多模態(tài)磁共振成像聯(lián)合預(yù)后因子在HER-2低表達(dá)乳腺癌中的診斷價(jià)值分析

鄒紫勤，黃艷芳，楊宇

0 前言

2021 年發(fā)布的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南定義了一個(gè)新概念，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）低表達(dá)。HER-2 低表達(dá)乳腺癌是指在免疫組化及熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization, FISH）檢驗(yàn)中呈HER-2弱陽性（HER-2+或HER-2++/FISH-）的乳腺癌。GAMPENRIEDER等[1]進(jìn)行的囊括1729名乳腺癌患者的研究顯示，HER-2低表達(dá)乳腺癌與完全HER-2陰性（HER-2-0）的乳腺癌患者病理完全緩解率（29.2% vs.39.0%）、3 年無病生存率（83.4% vs.76.1%）與3 年總生存率（91.6% vs.85.8%）存在明顯差異。這一結(jié)果表明HER-2 低表達(dá)乳腺癌可能具有特殊的生物學(xué)特性以及獨(dú)特的治療后病理反應(yīng)，提示HER-2低表達(dá)乳腺癌或許能夠作為一種全新的乳腺癌亞型而存在。而PEREZ等[2]研究的結(jié)果表明，HER-2 低表達(dá)乳腺癌對(duì)常規(guī)抗HER-2 治療并不敏感，似乎也在一定程度上驗(yàn)證了這一猜測(cè)。但目前臨床上對(duì)HER-2 低表達(dá)乳腺癌并沒有針對(duì)性的治療方案，早期的無創(chuàng)性準(zhǔn)確診斷也難以達(dá)成，在臨床工作早期實(shí)現(xiàn)HER-2 低表達(dá)乳腺癌的準(zhǔn)確診斷及有效治療成為了現(xiàn)如今臨床工作的一大難題。常規(guī)預(yù)后因子雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、HER-2及增殖標(biāo)志物Ki-67（marker of proliferation Ki-67, Ki-67）是確立乳腺癌分子分型的關(guān)鍵指標(biāo)，并在指導(dǎo)乳腺癌全期治療、手術(shù)方案的制訂方面起著至關(guān)重要的作用。而多參數(shù)MRI則是診斷、鑒別及評(píng)價(jià)乳腺癌治療反應(yīng)的重要工具，在乳腺癌臨床工作中應(yīng)用廣泛。因此本文把目標(biāo)放置在通過MRI 找出HER-2 低表達(dá)乳腺癌的常規(guī)MRI 特征，并分析其與預(yù)后因子ER、PR 與Ki-67 之間可能存在的內(nèi)在聯(lián)系，旨在為臨床前期有效診斷HER-2 低表達(dá)乳腺癌并實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精細(xì)治療提供幫助。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意（批準(zhǔn)文號(hào)：HN-LL-LW-2023-015）?；仡櫺苑治?014 年1 月1 日 至2022 年4 月12 日102 例 在 我 院 被病理確診為HER-2低表達(dá)乳腺癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為住院患者，且相關(guān)臨床病理及影像學(xué)資料完整；（2）在我院術(shù)后病理確診為HER-2低表達(dá)乳腺癌；（3）動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhancement MRI, DCE-MRI）圖像上腫瘤病灶可測(cè)量最大直徑≥10 mm；（4）術(shù) 前 行3.0 T 乳 腺M(fèi)RI 檢 查 者[包 括DCE-MRI、彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging,DWI）序列]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）進(jìn)行MRI 檢查前，存在乳腺癌手術(shù)、激素替代治療或放化療者；（2）圖像質(zhì)量不合格、偽影過重對(duì)診斷分析結(jié)果存在干擾者；（3）截至本次MRI 檢查前發(fā)現(xiàn)合并其他惡性疾病；（4）DCE-MRI上病灶為非腫塊強(qiáng)化型患者。

