腫瘤治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的MRI特征

何嘉琦，廖偉華,2*

0 前言

近年來，腫瘤的治療方法和模式越來越多樣化，隨著這些治療手段的興起，患者的生存期也不斷延長(zhǎng)，同時(shí)，與腫瘤治療相關(guān)的并發(fā)癥也開始被廣泛報(bào)道。各種腫瘤治療方法都不可避免地會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不同程度的毒性作用，極大地降低了腫瘤長(zhǎng)期生存患者的生存質(zhì)量。

腫瘤治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病時(shí)間跨度很大，可發(fā)生在腫瘤治療后短期內(nèi)，也可在腫瘤治療數(shù)年甚至數(shù)十年后發(fā)生，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響從早期可逆性的功能改變逐步進(jìn)展為晚期不可逆性的結(jié)構(gòu)改變，所以，早診斷、盡早進(jìn)行治療方案的調(diào)整是減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷，提高患者生活質(zhì)量最有效的方法。

MRI 作為一種非侵入性的檢查手段，能從結(jié)構(gòu)和功能層面診斷和評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變，為診斷腫瘤治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥提供客觀證據(jù)，從而指導(dǎo)患者的管理和治療。

本文對(duì)當(dāng)前腫瘤治療的常用手段（包括化學(xué)治療、放射治療以及免疫治療）可能導(dǎo)致的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及其相應(yīng)的MRI特征進(jìn)行綜述，并展望未來MRI 檢查在腫瘤治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的早期診斷中的重要價(jià)值，為以后的臨床以及科研工作提供參考。

1 化學(xué)治療

化學(xué)治療所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性可影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

1.1 化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變

化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是最常見的周圍神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，大約30%～40%的化療后患者將出現(xiàn)CIPN[1]，不同個(gè)體的癥狀常有差異，主要為自主神經(jīng)功能異常及感覺異常，一般來說運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及顱神經(jīng)受累較輕，MRI檢查能夠評(píng)估CIPN的病理改變主要包括：（1）背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia, DRG）以及軸突的損傷和凋亡；（2）周圍神經(jīng)癥狀引發(fā)的大腦適應(yīng)性反應(yīng)。

大多數(shù)感覺相關(guān)體征和癥狀來自DRG或其軸突的損傷[1]，表現(xiàn)為DRG體積的肥大，且DRG體積的增大程度與化療藥物的給藥劑量呈正相關(guān)。已有研究者使用磁共振神經(jīng)成像 （magnetic resonance neurography,MRN）及電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）測(cè)量DRG的體積，在使用MRN對(duì)DRG進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)CIPN 患者平均DRG 體積增加25%（L5）～56%（L4），而在使用CT測(cè)量DRG體積時(shí)顯示出與MRN測(cè)量結(jié)果的中等相關(guān)性[2-3]，這使得使用影像學(xué)方法定量評(píng)估DRG 的體積從而評(píng)估CIPN 發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重程度成為可能。

擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）因其能夠利用水分子的運(yùn)動(dòng)來揭示神經(jīng)微結(jié)構(gòu)和功能以及能夠提供有關(guān)纖維軌跡信息的特點(diǎn)，已開始用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的評(píng)估[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫杉烷治療前后患者的脛神經(jīng)在小腿中部和踝關(guān)節(jié)兩處的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy,FA）有顯著的降低，這一結(jié)果與化療能夠?qū)S突造成損傷的結(jié)果一致[5]。

大腦作為神經(jīng)系統(tǒng)的中心所在，在CIPN 發(fā)病時(shí)也會(huì)出現(xiàn)一些結(jié)構(gòu)和功能的改變[6]。有研究發(fā)現(xiàn)治療后短期內(nèi)CIPN 患者能檢測(cè)到雙側(cè)額上回、扣帶回以及左側(cè)額中回與額內(nèi)側(cè)回的腦灌注和灰質(zhì)密度的升高，且升高的程度與癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]。這就給現(xiàn)如今CIPN以量表為主的主觀診斷方法提供了可靠的功能MRI客觀診斷。

