心臟MR釓延遲強化預(yù)測肥厚型心肌病不良終點事件的Meta分析

馮鈺玲，吳興強，張?zhí)鞇?，馮馨儀，李春平，李睿*

0 前言

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是臨床中最常見的遺傳性心肌病，患病率為1/500～1/200[1]，常見的不良事件主要包括心臟性猝死（sudden cardiac death, SCD）、心力衰竭（heart failure, HF）、心房顫動等，而SCD 是導(dǎo)致青少年特別是專業(yè)運動員的主要死亡原因[2]，因此及時的疾病危險分層及預(yù)后評估至關(guān)重要。心臟MR（cardiac magnetic resonance, CMR）釓 延 遲 強 化（late gadolinium enhancement, LGE）技術(shù)是目前臨床在體評估心肌纖維化最有效的方法，在HCM的預(yù)后評估及危險分層中發(fā)揮了重要作用。

目前關(guān)于LGE 評估HCM 患者預(yù)后的相關(guān)研究較多。大部分研究表明LGE 與HCM 患者不良預(yù)后密切相關(guān)，尤其LGE 范圍可作為SCD 風險的獨立預(yù)測標志物[3-6]。然而，評估其他不良預(yù)后如HF、心源性死亡、全因死亡的研究數(shù)量有限，樣本量較少；另外部分早期研究表明心肌LGE 陽性并非HCM 患者不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子[7-8]，因此有必要進行Meta 分析以擴充病例數(shù)，并比較LGE 陽性和LGE 范圍對CMR 患者發(fā)生不良終點事件的預(yù)測價值，以期為臨床治療和預(yù)后評估提供影像學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

檢索自建庫至2023 年8 月PubMed、EMbase 英文數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及萬方醫(yī)學網(wǎng)，英文檢索式為（“prognosis” OR “outcome”） AND （“hypertrophic cardiomyopathy” OR “HCM”） AND （“delayed enhancement” OR“ late gadolinium enhancement”O(jiān)R “LGE” OR “myocardial fibrosis” OR “cardiovascular magnetic resonance” OR “magnetic resonance imaging” OR “MRI” OR “CMR”） AND “cohort studies”，中文檢索式為（“預(yù)后”或“結(jié)果”）和“肥厚型心肌病”和（“延遲強化”或“晚期強化”或“心肌纖維化”或“磁共振成像”或“MRI”或“CMR”）和“隊列研究”。

1.2 文獻納入與排除標準

參照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制定文獻納入與排除標準。納入標準：（1）研究目的為利用LGE 評估HCM 患者預(yù)后；（2）研究對象診斷標準包括相關(guān)的臨床表現(xiàn)或體征，并經(jīng)活檢、基因檢測結(jié)果支持，或經(jīng)影像學檢查診斷；（3）測量指標明確，可提供出現(xiàn)LGE 的HCM患者發(fā)生不良終點事件的風險比（hazard ratio, HR）等參數(shù)；不良終點事件包括SCD、HF、心源性死亡、全因死亡或SCD未遂、心臟移植、惡性室性心律失常、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator, ICD）植入等，以及包含多個不良終點在內(nèi)的聯(lián)合不良終點事件；其中心源性死亡包括HF死亡及SCD；（4）文獻類型為隊列研究，語言為中英文。排除標準：（1）動物實驗；（2）綜述及重復(fù)發(fā)表的文獻；（3）通過各種渠道未獲得全文，僅摘要者。

1.3 資料提取和質(zhì)量評估

由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧則討論協(xié)商一致。提取內(nèi)容主要包括：（1）文獻的基本信息，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、患者平均年齡、LGE 陽性人數(shù)、隨訪時間、研究終點及達到終點人數(shù)等；（2）相關(guān)參數(shù)，合并LGE（包括LGE 陽性及范圍）的HCM 患者發(fā)生不良終點事件的HR 值。應(yīng)用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale, NOS）評價納入文獻質(zhì)量，對3 個維度的8 個條目分別評分，包括：（1）文獻選擇，暴露組具有代表性（1 分）、非暴露組具有代表性（1 分）、暴露因素確定方法可靠（1分）、前瞻性研究（1分）；（2）可比性，基于設(shè)計或分析所得隊列具有可比性（2 分）、研究對于結(jié)果評價充分（1 分）；（3）結(jié)局，隨訪時間≥2 年（1 分）、隨訪資料完整（1分）。總分9分，得分越高，代表文獻偏倚風險越低。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用STATA 15.0 軟件，效應(yīng)值采用HR 及其95%置 信 區(qū) 間（confidence interval,CI）表 示，P＜0.05 表明合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性檢驗采用Q和I2檢驗，當I2＜50%且P＞0.10 時，表明異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機效應(yīng)模型。采用敏感性分析來評估結(jié)果的穩(wěn)定性；通過Begg'試驗評估發(fā)表偏倚，P＞0.05 表示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及質(zhì)量評價

檢索出相關(guān)文獻共計977篇，按納入、排除標準最終獲得17篇文獻[9-22]，除兩篇為中文外，其他均為英文文獻；共納入6576例HCM患者。文獻篩選流程圖及結(jié)果見圖1。文獻基本信息及質(zhì)量評分見表1、表2。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

表2 納入文獻的質(zhì)量評價量表（分）Tab.2 Assessment of literature quality for included studies(scores)

圖1 文獻篩選流程圖。Fig.1 Literature screening flow chart.

