急性白血病合并肝結(jié)核1例

王曉毅 閻拂蒙 于潔 鄧秀芝 王毅力

威海市立醫(yī)院血液科，威海 264200

血液病患者尤其在化療后中性粒細胞缺乏時極易合并各種病原體感染而引起發(fā)熱［1］。急性白血病患者合并肺結(jié)核常見，但合并肝結(jié)核少見［2］。現(xiàn)報道1例威海市立醫(yī)院收治的急性白血病患者化療后出現(xiàn)發(fā)熱，初期考慮隱球菌感染可能，后經(jīng)影像學(xué)、肝組織病理檢查及診斷性抗結(jié)核治療等，最終診斷為肝結(jié)核。

臨床資料

患者，女，21 歲，既往體健，因“胸悶、憋氣半月”于2020年6月8日收治于威海市立醫(yī)院呼吸科。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏76次∕min，呼吸19次∕min，血壓117∕69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神一般，輕度貧血貌，全身皮膚黏膜未見出血點；右下肺呼吸音低、叩診濁音，左肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心律齊，心音可，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹軟，肝肋下未觸及，脾左肋下約4 cm質(zhì)韌、表面光滑、無壓痛，雙下肢無水腫。胸腹CT：右側(cè)胸腔積液；右肺多發(fā)斑片影，左肺小斑片狀磨玻璃影，考慮炎癥；脾臟增大；肝臟形態(tài)、大小未見異常改變，肝實質(zhì)未見異常密度灶。血常規(guī)：白細胞（WBC）計數(shù)為33.55×109∕L，血紅蛋白（Hb）為95 g∕L，血小板（PLT）計數(shù)為67×109∕L；外周血白細胞形態(tài)可見原始細胞。骨髓穿刺示急性淋巴細胞白血病，骨髓涂片全片以淋巴細胞系統(tǒng)增生為主，原幼淋巴細胞占91%；骨髓細胞免疫分型符合急性T 淋巴母細胞白血病階段。綜合患者臨床資料最終確診為急性T 淋巴母細胞白血病。2020年6月9日轉(zhuǎn)入血液科，完善乙型及丙型肝炎相關(guān)檢查未見異常，結(jié)合呼吸科相關(guān)檢查考慮合并肺部感染，給予哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。2020年6月10日開始按VDCLP 方案：長春地辛（4 mg，第1、8、15、22 天）+柔紅霉素（45 mg∕m2∕d，第1～3天、第15～17天）+環(huán)磷酰胺（450 mg∕m2，第2、5、16、19 天）+培門冬酶（3 750 IU，第4、19 天）+潑尼松龍（60 mg∕d，第1～14 天；30 mg∕d，第15～21 天；15 mg∕d，第22～28 天）化療，1 周后進入骨髓抑制期。2020 年6 月17 日血常規(guī)：WBC 計數(shù)為0.25×109∕L，中性粒細胞計數(shù)為0.04×109∕L，Hb 為67 g∕L，PLT 計數(shù)為19×109∕L。2020 年6 月18 日出現(xiàn)高熱，最高39.8 ℃，畏寒，無寒戰(zhàn)，咳嗽，咳少量黏白痰，C-反應(yīng)蛋白為102.21 mg∕L，血培養(yǎng)未培養(yǎng)出致病菌，胸部CT 雙肺見斑片狀密度增高影，痰查結(jié)核桿菌陰性，痰培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌（+++）中量、產(chǎn)ESBLs菌株、多重耐藥，考慮肺部感染加重，結(jié)合藥敏試驗結(jié)果停用哌拉西林他唑巴坦，改用美羅培南治療后體溫控制。2020年7月16日復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)未見原始淋巴細胞，白血病微小殘留可見1.12%異常T淋巴母細胞，基本達到完全緩解狀態(tài)。2020年7 月23 日患者再度出現(xiàn)高熱，最高39.6 ℃，無咳嗽咳痰，無腹痛腹脹等癥狀，血常規(guī)：WBC 計數(shù)為10.34×109∕L，中性粒細胞計數(shù)為7.56×109∕L，Hb為82 g∕L，PLT計數(shù)為382×109∕L。炎癥指標(biāo)：C-反應(yīng)蛋白為123.01 mg∕L、降鈣素原為0.19 μg∕L、血沉為52 mm∕h。肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶70.4 U∕L，谷草轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素及間接膽紅素均正常。胸腹部CT：左肺下葉磨玻璃影、肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、脾大，給予美羅培南并替考拉寧等抗細菌感染，發(fā)熱未控制。2020 年7 月27 日超聲引導(dǎo)下肝結(jié)節(jié)穿刺活檢，病理：肝竇充血、肝細胞腫脹、部分呈空泡樣改變，可見纖維結(jié)締組織增生，其內(nèi)淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞聚集。同期行3 次血培養(yǎng)及2 次G 試驗、GM 試驗均陰性。結(jié)合血液疾病特點考慮存在播散性隱球菌感染可能，加用氟康唑治療，仍反復(fù)高熱，調(diào)整為卡泊芬凈、伏立康唑加強抗真菌感染力度，體溫未控制。2020年8月9日磁共振（MR）示（圖1）：⑴肝內(nèi)多發(fā)異常信號，不除外感染，請結(jié)合臨床除外白血病細胞浸潤；⑵脾大。患者骨髓細胞學(xué)及白血病微小殘留提示白血病控制，臨床不考慮白血病細胞浸潤，其持續(xù)高熱，抗感染治療效果差，2020 年8 月17 日轉(zhuǎn)至省級三甲醫(yī)院，予兩性霉素B 等繼續(xù)抗真菌感染，仍發(fā)熱，遂于8月26日再次超聲引導(dǎo)下肝結(jié)節(jié)穿刺活檢，病理報告：肝細胞中度脂肪變性并廣泛纖維結(jié)締組織增生，其內(nèi)查見多灶性干酪樣壞死，壞死局部肉芽腫形成，壞死中央?yún)^(qū)大量中性粒細胞滲出。根據(jù)患者病歷資料考慮結(jié)核病變可能性大。隨后診斷性給予異煙肼（0.3 g，qd）、利福平（0.45 g，qd）、吡嗪酰胺（0.75 g，bid）、乙胺丁醇（0.75 g，qd）抗結(jié)核治療，體溫漸降至正常，最終診斷為肝結(jié)核。2020 年9 月5 日出院，規(guī)律口服上述抗結(jié)核藥物，9 月29 日于威海市立醫(yī)院復(fù)查MR（圖2），見肝內(nèi)多發(fā)異常信號較前減少，繼續(xù)抗結(jié)核治療，并規(guī)律化療控制急性白血病，監(jiān)測病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)高熱。