1.2 檢查方法

MRI 掃描使用美國(guó)GE 公司的GE 3.0 T Signa HDxt 超導(dǎo)MR 掃描儀，配備乳腺專用相控陣線圈?；颊呷「┡P位，雙乳自然下垂置于乳腺專用相控陣線圈中。掃描序列及參數(shù)設(shè)置如下：（1）橫斷面T2非對(duì)稱回波的最小二乘估計(jì)法迭代水脂分離序列，矩陣320×192，采集2 次，層間距1 mm，層厚4 mm，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm，TR 8200 ms，TE 35 ms；（2）橫斷面Tl快速自旋回波序列，矩陣320×192，采集2次，層間距1 mm，層 厚4 mm，TE 7.8 ms, TR 400 ms, FOV 32 cm×32 cm；（3）橫斷面DWI，矩陣128×128，采集2 次，b 值分別取0 s/mm2及1000 s/mm2，TR 6000 ms,TE 62.5 ms，層間距1 mm，層厚4 mm，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm；（4）乳腺評(píng)估容積成像梯度回波序列，F(xiàn)OV 37 cm×37 cm，翻轉(zhuǎn)角12°，矩陣352×320，TE 2.1 ms,TR 4 ms，層間距0.7 mm，層厚1.4 mm。造影前先進(jìn)性橫斷面的預(yù)掃，后經(jīng)肘靜脈注射釓雙胺注射液[歐乃影，通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司]作對(duì)比劑，流速為2 mL/s，共給予15 mL，掃描同時(shí)進(jìn)行數(shù)字減影（注射對(duì)比劑30 s 后），采集連續(xù)的6 次圖像，每一時(shí)相掃描時(shí)間均為60 s。

1.3 后處理操作及相應(yīng)指標(biāo)生成

患者的所有MRI 圖像均在與檢查設(shè)備配套的后處理工作站GE ADW 4.5 的Functool 軟件上進(jìn)行乳腺的后處理操作。感興趣區(qū)（region of interest,ROI）的選擇標(biāo)準(zhǔn)：在病灶實(shí)質(zhì)強(qiáng)化最高的層面、范圍最大的區(qū)域進(jìn)行選取，范圍為3～4 mm，ROI的選取區(qū)域應(yīng)注意避開囊變、壞死及相應(yīng)的正常組織，連續(xù)進(jìn)行三次測(cè)量，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值的結(jié)果取三次測(cè)量的平均值，之后在系統(tǒng)內(nèi)生成相應(yīng)的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve, TIC）。

1.4 MRI特征分析

由兩名分別在乳腺影像診斷方面具有5年（住院醫(yī)師）和8年（主治醫(yī)師）診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師采取雙盲法獨(dú)立進(jìn)行圖像分析及測(cè)量。內(nèi)容包括病灶基本情況（病灶分布、病灶個(gè)數(shù)、腫塊最大直徑）、MRI 征象（腫塊邊緣、腫塊形態(tài)、內(nèi)部強(qiáng)化特征、TIC 類型、ADC 值）。如果記錄結(jié)果存在爭(zhēng)議，則邀請(qǐng)從事乳腺診斷工作近20 年放射科主任醫(yī)師一同進(jìn)行討論分析，并由三人協(xié)商得出最終結(jié)論。

1.5 免疫組化分析

根據(jù)免疫組化結(jié)果確定腫瘤內(nèi)部ER、PR、HER-2 與Ki-67 表達(dá)信息，其標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南2021。