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 LGE與聯(lián)合不良終點的相關(guān)性

6項研究提供了心肌LGE陽性患者發(fā)生聯(lián)合不良終點事件的HR 值。合并分析后發(fā)現(xiàn)心肌LGE 陽性的HCM患者發(fā)生不良終點事件的風險明顯增大，HR值為2.34[95%CI(1.55, 3.53),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.72,I2=0.0%）。5 項研究提供了關(guān)于心肌LGE 范圍（LGE 量占心肌總質(zhì)量百分數(shù)，LGE%）每增加10%患者發(fā)生不良終點事件的HR 值。合并后發(fā)現(xiàn)HCM患者發(fā)生不良終點事件的風險隨LGE%增加（每增加10%）而增大，HR 值為1.53[95%CI(1.35,1.74),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.54,I2=0.0%）。兩項研究提供了關(guān)于LGE%＞5%的患者發(fā)生不良終點事件的HR 值，合并后HR 值為4.02 [95%CI(2.12, 7.61),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.98,I2=0.0%），見圖2。敏感性分析表明任何一項研究對整體結(jié)果影響均不明顯（圖3）。Begg'試驗表明沒有明顯的發(fā)表偏倚（P=0.38）。

圖2 LGE陽性及范圍與HCM患者發(fā)生聯(lián)合不良終點風險森林圖。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌??；HR：風險比；CI：置信區(qū)間。Fig.2 The forest plot of risk of combined adverse events in HCM patients with the presence and the amount of LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HR: hazard ratio; CI:confidence interval.

圖3 LGE 與HCM 患者發(fā)生聯(lián)合不良終點風險相關(guān)敏感性分析。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌??；CI：置信區(qū)間。Fig.3 The sensitivity analysis of risk of combined adverse events in HCM patients with LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM:hypertrophic cardiomyopathy; CI: confidence interval.

2.2.2 LGE與全因死亡的相關(guān)性

3項研究提供了關(guān)于心肌LGE范圍患者發(fā)生全因死亡的HR 值。合并后HCM 患者發(fā)生全因死亡風險隨LGE%增加（每增加10%）而增大，HR 值為1.42[95%CI(1.22,1.65),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.22,I2=34.6%），見圖4。研究數(shù)量較少，故未做敏感性分析及發(fā)表偏倚。

圖4 LGE范圍（每增加10%）與HCM患者發(fā)生不同終點事件風險森林圖。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌?。籗CD：心臟性猝死；HF：心力衰竭；HR：風險比；CI：置信區(qū)間。Fig.4 The forest plot of risk of different end point events in HCM patients with the amount of LGE (per 10% increase).LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; SCD: sudden cardiac death; HF: heart failure; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

2.2.3 LGE與心源性死亡的相關(guān)性

6 項研究發(fā)生心源性死亡事件，其中2 項研究提供了心肌LGE 陽性患者發(fā)生心源性死亡的HR 值。合并后心肌LGE 陽性的HCM 患者發(fā)生心源性死亡風險未見明顯增大，HR 值為1.86[95%CI(0.80,4.30),P=0.15]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.37,I2=0.0%）。4 項研究提供了關(guān)于心肌LGE范圍患者發(fā)生心源性死亡的HR 值。合并后發(fā)現(xiàn)HCM 患者發(fā)生心源性死亡風險隨LGE%增加（每增加10%）而增大，HR 值為1.55[95%CI(1.34,1.80),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.61,I2=0.0%），見圖5。敏感性分析表明任何一項研究對整體結(jié)果影響均不明顯（圖6）。Begg'試驗表明沒有明顯的發(fā)表偏倚（P=0.71）。

圖5 LGE 陽性及范圍與HCM 患者發(fā)生心源性死亡風險森林圖。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌病；HR：風險比；CI：置信區(qū)間。Fig.5 The forest plot of risk of cardiac death in HCM patients with the presence and the amount of LGE.LGE: late gadolinium enhancement;HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

圖6 LGE 與HCM 患者發(fā)生心源性死亡風險相關(guān)敏感性分析。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌??；CI：置信區(qū)間。Fig.6 The sensitivity analysis of risk of cardiac death in HCM patients with LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; CI: confidence interval.