常規(guī)MRI 檢查方法在周圍神經(jīng)病變的檢測(cè)中具有一定的局限性，而隨著MRI設(shè)備分辨率的不斷提高及檢查方法的不斷更新，越來越多的研究通過直接和間接的方法發(fā)現(xiàn)了CIPN 的影像學(xué)標(biāo)志物，從而使得診斷CIPN 并對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估具有可行性。然而由于周圍神經(jīng)DTI等檢查技術(shù)要求較高，目前仍停留在臨床研究階段，需要進(jìn)一步技術(shù)優(yōu)化以提供臨床應(yīng)用推廣。

1.2 化療相關(guān)的中樞神經(jīng)病變

化療所致的常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要包括：急性白質(zhì)腦病、后部可逆性腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES）、脊髓病[8]。不同化療藥物所致的并發(fā)癥不全相同，且同種化療藥物也可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥的出現(xiàn)。

急性白質(zhì)腦病的癥狀從輕度認(rèn)知功能障礙到重度癡呆、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、輕偏癱甚至死亡，主要與化療藥物的代謝產(chǎn)物部分通過血腦屏障導(dǎo)致髓鞘水腫相關(guān)[9]。MRI特征為雙側(cè)大腦深部白質(zhì)纖維束走行區(qū)域?qū)ΨQ的擴(kuò)散受限改變，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列上呈高信號(hào)（圖1），病變部位表現(xiàn)為高灌注，其中，擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、FLAIR信號(hào)強(qiáng)度及表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coeffecient, ADC）降低的百分比與白質(zhì)腦病的預(yù)后相關(guān)[10-13]。在少數(shù)情況下，急性白質(zhì)腦病可發(fā)展為壞死性白質(zhì)腦病，這種改變是化療藥物導(dǎo)致的神經(jīng)元凝固性壞死，為不可逆改變，MRI 上表現(xiàn)為出現(xiàn)在T2WI 高信號(hào)區(qū)域內(nèi)的強(qiáng)化灶[8]。通常情況下患者的臨床和影像學(xué)異常表現(xiàn)會(huì)在停用化療藥物后出現(xiàn)顯著改善，甚至完全消失，且目前暫無研究表明再次引入同種化療藥物急性白質(zhì)腦病會(huì)重復(fù)出現(xiàn)[14]。在行免疫治療后急性白質(zhì)腦病亦可發(fā)生，兩者的臨床和影像表現(xiàn)基本相同，但免疫治療相關(guān)的急性白質(zhì)腦病較化療相關(guān)性急性白質(zhì)腦病在停藥后有著更佳的預(yù)后。

圖1 男，38歲，乙狀結(jié)腸癌患者，第一周期化療（方案：XERLOX）開始后一周突發(fā)全身抽搐，雙眼向上凝視，言語(yǔ)不能。顱腦MRI提示雙側(cè)對(duì)稱的沿白質(zhì)纖維束走行的T2WI及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高信號(hào)（1A～1D）并擴(kuò)散受限（1E～1H）（圖源：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院影像歸檔和通信系統(tǒng)）。Fig.1 Male, 38 years old, patient of sigmoid colon carcinoma, suddenly presented a general convulsion one week after the onset of treatment (Regimen:XERLOX), with eyes staring upward and speech inability.MRI shows bilateral and symmetric high signal intensities on T2WI and fluid attenuated inversion recovery sequence (1A-1D), and restricted diffusion (1E-1H) along the fibre tracts of the white matter (Source: Image archiving and communication system of Xiangya Hospital of Central South University).