HER-2低表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)為：（1）HER-2免疫組化為（+）。（2）HER-2免疫組化為（++）時(shí)，則進(jìn)行FISH檢驗(yàn)，F(xiàn)ISH檢驗(yàn)為基因未擴(kuò)增（-）時(shí)，則為HER-2 低表達(dá)。ER 陽性標(biāo)準(zhǔn)：陽性表達(dá)為癌細(xì)胞核染色≥1%。PR 陽性標(biāo)準(zhǔn)：陽性表達(dá)為癌細(xì)胞核染色≥1%。Ki-67 陽性標(biāo)準(zhǔn)：陽性表達(dá)為細(xì)胞核中出現(xiàn)棕色或棕褐色顆粒≥14%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行各項(xiàng)臨床或影像學(xué)指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficient, ICC）用于檢測(cè)兩個(gè)觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性。根據(jù)免疫組化結(jié)果，在預(yù)后因子的陽性組與陰性組中，比較患者臨床病例、DCE-MRI表觀形態(tài)學(xué)特征、DCE-MRI或DWI 定量/半定量參數(shù)等。計(jì)量資料根據(jù)正態(tài)性及方差齊性的滿足情況，可采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本近似t檢驗(yàn)或Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)三種方法。計(jì)數(shù)資料根據(jù)最小期望計(jì)數(shù)T及總例數(shù)大小，可采用Fisher 確切概率法、Yates 校正卡方檢驗(yàn)或Pearson檢驗(yàn)。等級(jí)資料統(tǒng)計(jì)分析主要以Mann-WhitneyU檢驗(yàn)為主，最后通過二分類logistic 回歸分析探討各組間的基本臨床病理及MRI 征象特點(diǎn)差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本病理情況

在嚴(yán)格入組篩選過后，本研究最終排除50 例未達(dá)標(biāo)病例，總計(jì)納入了52名乳腺癌患者，均為腫塊型強(qiáng)化乳腺癌。年齡29～74（51.10±10.67）歲，病理學(xué)類型非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌占絕大多數(shù)（50/52,96.2%），其余有1 例導(dǎo)管內(nèi)癌以及1 例浸潤(rùn)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌。乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)以Ⅱ～Ⅲ為主（47/54, 87.0%），其中有2例患者存在可能的兩種組織學(xué)分級(jí)（Ⅰ-Ⅱ、Ⅱ-Ⅲ），我們將兩種可能性均納入。根據(jù)ER（+/-）、PR（+/-）、Ki-67（+/-）以及HER-2（+/++）表達(dá)情況將所有病例進(jìn)行四次分組，分別進(jìn)行臨床病理與影像學(xué)特征的分析。

2.2 觀察者之間一致性

ICC 檢驗(yàn)顯示各特征變量在觀察者之間的一致性（可重復(fù)性）良好，8 個(gè)特征參數(shù)ICC 在0.883～0.972之間（表1）。

表1 組間一致性檢驗(yàn)Tab.1 Inter-group consistency test

2.3 HER-2低表達(dá)乳腺癌常見的MRI特征

HER-2 低表達(dá)乳腺癌MRI 征象多表現(xiàn)為：?jiǎn)蝹€(gè)病灶（41/52, 78.8%），邊緣毛刺（33/52, 63.5%），腫塊見分葉征（30/52, 61.5%），內(nèi)部不均勻強(qiáng)化（36/52,69.2%），TIC類型以Ⅲ型為主（46/52, 88.5%），幾乎無或少量背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化（33/52, 63.5%），ADC 值均值約為（0.767±0.143）×10-3mm2/s，取值范圍為（0.512～1.200）×10-3mm2/s，示例見圖1。

