善患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量，不會(huì)增加患者不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明李浩：文章的選題，研究設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)篩選，數(shù)據(jù)提取，統(tǒng)計(jì)分析，圖表繪制，撰寫(xiě)文章；李江濤：選題指導(dǎo)，文章的質(zhì)量控制，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉丹：文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提??；李順華：文獻(xiàn)篩選時(shí)有歧異進(jìn)行討論，統(tǒng)計(jì)分析