后部可逆性腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES）是一種臨床影像學(xué)綜合征，典型癥狀包括頭痛、嘔吐、意識(shí)模糊、癲癇發(fā)作和視力異常等[15]。其機(jī)制主要為化療藥物導(dǎo)致的腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂或內(nèi)皮功能障礙所導(dǎo)致的血管源性腦水腫及化療藥物本身導(dǎo)致的細(xì)胞毒性腦水腫，后循環(huán)由于缺乏交感神經(jīng)的支配而更易受累[16]。其MRI 特征為大腦半球后部區(qū)域（頂、枕葉等）局灶性的T2WI 及FLAIR 高信號(hào)[17]（圖2），病變主要累及皮層及皮層下腦白質(zhì)，少數(shù)情況下也可累及深部白質(zhì)[18]。PRES 的發(fā)病部位被描述為三種放射學(xué)模式：頂-枕模式（病變分布在大腦后部區(qū)域）、分水嶺分布模式（病變主要涉及大腦前動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈支配區(qū)域的分水嶺區(qū)）以及非典型分布模式（包括小腦和腦干在內(nèi)的其他區(qū)域）[19]。目前，PRES 病變區(qū)域的灌注情況仍存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)使用動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL）對(duì)PRES 腦灌注改變的研究發(fā)現(xiàn)，在FLAIR信號(hào)異常即血管源性腦水腫出現(xiàn)之前就已可出現(xiàn)過度灌注的表現(xiàn)，且過度灌注恢復(fù)正常先于FLAIR 異常信號(hào)消失[20]。擴(kuò)散受限提示嚴(yán)重血管源性水腫已發(fā)展到不可逆的細(xì)胞毒性水腫，此情況通常與預(yù)后不良相關(guān)[21]。通常，在停用化療藥物后，腦部的異常信號(hào)能完全恢復(fù)正常。

圖2 女，10歲，骨肉瘤患者，第二療程化療（API方案）的第4天出現(xiàn)頭痛、嘔吐、煩躁、顏面部和四肢抽搐、意識(shí)障礙。顱腦MRI提示左側(cè)頂葉片狀T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高信號(hào)（2A～2B），無明顯強(qiáng)化（2C）。2個(gè)月后復(fù)查顱腦MRI顯示原有病灶消失（2C～2D）（圖源：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院影像歸檔和通信系統(tǒng)）。Fig.2 Female, 10 years old, patient of osteosarcoma, presented with headache, vomiting, irritability, facial and limb convulsions, consciousness disorder on the fourth day of the second cycle of chemotherapy (Regimen: API).MRI shows the signal intensities on T2WI and fluid attenuated inversion recovery sequence(2A-2B) without enhancement (2C).A follow-up MRI 2 months later suggests that the original lesion disappeared (2C-2D) (Source: Image archiving and communication system of Xiangya Hospital of Central South University).

脊髓病主要與鞘內(nèi)注射化療藥物相關(guān)，病變發(fā)展從脊髓側(cè)索和后索的空泡變性到脊髓的橫貫性損傷不等[22]，癥狀主要為與脊髓病變平面一致的感覺和運(yùn)動(dòng)的異常，并最終發(fā)展為截癱[23]，此類患者通常需要進(jìn)行腦脊液檢查以排除腫瘤細(xì)胞對(duì)脊髓的侵犯。MRI 檢查早期不會(huì)出現(xiàn)脊髓內(nèi)的異常信號(hào)，隨后矢狀位圖像上出現(xiàn)長(zhǎng)節(jié)段脊髓內(nèi)的T2WI高信號(hào)以及脊髓腫脹，軸位示脊髓后索受累為主，增強(qiáng)后部分可有強(qiáng)化[23-26]。鞘內(nèi)注射化療藥物還與姑息性放療時(shí)導(dǎo)致的脊髓變性劑量閾值的降低相關(guān)，其將增大發(fā)生脊髓病變的可能性[26]。

化學(xué)治療相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常在停用化療藥物后可逆，因此，當(dāng)出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀時(shí)，推薦患者行MRI檢查以明確并發(fā)癥存在與否，并指導(dǎo)臨床盡早進(jìn)行治療方案的調(diào)整。