2.4 預(yù)后因子與臨床病理及MRI特征的相關(guān)性分析

預(yù)后因子與臨床病理及MRI 特征的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果總結(jié)見表2、3。研究結(jié)果可見，ER 與PR 之間相關(guān)的臨床病理及MRI特征表現(xiàn)十分相似。ER、PR陽性組，腫塊邊緣多見毛刺征（ER 與PR: 72.1%,P=0.008），內(nèi)部強(qiáng)化多不均勻（ER: 76.7%,P=0.030,PR: 79.1%,P=0.003），組 織 學(xué) 分 級(jí) 較 低（ER:P=0.008, PR:P=0.003）。ER、PR 陰性組，多邊緣模糊（ER 與PR: 55.6%,P=0.008），內(nèi)部強(qiáng)化以環(huán)形為主（ER: 66.7%,P=0.030, PR: 77.8%,P=0.003）。Ki-67陽性組與陰性組相比，腫塊形態(tài)多呈分葉征（68.2%,P=0.034），腫塊組織學(xué)分級(jí)較高（P=0.003）。而年齡、背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度、TIC類型等臨床病理MR 特征在各組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管ER、PR 陰性組中腫塊最大直徑＞2 cm 亞組的比例和ADC 值要大于ER、PR 陽性組[腫塊最大直徑＞2 cm, ER: 88.9% vs.48.8%，PR: 55.6% vs.53.5%；ADC 值，ER: (0.791±0.092)×10-3mm2/s vs.(0.761±0.153)×10-3mm2/s，PR: (0.787±0.104)×10-3mm2/s vs.(0.762±0.152)×10-3mm2/s]，Ki-67 陽性組中腫塊最大直徑＞2 cm的亞組比例要高于陰性組，ADC 的值要低于陰性組[腫塊最大直徑＞2 cm: 56.8% vs.37.5%；ADC值： (0.761±0.137)×10-3mm2/s vs.(0.800±0.189)×10-3mm2/s]。但這些結(jié)果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 ER、PR組間臨床病理及MRI特征比較Tab.2 Comparison of clinicopathologic and MRI features between ER and PR groups

表3 Ki-67、HER-2組間臨床病理及MRI特征比較Tab.3 Comparison of clinicopathologic and MRI features between Ki-67 and HER-2 groups

2.5 二分類logistic回歸分析

本研究將單因素分析中所有有意義的參數(shù)納入二元logistic 回歸分析當(dāng)中（由于HER-2 組單因素分析中未得出有意義的參數(shù)，因此未納入分析），結(jié)果提示組織學(xué)分級(jí)是預(yù)測(cè)HER-2低表達(dá)乳腺癌中ER、PR、Ki-67 表達(dá)的獨(dú)立相關(guān)因素（P=0.032,P=0.022,P=0.003），內(nèi)部強(qiáng)化特征是預(yù)測(cè)HER-2低表達(dá)乳腺癌中ER、PR 表達(dá)的獨(dú)立相關(guān)因素（P=0.041,P=0.014），具體結(jié)果見表4。

表4 各因素對(duì)組間基本臨床病理及MRI征象特點(diǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值的logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of the predictive value of factors on basic clinicopathological and MRI sign characteristics between groups

3 討論

本研究應(yīng)用單因素分析以及二分類logistic回歸分析建立聯(lián)合診斷模型，得出HER-2低表達(dá)乳腺癌常見的MRI 征象特點(diǎn)以及其與預(yù)后因子的相關(guān)性。結(jié)果顯示HER-2低表達(dá)乳腺癌的臨床病理（病理學(xué)分型、組織學(xué)分級(jí)）與MRI特征（病灶分布，邊緣情況，腫塊形態(tài)，內(nèi)部強(qiáng)化特征，TIC 類型，背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化）具有一定的特異性，二分類logistic 回歸分析提示組織學(xué)分級(jí)、內(nèi)部強(qiáng)化特征是HER-2低表達(dá)乳腺癌中部分相關(guān)預(yù)后因子的獨(dú)立相關(guān)因素，為臨床早期診斷HER-2 低表達(dá)乳腺癌以及后續(xù)治療方案的制訂與調(diào)整提供幫助。

