糖尿病腎臟病中醫(yī)證型與炎癥因子的相關(guān)性研究 *

李桂霞 黃 藝 戴澤亮 雒建麗 岳淑俊 黃 磊 謝 華 程保智 孫國(guó)華 翟曉麗

（蘭州市第二人民醫(yī)院腎病科，甘肅 蘭州 730046）

糖尿病腎臟病（Diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，也是我國(guó)終末期腎?。‥SRD）的首要病因［1］。DKD 在高血糖發(fā)作時(shí)逐步發(fā)展，從低級(jí)別腎炎到腎纖維化、腎硬化，最終發(fā)展為ESRD，患者不得不接受透析或腎移植。歷代醫(yī)家認(rèn)為DKD 多以氣陰兩虛為本，濕熱、瘀血為標(biāo)。為進(jìn)一步探討氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的關(guān)系，本研究搜集DKD 患者中醫(yī)證候、炎癥因子等指標(biāo)，分析氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證與炎癥因子的相關(guān)性，為臨床提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年5月—2021年12月蘭州市第二人民醫(yī)院中醫(yī)科收治的診斷為DKD 的患者300 例作為研究組。研究組中氣陰兩虛證114 例（38%）、濕熱證93例（31%）、血瘀證93例（31%），另選取30例蘭州市第二人民醫(yī)院健康體檢者作為正常對(duì)照組。研究組與正常對(duì)照組在年齡、性別方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且研究組的三證型患者在年齡、性別、病程、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1、表2。本研究經(jīng)蘭州市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

表1 研究組與正常對(duì)照組年齡、性別比較

表2 研究組3種證型DKD患者年齡、性別、病程、FBG水平、HbA1C水平比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［2］：（1）腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）和（或）尿白蛋白肌酐比（UACR）＞30 mg/g 持續(xù)超過(guò)3 個(gè)月，并排除其他原因引起的慢性腎臟病（CKD）；（2）糖尿病視網(wǎng)膜病變，伴任何一期CKD；（3）糖尿病病程在10 年以上的1 型糖尿病患者中出現(xiàn)微量白蛋白尿（UACR＞30 mg/g）。符合以上任意一條即診斷為DKD，經(jīng)皮腎穿刺活檢符合DKD 病理改變?yōu)榻饦?biāo)準(zhǔn)。GFR 是適合中國(guó)人的簡(jiǎn)化腎臟病飲食改良研究公式（Modification of diet in renal disease，MDRD）：GFR ［mL/（min·1.73 m2］ =175×Scr-1.234× 年齡-0.179×0.79（女性）。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2006年中華中醫(yī)藥學(xué)腎病分會(huì)頒布的《慢性腎小球腎炎的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）》［3］中涉及的氣陰兩虛證、濕熱證和血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。氣陰兩虛證：主癥：倦怠乏力，心悸氣短，頭暈耳鳴，自汗、盜汗；兼癥：面色?白，心煩失眠，口渴喜飲，舌淡紅、少苔或花剝，脈細(xì)數(shù)無(wú)力。濕熱證：主癥：脘腹脹滿，納呆惡心；兼癥：渴不多飲，口有穢臭，肢體重著，舌紅、苔黃膩，脈滑數(shù)。血瘀證：主癥：肢體麻痛，胸痹心痛，唇紫黯；兼癥：手足紫黯，舌紫黯或有瘀斑、舌下青筋顯露、苔薄，脈澀不利。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18～75 歲；（2）近3 個(gè)月內(nèi)未參加其他臨床試驗(yàn)；（3）自愿參加本試驗(yàn)，依存性良好，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）腎功能迅速惡化（特別是無(wú)持續(xù)蛋白尿而出現(xiàn)腎功能不全）；（2）短期內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿或合并腎病綜合征；（3）腎炎性尿沉渣（畸形紅細(xì)胞、多型性管型）；（4）開(kāi)始應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療后2～3 個(gè)月內(nèi)，GFR 下降超過(guò)30%；（5）明確診斷的原發(fā)性腎小球疾病，自身免疫性疾病及結(jié)締組織病、血液病、腫瘤、藥物繼發(fā)腎損害；（6）妊娠、哺乳期婦女；（7）合并嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂、糖尿病酮癥酸中毒等；（8）心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 一般指標(biāo)年齡、性別、病程、舌象、脈象、中醫(yī)證候等。