2 放射治療

放射治療已廣泛用于頭頸部原發(fā)及轉(zhuǎn)移腫瘤的治療，約有33%的患者在放射治療后會(huì)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。放射治療誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累則較為少見。根據(jù)出現(xiàn)的時(shí)間，此類并發(fā)癥可分為急性（放療后數(shù)天或數(shù)周內(nèi)發(fā)生）、早遲發(fā)型（放療1～4個(gè)月后發(fā)生）和晚遲發(fā)型（放療6個(gè)月后發(fā)生）[27]，通常急性和早遲發(fā)型主要以神經(jīng)功能改變?yōu)橹?，在常?guī)MRI檢查中通常為陰性表現(xiàn)，晚遲發(fā)型則會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的MRI檢查陽(yáng)性表現(xiàn)，主要包括腦白質(zhì)病、放射性壞死、腦血管并發(fā)癥和放療后卒中樣偏頭痛發(fā)作（stroke-like migraine attacks after radiation therapy, SMART）綜合征。

2.1 腦白質(zhì)病

放療后腦白質(zhì)的病變和腦白質(zhì)體積的減小通常與智力和認(rèn)知功能的降低相關(guān)，其產(chǎn)生原因包括血管損害、脫髓鞘和直接神經(jīng)元損傷[28-29]。MRI 表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的腦白質(zhì)異常信號(hào)，病灶自放射野向其他腦葉或沿側(cè)腦室向?qū)?cè)腦組織延伸，隨后逐漸融合，表現(xiàn)為腦室周圍白質(zhì)的對(duì)稱性FLAIR 高信號(hào)，病變部腦組織可有萎縮，晚期通常會(huì)發(fā)展為廣泛的交通性腦積水和腦萎縮，皮層下的U型纖維、顱后窩、基底神經(jīng)節(jié)和內(nèi)囊通常不受累。已有研究發(fā)現(xiàn)，放療時(shí)使用海馬回避能夠明顯降低認(rèn)知障礙的發(fā)生[27,29-30]。

2.2 放射性壞死

放射性壞死是由于放療后照射野內(nèi)腦組織血管內(nèi)皮的損傷和組織的凝固性壞死從而出現(xiàn)影像上類似腫瘤進(jìn)展的表現(xiàn)，影像表現(xiàn)為照射野增強(qiáng)掃描后“肥皂泡樣”“瑞士奶酪樣”強(qiáng)化灶，以及強(qiáng)化灶周圍T2WI高信號(hào)水腫帶[29]，傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)MRI上幾乎無法與腫瘤進(jìn)展進(jìn)行鑒別，而當(dāng)行磁共振灌注成像檢查時(shí)，壞死區(qū)域由于血管分布減少和血管通透性增加，表現(xiàn)為較低的相對(duì)腦血容量（relative cerebral blood volume, rCBV）和較高的信號(hào)強(qiáng)度恢復(fù)百分比（percentage signal intensity recovery, PSR），且PSR 的敏感性比rCBV 更高[31]。在磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy, MRS）中，與腫瘤進(jìn)展相比，放射性壞死灶內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）峰、肌 酸（creatine,Cr）峰及膽堿（choline, Cho）峰值均降低，并表現(xiàn)出相對(duì)較低的Cho/Cr和相對(duì)較高的Cho/NAA，脂質(zhì)峰和乳酸峰在兩者均可出現(xiàn)[32]（圖3）。