3.1 HER-2 低表達(dá)乳腺癌病理特征與預(yù)后因子的關(guān)系

組織學(xué)分級(jí)是反映乳腺癌惡性程度的常規(guī)指標(biāo)之一，與腺管的形成、細(xì)胞核多形性以及核分裂計(jì)數(shù)等因素相關(guān)。SHIN 等[3]與PAN 等[4]等研究結(jié)果指出，乳腺癌腫塊較高的組織學(xué)分級(jí)與高的Ki-67 狀態(tài)密切相關(guān)。而王曉敏等[5]的研究也指出，HER-2 低表達(dá)患者ER/PR 表達(dá)陰性者乳腺癌組織學(xué)分級(jí)比陽性組更高。這也與本研究結(jié)果一致。Ki-67 是一種細(xì)胞內(nèi)的分裂增殖的結(jié)合蛋白，在乳腺癌中的增殖活性通常高于正常乳腺細(xì)胞，其過度表達(dá)常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的高增殖性[4]，而較高腫瘤細(xì)胞增殖性意味著腫瘤的高惡性程度、高浸潤(rùn)能力以及較差的預(yù)后。ER/PR陰性組更豐富的血供也能加快腫塊的分裂、生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移速度，腫瘤的惡性程度較高[3]。因此，Ki-67的陽性與ER/PR 陰性狀態(tài)可能與乳腺癌腫瘤組織的高組織學(xué)分級(jí)存在一定的一致性。這也預(yù)示著預(yù)后因子Ki-67 與ER/PR 表達(dá)狀態(tài)的有效判別對(duì)腫瘤組織組織學(xué)分級(jí)的高低具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.2 HER-2低表達(dá)乳腺癌DCE-MRI特征與預(yù)后因子的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)，在HER-2 低表達(dá)乳腺癌中ER 與PR陽性表達(dá)與否之間存在高度的一致性，且ER 與PR 之間相關(guān)的臨床病理及MRI 特征研究結(jié)果高度吻合。推測(cè)其原因，可能是由于PR 的表達(dá)在一定程度上依賴于ER的表達(dá)，是雌激素作用下的產(chǎn)物，且兩者在發(fā)揮功能上常常是處于協(xié)同狀態(tài)[6]，因此臨床上多數(shù)PR陽性表達(dá)的乳腺癌患者中均出現(xiàn)ER的陽性表達(dá)。

本研究結(jié)果顯示，病灶出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化者，多為ER/PR 陰性表達(dá)，而ER/PR 陽性者則以不均勻強(qiáng)化多見。這也與NET 等[7]研究部分一致，NET 等在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，ER 的陰性表達(dá)與腫瘤內(nèi)部的環(huán)形強(qiáng)化存在顯著的相關(guān)性。而在徐麗娜等[8]的研究指出，ER/PR 表達(dá)陰性者，病灶更易出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化。ER/PR能夠通過抑制血管內(nèi)皮因子的生成從而對(duì)腫瘤血管的產(chǎn)生進(jìn)行抑制，因此ER/PR表達(dá)陰性者相比陽性組腫瘤新生血管更豐富，而新生的腫瘤血管多趨向于出現(xiàn)在生長(zhǎng)更迅速的外周區(qū)域，腫瘤中心區(qū)域也容易因?yàn)槿毖毖醭霈F(xiàn)壞死或纖維化，故而ER/PR表達(dá)陰性者更易出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化[9]。ER/PR陽性者因?yàn)樾律茌^少，腫瘤生長(zhǎng)發(fā)育速度較慢，則更易出現(xiàn)均勻/不均勻的強(qiáng)化。