1.5.2 生化指標(biāo)FPG、HbA1c、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、GFR、尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法收集數(shù)據(jù)資料，錄入Excel 軟件，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，3 組之間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，采用Spearman 相關(guān)性分析對(duì)各中醫(yī)證型患者IL-6、hs-CRP、TNF-α 的相關(guān)性進(jìn)行分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組3種證型患者ACR、腎功能指標(biāo)水平比較氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證患者BUN、Scr、ACR水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 研究組3種證型DKD患者ACR、腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 研究組3種證型DKD患者ACR、腎功能指標(biāo)比較（±s）

證型氣陰兩虛證濕熱證血瘀證例數(shù)114 93 93 Scr/（μmol/L）96.60±29.28 98.69±13.89 88.31±25.23 BUN/（mmol/L）6.76±2.2 6.44±2.67 5.42±2.34 ACR/（mg/g）206.38±27.20 205.98±26.79 204.15±26.79

2.2 研究組3 種證型患者與正常對(duì)照組炎癥因子水平比較與正常對(duì)照組比較，3 種證型患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 研究組3種證型DKD患者與正常對(duì)照組炎癥因子水平比較（±s）

表4 研究組3種證型DKD患者與正常對(duì)照組炎癥因子水平比較（±s）

注：與正常對(duì)照組比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01。

TNF-α/（mmol/L）1.04±0.54 23.76±2.952）21.95±5.042）30.10±6.162）組別/證型正常對(duì)照組氣陰兩虛證濕熱證血瘀證例數(shù)30 114 93 93 IL-6/（ng/L）2.03±0.65 14.59±5.681）17.29±7.812）23.89±7.352）hs-CRP/（ng/L）0.96±0.30 14.06±5.692）17.48±3.212）11.52±2.542）

2.3 研究組3 種證型患者證型評(píng)分與炎癥因子水平相關(guān)性比較濕熱證評(píng)分與IL-6 呈正相關(guān)、與hs-CRP、TNF-α 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；血瘀證評(píng)分與TNF-α 呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 研究組3種證型DKD患者證型評(píng)分與炎癥因子水平相關(guān)性比較

3 討論

DKD 已被公認(rèn)為糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥和ESRD 的主要病因，給人類(lèi)社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的健康問(wèn)題和巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有學(xué)者［4］認(rèn)為DKD 發(fā)展過(guò)程中，釀生濕熱，而后傷及血分，致瘀血叢生、脈絡(luò)受損、氣陰虧虛的變證出現(xiàn)。濕熱、瘀、虛相互影響，錯(cuò)綜復(fù)雜，貫穿疾病始終。劉寶厚教授提出“濕熱不除，蛋白難消；瘀血不祛，腎氣難復(fù)”的學(xué)術(shù)思想［5］。崔陳敏等［6］認(rèn)為血瘀是消渴病的重要病機(jī)，是產(chǎn)生多種并發(fā)癥的根源，其病理產(chǎn)物痰、瘀、毒貫穿于病程始末。中醫(yī)將多種致炎因子歸結(jié)為“毒”，炎癥反應(yīng)在DKD 的病理生理中起著重要作用，炎癥介質(zhì)有IL-6、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、TNF-α 等，TNF-α 是一種多功能促炎細(xì)胞因子，與免疫調(diào)節(jié)、增殖、炎癥和凋亡等病理過(guò)程有關(guān)。研究［7，8］發(fā)現(xiàn)，IL-6、TNF-α 與DKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)。IL-18 的表達(dá)/尿水平與DKD 的進(jìn)展及尿白蛋白排泄率呈正相關(guān)［9］。Meta 分析［10］結(jié)果顯示，DKD 患者的hs-CRP 濃度顯著高于健康人對(duì)照組和無(wú)腎病的糖尿病患者。氣虛邪氣內(nèi)伏是炎癥反應(yīng)前因，氣虛無(wú)力抵抗外邪則引起低度、慢性炎癥狀態(tài)。氣虛難以運(yùn)化氣血津液，氣血不暢，炎癥細(xì)胞聚集、黏附，血栓形成及脂質(zhì)在血管壁沉積共同參與微炎癥反應(yīng)。本研究顯示，與正常對(duì)照組比較，氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且濕熱證評(píng)分與IL-6 呈正相關(guān)，與hs-CRP、TNF-α 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），血瘀證評(píng)分與TNF-α 呈正相關(guān)（P＜0.05）。綜上所述，IL-6、hs-CRP、TNF-α 在氣陰兩虛證、濕熱證、血瘀證中均有異常表達(dá)；且IL-6、hs-CRP 可能與濕熱證存在相關(guān)性，TNF-α 可能與濕熱證及血瘀證存在相關(guān)性。今后在臨床實(shí)踐中，應(yīng)利用中藥的多靶點(diǎn)功能，讓患者獲益最大化。