2.2.4 LGE與SCD的相關(guān)性

7 項研究發(fā)生SCD 事件，其中3 項研究提供了心肌LGE 陽性患者發(fā)生SCD 的HR 值。合并分析后心肌LGE 陽性的HCM 患者發(fā)生SCD 風險未見明顯增大，HR值為1.98 [95%CI(0.64,6.15),P=0.24]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.63,I2=0.0%）。4 項研究提供了關(guān)于心肌LGE 范圍患者發(fā)生SCD 的HR 值。合并后發(fā)現(xiàn)HCM患者發(fā)生SCD 風險隨LGE%增加（每增加10%）而增大，HR 值為1.51[95%CI(1.28,1.79),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.40,I2=0.0%），見圖7。敏感性分析表明任何1 項研究對整體結(jié)果影響均不明顯（圖8）。Begg'試驗表明沒有明顯的發(fā)表偏倚（P=1.00）。

圖7 LGE 陽性及范圍與HCM 患者發(fā)生SCD 風險森林圖。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌病；SCD：心臟性猝死；HR：風險比；CI：置信區(qū)間。Fig.7 The forest plot of risk of SCD in HCM patients with the presence and the amount of LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM:hypertrophic cardiomyopathy; SCD: sudden cardiac death; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

圖8 LGE 與HCM 患者發(fā)生SCD 風險相關(guān)敏感性分析。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌??；SCD：心臟性猝死；CI：置信區(qū)間。Fig.8 The sensitivity analysis of risk of SCD in HCM patients with LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; SCD: sudden cardiac death; CI: confidence interval.

2.2.5 LGE與HF的相關(guān)性

8 項研究發(fā)生HF 事件，其中3 項研究提供了心肌LGE 陽性的HCM 患者發(fā)生HF 的HR 值。合并后心肌LGE 陽性的HCM 患者發(fā)生HF 風險明顯增大，HR 值為2.32[95%CI(1.37,3.93),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.70,I2=0.0%）。3 項研究提供了關(guān)于心肌LGE范圍（每增加10%）HCM患者發(fā)生HF的HR值。合并分析后HCM 患者發(fā)生HF 風險隨LGE%增加而增大，HR值為1.51[95%CI(1.26,1.80),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.74,I2=0.0%）。2 項研究提供了關(guān)于心肌LGE范圍（每增加5%）HCM患者發(fā)生HF的HR值。合并分析后發(fā)現(xiàn)HCM 患者發(fā)生HF 風險隨LGE%增加而增大，HR 值為1.22[95%CI(1.09,1.35),P＜0.01]，未見顯著異質(zhì)性（P=0.89,I2=0.0%），見圖9。敏感性分析表明任何1 項研究對整體結(jié)果影響均不明顯（圖10）。Begg'試驗表明沒有明顯的發(fā)表偏倚（P=0.11）。

圖9 LGE陽性及范圍與HCM患者發(fā)生HF風險森林圖。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌??；HF：心力衰竭；HR：風險比；CI：置信區(qū)間。Fig.9 The forest plot of risk of heart failure in HCM patients with the presence and the amount of LGE.LGE: late gadolinium enhancement;HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HF: heart failure; HR: hazard ratio;CI: confidence interval.

圖10 LGE 與HCM 患者發(fā)生HF 風險相關(guān)敏感性分析。LGE：心臟磁共振延遲強化；HCM：肥厚型心肌?。籋F：心力衰竭；CI：置信區(qū)間。Fig.10 The sensitivity analysis of risk of HF in HCM patients with LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HF: heart failure; CI: confidence interval.

3 討論

本研究采用Meta 分析評估發(fā)生LGE 的HCM 患者發(fā)生不良終點事件（包括SCD、HF、心源性死亡、全因死亡）的風險，結(jié)果顯示，CMR-LGE 陽性及范圍是HCM患者發(fā)生不良終點事件的重要因素。本研究納入了多篇近年發(fā)表的高質(zhì)量隊列研究，通過對不同終點事件和LGE 陽性及范圍分組，發(fā)現(xiàn)相較于單純LGE 陽性，LGE 范圍能提供更細致、準確的危險分層信息，尤其在預(yù)測心源性死亡及SCD 風險方面；LGE 范圍與HCM 患者發(fā)生不良終點事件（包括SCD、HF、心源性死亡、全因死亡）密切相關(guān)。因此，利用LGE 對HCM 患者進行風險分層，并進行積極的醫(yī)療管理具有重要臨床價值。