圖3 女，38歲，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，術(shù)后放療。復(fù)查顱腦MRI發(fā)現(xiàn)術(shù)區(qū)邊緣強(qiáng)化灶（3A，箭），強(qiáng)化區(qū)域相對(duì)腦血容量減低（3B，箭），磁共振波譜分析提示病變區(qū)域（3C）較正常腦組織（3D）諸峰值均有減低，以及較低的NAA/Cr比值和較高的Cho/Cr比值。隨后多次復(fù)查術(shù)區(qū)旁強(qiáng)化灶及周圍水腫帶無明顯變化，最終診斷為放射性壞死（圖源：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院影像歸檔和通信系統(tǒng)）。NAA：N-乙酰天門冬氨酸；Cr：肌酸；Cho：膽堿。Fig.3 Female, 38 years old, patient of glioblastoma, accepted radiotherapy after surgery.A follow-up MRI shows a newly enhancement at the edge of surgical area(3A, arrow), with a lower relative cerebral blood volume (3B, arrow).Magnetic resonance spectroscopy shows the lesion (3C) has a decrease in height of all peaks,lower NAA/Cr and higher Cho/Cr comparing with the healthy region (3D).After several follow-up examinations indicated a stable lesion, she was final diagnosed as radiation necrosis (Source: Image archiving and communication system of Xiangya Hospital of Central South University).NAA: N-acetyl aspartate; Cr: Creatine;Cho: Choline.

有研究發(fā)現(xiàn)，在使用放射治療聯(lián)合PD-1 抑制劑治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者時(shí)，其放射性壞死的發(fā)生率是單純放射治療的2.4倍，這可能與放射治療破壞血腦屏障并可作為免疫誘導(dǎo)劑加劇正常腦組織的免疫毒性相關(guān)[33-34]。

2.3 腦血管并發(fā)癥

腦血管病變?cè)陬^頸部腫瘤放療后的患者中普遍發(fā)生，一項(xiàng)基于7 T MRI對(duì)放療后微出血的研究中發(fā)現(xiàn)，100%的頭頸部腫瘤患者在放療后1年或更長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)出至少一個(gè)微出血灶[35]。放射治療主要影響腦內(nèi)的動(dòng)脈和毛細(xì)血管，而對(duì)靜脈的影響通常較小[32]。主要機(jī)制是輻射導(dǎo)致的血管內(nèi)皮的炎癥損傷，進(jìn)而出現(xiàn)粥樣硬化斑塊形成、血栓形成等血管壁的改變[36]，導(dǎo)致放射野內(nèi)的血管的閉塞、動(dòng)脈瘤形成甚至破裂出血，進(jìn)而出現(xiàn)微出血灶、腦白質(zhì)病、卒中（缺血性或出血性）、煙霧綜合征或腦血管畸形（包括海綿狀血管瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張和動(dòng)脈瘤）等[32]。當(dāng)病變表現(xiàn)為微小血管的損傷時(shí)，磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging, SWI）通常能更敏感地在照射野內(nèi)檢測(cè)到低信號(hào)的出血改變[37]。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）和數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）是評(píng)估放療后血管情況的金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)病變累及較大血管時(shí)，還可以對(duì)血管壁進(jìn)行評(píng)估。一項(xiàng)對(duì)42例單側(cè)腮腺腫瘤放療后患者雙側(cè)頸動(dòng)脈管壁厚度的超聲評(píng)估發(fā)現(xiàn)，治療側(cè)的頸動(dòng)脈管壁厚度增加有顯著性，且這種改變與腦血管意外的發(fā)生率增加有關(guān)[38]。而高分辨力血管壁成像（high resolution vessel wall imaging, HR-VWI）對(duì)顱內(nèi)血管壁改變的敏感度更高，能夠更準(zhǔn)確地檢測(cè)到放療后顱內(nèi)血管壁的改變。