盧艷麗等[10]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腫塊周圍出現(xiàn)毛刺征的患者，ER/PR陽性率較高，且毛刺征與ER/PR的陽性表達(dá)成正比。這一點(diǎn)跟IKINK 等[11]研究結(jié)果類似。毛刺征的形成機(jī)制可能與腫塊周圍纖維結(jié)締組織與癌周乳腺導(dǎo)管增生相關(guān)，其中也可能存在少許癌細(xì)胞的浸潤(rùn)。國(guó)內(nèi)外對(duì)于毛刺征是否能有效預(yù)測(cè)乳腺癌惡性程度仍存在爭(zhēng)議。但在本研究中，毛刺征多出現(xiàn)在ER/PR 陽性表達(dá)組，其相比于陰性組，生長(zhǎng)速度及轉(zhuǎn)移速度較慢，惡性程度較低，預(yù)后較好。這可能也提示了毛刺征在HER-2 陰性乳腺癌中是惡性程度更低的象征。而ER/PR 表達(dá)陰性組更易出現(xiàn)模糊的腫塊邊緣，這可能是ER/PR 表達(dá)陰性組血供豐富，惡性程度更高，浸潤(rùn)性強(qiáng)的體現(xiàn)。這兩者對(duì)ER/PR表達(dá)陽性與陰性之間的鑒別有一定價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)Ki-67 陽性組中分葉征比例明顯高于Ki-67陰性組。腫塊表面不光滑，呈現(xiàn)凹凸不平樣改變被稱為分葉征，其形成可能與某些因素有關(guān)，如腫瘤各個(gè)方向的生長(zhǎng)速度不一、存在周圍結(jié)構(gòu)阻礙向外生長(zhǎng)、多個(gè)病灶之間存在相互重疊融合等[12-13]。由于Ki-67 的陽性能有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂、生長(zhǎng)，而腫塊越大，周圍各部分腫瘤血管分布出現(xiàn)差異的可能性就越大，各部分生長(zhǎng)速度更容易出現(xiàn)不一致，從而導(dǎo)致分葉征的發(fā)生。

在CHEN 等[14]的研究結(jié)果中，ER/PR 陰性組乳腺癌腫塊最大直徑明顯大于陽性組。這與NET 等[7]、黃偉[15]研究結(jié)果相似。YUAN等[16]的研究也指出，ER/PR陽性組腫塊最大直徑更小（P＜0.001）。原因可能在于，相比于陽性組，ER/PR 的陰性表達(dá)腫瘤新生血管更多，以至于腫瘤血供及氧供豐富，生長(zhǎng)速度加快，腫瘤尺寸增大[9]，而Ki-67 的陽性狀態(tài)也能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的高增殖[4]，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起到積極的促進(jìn)作用。SHIN 等[3]對(duì)Ki-67 的研究結(jié)果顯示，較高的Ki-67 狀態(tài)與較大的腫瘤直徑高度相關(guān)，在一定程度上體現(xiàn)了這一點(diǎn)。而這一研究結(jié)果也與多數(shù)國(guó)內(nèi)研究一致[17-19]。但在本研究中，盡管ER/PR 陰性組與Ki-67陽性組腫塊的最大直徑均大于ER/PR陽性組與Ki-67 陰性組，但兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)這一狀況的原因可能與納入患者的個(gè)體間差異以及納入研究的病例樣本量不足等因素相關(guān)。更加客觀的結(jié)論仍需多中心、大樣本的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來得出。