3.1 心肌LGE陽性與HCM患者預(yù)后

HCM 病理改變包括肥大的心肌細胞排列紊亂，膠原沉積并彌漫性或聚集性、替代性纖維化以及心肌內(nèi)小血管纖維化等[23]，壞死的心肌被纖維瘢痕取代，導(dǎo)致心室順應(yīng)性降低，左室舒張、收縮功能障礙，心室重構(gòu)風險增大，患者心血管不良事件發(fā)生率增加。既往的大部分研究中，HCM 患者心肌LGE 與預(yù)后不良關(guān)系密切。但在部分單中心研究中，認為兩者的關(guān)系尚存爭議[7-8]。MARON等[7]在一項近兩年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，心肌LGE 陽性不一定增加HCM 患者預(yù)后不良的風險。ISMAIL等[8]研究顯示LGE陽性并非SCD風險的獨立預(yù)測因子。上述存在爭議之處可能的原因在于部分研究納入的患者數(shù)量相對較少、隨訪時間較短。因此本研究對17 項隊列研究進行了合并分析，提取了出現(xiàn)LGE 的HCM 患者發(fā)生不良終點事件的HR值，結(jié)果顯示LGE 陽性與HCM 患者發(fā)生聯(lián)合不良終點事件及HF 風險增大相關(guān)，但與患者心源性死亡、SCD風險增大之間的關(guān)系不明顯，提示LGE 陽性在預(yù)測HCM 患者發(fā)生遠期嚴重不良心血管事件風險方面價值有限。

3.2 心肌LGE范圍與HCM患者預(yù)后

既往大部分研究發(fā)現(xiàn)LGE 范圍與HCM 患者不良預(yù)后密切相關(guān)，其原因可能是經(jīng)LGE量化的心肌纖維化在HCM患者中呈進行性發(fā)展，隨心肌肥厚程度的增加而增加[24]，這可能與潛在基因突變、心肌能量受損和微血管功能障礙等機制有關(guān)[10]。WENG 等[3]在一項Meta 分析中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)大范圍LGE（LGE≥20%）的HCM患者發(fā)生SCD 風險增加近2 倍，MARON[4]認為大范圍LGE（LGE≥15%）是HCM 患者SCD 風險分層的重要因素。CHAN 等[5]發(fā)現(xiàn)即使在SCD 風險較低的患者中，LGE≥15%的患者的SCD 事件風險也增加了2 倍。而HABIB 等[25]認為心肌LGE 質(zhì)量≥15 g 以及LGE＞8%是影響HCM 患者預(yù)后的重要風險因子。最新指南中也提出出現(xiàn)大范圍LGE（LGE＞15%）提示HCM 患者SCD 風險增加[6]。以上研究證明大范圍LGE 作為SCD 風險的獨立預(yù)測標志物，可能有助于識別高危HCM患者和指導(dǎo)預(yù)防性ICD 植入治療。而本研究結(jié)果顯示，LGE 范圍與HCM 患者發(fā)生全因死亡、心源性死亡、SCD 及HF密切相關(guān)，提示相較于單純LGE陽性，LGE范圍能提供更細致、準確的危險分層信息，尤其在預(yù)測心源性死亡及SCD 風險方面。此外，Meta 分析結(jié)果還顯示LGE＞5%的HCM患者發(fā)生不良終點事件風險明顯增大，這需要在將來納入更多的文獻進一步驗證。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）納入研究之間CMR 掃描的設(shè)備、掃描序列和參數(shù)等方面存在差異。在未來的進一步研究中，采取統(tǒng)一標準化的掃描方案將使結(jié)果更為可靠。（2）研究人群存在無法控制的傳統(tǒng)風險因素（如性別、年齡）可能會混淆LGE與不良事件之間的關(guān)系。（3）部分HCM 患者由于植入ICD 的原因不能行CMR檢查，導(dǎo)致潛在的結(jié)果偏差。（4）本研究中有少許提取的HR 值未進行校正，可能存在一定的發(fā)表偏倚。（5）常規(guī)的LGE 技術(shù)難以檢測到心肌的細微、彌漫性間質(zhì)纖維化，大約一半HCM 患者在MRI上表現(xiàn)為LGE 陰性[26-27]，因此，針對這部分LGE 陰性的患者，需要更加準確及敏感的技術(shù)如T1 mapping、細胞外容積（extracellular volume, ECV）測量技術(shù)進行預(yù)后評估。此外，目前有研究表明心肌LGE位置與HCM 患者的不良預(yù)后相關(guān)[28-31]，今后將納入更多的文獻進一步研究。

4 結(jié)論

綜上所述，LGE與HCM患者發(fā)生不良終點事件風險增加相關(guān)，LGE陽性及范圍均是HCM患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測標志物。相較于單純LGE陽性，LGE范圍能提供更細致、準確的危險分層信息。CMR-LGE技術(shù)在HCM患者的危險分層及預(yù)后評估中有著重要的臨床價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：李睿設(shè)計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得國家自然科學基金項目、四川省科技計劃項目、南充市科技項目項目資金資助；馮鈺玲起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；吳興強、張?zhí)鞇?、馮馨儀、李春平獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進行了修改。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。