圖1 患者，女，急性白血病合并肝結(jié)核，抗結(jié)核治療前肝臟MR示肝內(nèi)多發(fā)異常信號 圖2 患者，女，急性白血病合并肝結(jié)核，抗結(jié)核治療后肝臟MR示肝內(nèi)異常信號較抗結(jié)核治療前減少

討論

肝結(jié)核是肺外結(jié)核的一種，在臨床中屬于極少見的疾?。?］。我國2019 年所登記報告的73.8 萬例結(jié)核病患者中，肺外結(jié)核只占5%，而且基本是結(jié)核性胸膜炎，其他肺外結(jié)核則少見，僅占0.66%［4］。大部分血液腫瘤患者在化療后易發(fā)生中性粒細胞缺乏，常常合并各種感染從而引起發(fā)熱，感染部位以肺最常見，次之分別為肛周、上呼吸道、血流等，對病原體的分析結(jié)果顯示涵蓋了細菌、真菌、病毒等［1］。在這些血液病相關(guān)感染的研究中，相較于其他病原體，結(jié)核感染并不多見，肝臟也不是感染的常見部位，而關(guān)于急性白血病患者肝結(jié)核的報道則更少［5-7］。李虹艾等［2］分析國內(nèi)229 例白血病合并結(jié)核感染病例，其主要以肺結(jié)核為主，僅有的29例肺外結(jié)核中并未述及存在肝結(jié)核。推測原因并非白血病患者不易合并肝結(jié)核，而是肝結(jié)核臨床表現(xiàn)不典型，一般輔助檢查缺乏特異性，易出現(xiàn)誤診或漏診，加之二者間諸如發(fā)熱、肝脾腫大、貧血等表現(xiàn)相似，容易產(chǎn)生混淆，進一步增加了肝結(jié)核的診斷難度［8-9］。