3.3 HER-2低表達(dá)乳腺癌DWI特征與預(yù)后因子的關(guān)系

ADC值是DWI序列量化活體組織內(nèi)部水分子彌散受限程度的常用指標(biāo)。通常而言，乳腺癌細(xì)胞惡性程度高，繁殖速度快，排列緊密，細(xì)胞核大，核質(zhì)比高，細(xì)胞內(nèi)外水分子運(yùn)動(dòng)受限程度大，ADC 值往往偏低[20-22]。LUO 等[23]研究指出，Ki-67 陽性組相比于陰性組ADC 值偏低，這也與FAN 等[24]的研究結(jié)果一致。且SHIN等[3]的研究結(jié)果顯示Ki-67表達(dá)狀態(tài)與ADC值呈明顯的負(fù)相關(guān)。這可能是因?yàn)镵i-67 陽性的細(xì)胞可能擁有更大的體積和核質(zhì)比，從而導(dǎo)致Ki-67陽性組細(xì)胞群細(xì)胞內(nèi)外空間減小，水分子彌散受限明顯，ADC 值降低。當(dāng)談及ER/PR 表達(dá)狀態(tài)對(duì)乳腺癌ADC 值的影響，國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者[25-27]一致認(rèn)為ER/PR 陰性組ADC 值要高于ER/PR 陽性組。由于常規(guī)ADC 值的測(cè)量難免受到組織內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)灌注的影響，而ER/PR陰性組組織內(nèi)部毛細(xì)血管更豐富，這會(huì)加重灌注因素對(duì)ADC 值的影響，導(dǎo)致測(cè)量的ADC 值偏高。而CHOI等[28]的早期研究也表明，ER 陽性組乳腺癌病灶的細(xì)胞密度相比于ER陰性組更高。以上兩個(gè)因素均可以導(dǎo)致ER/PR陰性組ADC值高于ER/PR陽性組。本研究結(jié)果與上述研究部分相似，ER/PR 陰性組ADC 值要高于ER/PR 陽性組，Ki-67 陽性組相比于陰性組ADC 值偏低，但兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其原因，可能與入組病例的病理分型，組織學(xué)分級(jí)等不完全一致造成的患者間內(nèi)部的異質(zhì)性以及納入研究的病例樣本量不足等因素相關(guān)。未來仍需進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化入組標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)流程、納入更大的樣本量的大規(guī)模研究以得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

3.4 HER-2低表達(dá)乳腺癌中HER-2表達(dá)狀態(tài)差異的結(jié)論與思考

MODI 等[29]對(duì)HER-2 低表達(dá)乳腺癌的預(yù)后分析試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：HER-2（2+）表達(dá)的患者會(huì)有更差的預(yù)后，患者生存期較短。盡管此研究規(guī)模小、患者數(shù)量很少，且對(duì)ER/PR 的表達(dá)狀態(tài)存在一些限制。但這仍提出了HER-2（1+）與HER-2（2+）腫瘤生物學(xué)特性存在顯著差異的可能性。但GAMPENRIEDER 等[1]對(duì)608 例HER-2 低表達(dá)乳腺癌患者的大規(guī)模預(yù)后調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，HER-2（1+）與HER-2（2+）這兩個(gè)HER-2 低表達(dá)組亞型之間不存在任何預(yù)后差異。MODI 等[30]一項(xiàng)使用曲妥珠單抗治療HER-2低表達(dá)患者的Ⅱb期臨床試驗(yàn)中也提出，HER-2表達(dá)1+和2+的腫瘤臨床治療反應(yīng)基本一致。而本研究也沒有發(fā)現(xiàn)HER-2（1+）與HER-2（2+）組的臨床病理及MRI特征表現(xiàn)存在任何差異。因此，我們 猜 測(cè)，HER-2 低 表 達(dá) 乳 腺 癌 中HER-2（1+）與HER-2（2+）腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療反應(yīng)及預(yù)后存在很大的相似性。

3.5 本研究的局限性

本研究仍存在一些局限性：首先，樣本量還不夠大，預(yù)后因子的陰性組樣本量較少，盡管本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)以及試驗(yàn)分析步驟十分嚴(yán)格，但結(jié)果依舊容易受隨機(jī)誤差的影響；其次，本研究中所有患者均為腫塊型乳腺癌，后續(xù)仍需對(duì)非腫塊病變患者進(jìn)行更多的研究，以調(diào)查治療前MRI在這些患者中的應(yīng)用。

4 結(jié)論

綜上所述，多序列MRI 對(duì)HER-2 低表達(dá)乳腺癌的檢出以及預(yù)后因子的鑒別與評(píng)估存在一定的價(jià)值，HER-2 低表達(dá)乳腺癌的MRI 表現(xiàn)存在一定的特征性，預(yù)后因子（ER、PR 及Ki-67）與HER-2 低表達(dá)乳腺癌中部分臨床病理與MRI特征存在良好的相關(guān)性，能夠?yàn)樵缙谂R床診斷及治療方案的制訂提供一些幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鄒紫勤、楊宇設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；鄒紫勤起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；黃艷芳、楊宇獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；楊宇獲得了湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。