2.4 SMART綜合征

SMART 綜合征是一種罕見的遲發(fā)性并發(fā)癥，通常在放射治療數(shù)十年后發(fā)生，臨床上以偏頭痛為前驅(qū)癥狀，隨后發(fā)展為局灶性神經(jīng)功能缺損，其MRI 表現(xiàn)通常較為典型，為與局灶性神經(jīng)功能缺損相關(guān)腦區(qū)一致的明顯短暫性、可逆性腦回狀皮質(zhì)增厚、強(qiáng)化，伴有或不伴有軟腦膜的強(qiáng)化，然而皮質(zhì)增厚及強(qiáng)化程度達(dá)到峰值時(shí)，相應(yīng)部位的灌注卻無明顯增高，這一特點(diǎn)可作為SMART 綜合征與腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別點(diǎn)[39]。顳葉，其次是頂葉受累較為常見，且臨床癥狀的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短與高齡、顳葉受累及擴(kuò)散受限相關(guān)[40]。通常，在受累腦區(qū)的皮質(zhì)完全壞死之前，該并發(fā)癥導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損是可逆的[30]。除此之外，SMART 綜合征、圍發(fā)作期假性進(jìn)展（peri-ictal pseudoprogression, PIPG）及放療后急性晚發(fā)性腦?。╝cute late-onset encephalopathy after radiation therapy, ALERT）綜合征三種疾病實(shí)體由于影像學(xué)上表現(xiàn)類似，故合稱為放射治療引起的延遲性復(fù)發(fā)-緩解神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，三者主要的區(qū)分在于臨床表現(xiàn)的部分差異，但不一定每一次的臨床癥狀發(fā)作都伴隨著影像學(xué)的改變[32]。

放射治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常在進(jìn)入晚遲發(fā)反應(yīng)期才會(huì)出現(xiàn)典型的MRI特征，而此時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷已不完全可逆，所以，如何使用更精密的檢查儀器以及更先進(jìn)的檢查方法尋找潛在的MRI 檢查標(biāo)志物以在早遲發(fā)反應(yīng)期甚至急性期對(duì)放射治療后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥進(jìn)行診斷以及進(jìn)行治療方案的調(diào)整成為當(dāng)前研究的方向。

3 免疫治療

臨床目前常用的免疫治療方法包括嵌合抗原受體T 細(xì) 胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T）免疫療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

3.1 CAR-T療法

使用CAR-T療法的患者中有60%以上會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥[41]，該并發(fā)癥稱為免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）。其產(chǎn)生的主要機(jī)制為血腦屏障的破壞從而導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子和白細(xì)胞經(jīng)腦脊液浸潤(rùn)[42]。臨床表現(xiàn)從輕度意識(shí)模糊到失語(yǔ)、癲癇發(fā)作、腦水腫伴昏迷，甚至死亡[43]。美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT）根據(jù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀將ICANS 分為4 級(jí)（表1）[41]。在顱腦MRI 檢查中，ICANS 1～2 級(jí)通常表現(xiàn)為陰性，隨著級(jí)別的升高，ICANS 逐漸表現(xiàn)為大腦深部結(jié)構(gòu)的局灶性血管源性水腫，受累嚴(yán)重的部位可見T2WI 低信號(hào)的微出血灶，更高級(jí)別的ICANS可表現(xiàn)為整個(gè)大腦半球的血管源性水腫，增強(qiáng)掃描時(shí)可在FLAIR高信號(hào)區(qū)內(nèi)發(fā)現(xiàn)與血腦屏障破壞相一致的強(qiáng)化灶，并可見到非特異性的軟腦膜的強(qiáng)化，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)大腦皮層的擴(kuò)散受限。當(dāng)患者臨床癥狀消退后，腦MRI異?？赏耆謴?fù)正常[44-45]。