發(fā)熱是肝結(jié)核最常見的臨床表現(xiàn)，國內(nèi)方秀才等［10］分析北京協(xié)和醫(yī)院35 年間經(jīng)病理確診的52 例肝結(jié)核患者中有50 例表現(xiàn)為發(fā)熱，且熱型多為弛張熱，亦可表現(xiàn)為不規(guī)則熱和午后低熱，往往伴有腹脹、腹痛，多為右上腹或肝區(qū)持續(xù)性脹痛、隱痛，黃疸和腹水、腹部包塊等并不常見，85%～95%的患者存在不同程度肝腫大，約半數(shù)伴有脾腫大及周圍淋巴結(jié)腫大等。肝結(jié)核的普通實驗室檢查可有貧血、白細胞增多或減少、血沉增快、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高、堿性磷酸酶升高、低白蛋白血癥以及γ-球蛋白增高等

表現(xiàn)［10-11］。雖然這些普通的實驗室指標(biāo)并不具有特異性，對結(jié)核的診斷與鑒別診斷意義不大，但相較血液病患者來說，是比較容易獲得的實驗室檢查，當(dāng)血液病患者出現(xiàn)發(fā)熱時應(yīng)關(guān)注此類檢查結(jié)果，以期盡早發(fā)現(xiàn)異常、擴展診療思路［12］。若發(fā)熱原因一時未查明，可以通過鑒別結(jié)核特異性及靈敏度相對較高的結(jié)核感染T 細胞斑點試驗、實時熒光PCR、基因芯片技術(shù)、DNA測序等檢測方法，幫助臨床醫(yī)師鑒別、判斷［13］。

肺結(jié)核通過典型的臨床表現(xiàn)、肺部影像和病原學(xué)檢查診斷相對容易，而肺外結(jié)核臨床表現(xiàn)多樣，尤其肝結(jié)核影像學(xué)缺乏特異性。因此，通過穿刺活檢或手術(shù)等獲取組織病理學(xué)證據(jù)是確診的最直接方法，但肺外結(jié)核發(fā)病部位含菌量低、穿刺部位易出血影響取材等因素致使其診斷困難［14-16］。針對缺乏病理學(xué)或細菌學(xué)診斷證據(jù)而臨床高度懷疑肝結(jié)核者，診斷性抗結(jié)核治療也是臨床確診的有效手段［17］。

本文報道的該例急性白血病合并肝結(jié)核患者，前后兩次肝結(jié)節(jié)穿刺活檢以獲取病原學(xué)證據(jù)，但初次肝結(jié)節(jié)穿刺活檢期間并未考慮到結(jié)核感染。給予廣譜強有力的抗細菌、真菌治療，體溫未得到有效控制，于外院繼續(xù)抗真菌治療無效。再次行肝結(jié)節(jié)穿刺活檢結(jié)合臨床資料考慮存在結(jié)核感染，經(jīng)診斷性抗結(jié)核治療有效，最終確診。分析本例未及時診斷肝結(jié)核的原因包括以下幾點：⑴肝結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)多樣、不具特異性［18］；⑵肝結(jié)核活檢組織病理學(xué)檢查未見典型表現(xiàn)；⑶急性白血病疾病本身的臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、貧血、肝脾大等與肝結(jié)核表現(xiàn)相似［9］；⑷受血液疾病，尤其中性粒細胞缺乏時多合并革蘭陰性菌、真菌感染等影響，臨床醫(yī)師慣性思維，未早期考慮到結(jié)核病，未行結(jié)核感染相關(guān)檢查等［12，19］。

對于機體免疫力低下，諸如急性白血病患者，尤其在化療后中性粒細胞缺乏時期，若出現(xiàn)發(fā)熱原因不明，經(jīng)抗細菌、真菌感染治療無效，需考慮其他病原體感染可能，積極查找病原學(xué)證據(jù)［19］。除相應(yīng)的實驗室、影像學(xué)、病理學(xué)檢查之外，對懷疑結(jié)核感染者，進行診斷性抗結(jié)核治療是必要的［9，20］。另外，由于血液病患者自身免疫力低且常常需要使用糖皮質(zhì)激素、化療甚至骨髓移植等治療措施，存在潛伏性結(jié)核感染激活風(fēng)險，故開始治療前應(yīng)常規(guī)完善結(jié)核感染的相關(guān)檢查［21］。而本例患者雖行痰查結(jié)核桿菌，但自始至終未進行結(jié)核菌素試驗及T 細胞斑點試驗檢測等，故在臨床工作中應(yīng)完善相關(guān)檢查，避免延誤疾病診斷、治療。

作者貢獻聲明王曉毅：論文撰寫；閻拂蒙：資料收集；于潔：行政支持；鄧秀芝：論文修改；王毅力：指導(dǎo)