表1 ASTCT ICANS共識(shí)分級(jí)Tab.1 ASTCT ICANS consensus grading

3.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前已投入臨床使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括：程序性死亡受體-1（programmed death-1, PD-1）抑制劑及其配體（programmed death-L1, PD-L1）抑制劑和細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）抑 制劑，其作用機(jī)制為抑制免疫檢查點(diǎn)分子抑制免疫細(xì)胞功能的作用，從而提高機(jī)體免疫細(xì)胞抗腫瘤的能力，然而檢查點(diǎn)抑制的作用很少局限于腫瘤微環(huán)境，PD-1/PD-L1和CTLA4在各種組織類型中廣泛表達(dá)，下調(diào)可引發(fā)廣泛的自身免疫毒性，從而導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events,irAEs）的發(fā)生。irAEs 可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)受累較為少見，稱為神經(jīng)免疫相關(guān)不良事件（neurological immune-related advert event, NAEs），發(fā)病率約為1%～5%[46]，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)兩種類型。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括：腦炎、腦膜炎、脊髓炎和垂體炎，其中腦炎表現(xiàn)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)的顱腦MRI 單側(cè)或雙側(cè)T2WI 或FLAIR異常信號(hào)，伴有或不伴有強(qiáng)化，病變部位在PET上表現(xiàn)為高代謝，分布以邊緣系統(tǒng)、皮層及基底節(jié)區(qū)常見[47]（圖4）。顱內(nèi)異常信號(hào)對(duì)激素治療敏感，分布和信號(hào)特點(diǎn)通常不具有特異性，診斷需結(jié)合腦脊液抗體檢測(cè)。腦膜炎主要表現(xiàn)為腦膜的強(qiáng)化。垂體炎表現(xiàn)為垂體增大。

圖4 男，64歲，非小細(xì)胞肺癌患者，行度伐利尤單抗治療后出現(xiàn)頭暈、頭痛、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀。顱腦MRI提示腦室周圍、皮層下和深部腦白質(zhì)T2WI及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高信號(hào)（4A～4B)，無強(qiáng)化（4C）。經(jīng)甲潑尼龍注射及血漿置換后癥狀好轉(zhuǎn)（圖源：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院影像歸檔和通信系統(tǒng)）。Fig.4 Male, 64 years old, patient of non-small cell lung carcinoma, presented with dizziness, headache, and unsteady walking after the treatment of tremelimumab.MRI shows T2WI and fluid attenuated inversion recovery sequence (4A-4B)hyperintensities at the periventricular, subcortical, and deep white matter, with no abnormal enhancement (4C).His symptoms relieved after methylprednisolone injection and plasma exchange (Source: Image archiving and communication system of Xiangya Hospital of Central South University).

周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括：格林-巴利綜合征（Guillain-Barré syndrome, GBS）和肌無力綜合征，現(xiàn)有的MRI 檢查方法對(duì)該類疾病的診斷效果欠佳。

需要注意的是，NAEs 的診斷是一種排除診斷，在作出診斷前需排除腫瘤轉(zhuǎn)移、副腫瘤綜合征等導(dǎo)致腦內(nèi)異常信號(hào)灶的其他可能原因。所以，需要進(jìn)一步深入研究以確定其特異性的影像標(biāo)志物。

4 小結(jié)和展望

癌癥的各種治療方法不可避免地會(huì)產(chǎn)生不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種并發(fā)癥，這些并發(fā)癥在早期通?？赏ㄟ^停藥或一定的治療手段有效逆轉(zhuǎn)，而到達(dá)晚期，特別是神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生不可逆的結(jié)構(gòu)改變后，治療效果通常不佳，因此，如何在影像學(xué)上早期識(shí)別此類治療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥并對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行保護(hù)以最大程度改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

腫瘤治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的診斷仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的研究主要集中于回顧性研究及個(gè)案報(bào)道，與并發(fā)癥相關(guān)的診斷和治療指南較為缺乏，這就需要未來大規(guī)模前瞻性的研究及臨床-病理對(duì)照研究來進(jìn)行改善。未來的研究也將使用更精密的檢查儀器（如超高場(chǎng)強(qiáng)MRI）、更新穎的檢查方法（如磁共振功能成像）聯(lián)合臨床及病理來尋找更敏感的MRI 標(biāo)志物，以盡可能早地在出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷前對(duì)其進(jìn)行診斷并指導(dǎo)臨床治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：廖偉華提出本綜述選題和方案，并對(duì)本綜述的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金的資助；何嘉琦起草和撰寫本綜述，收集并描述本綜述內(nèi)呈現(xiàn)的典型病例；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。