白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的效果

邊靜 李敏哲 張咪 高金瑩 張凱峰 張宇佳 王孟娟 劉超英

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科,吉林 長春 130021)

肺癌發(fā)病率持續(xù)上升,初診的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者常為Ⅲ期或Ⅳ期〔1,2〕。放化療及靶向藥物能延長患者生存時間,而不良反應(yīng)大,迫切需要更加理想的治療方式。免疫檢查點抑制劑(ICIs)利用患者自身免疫系統(tǒng)的力量來對抗癌癥〔3〕。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)-4抑制劑已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療各種癌癥〔4〕,紫杉醇為基礎(chǔ)的化療,包括白蛋白結(jié)合型紫杉醇和紫杉醇,可能對免疫系統(tǒng)有“啟動效應(yīng)”,并改善對ICIs的反應(yīng)〔5,6〕。為了尋求更佳的治療,本研究探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇與CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療NSCLC患者的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2022年5月吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的60例NSCLC患者的臨床資料,根據(jù)不同的治療方式,將其劃分為研究組和對照組,每組30例。對照組單用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療,研究組采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇,1個化療周期為21 d,每個化療周期第1、8、15天分別靜脈滴注100 mg/m2,30 min內(nèi)滴注完成,治療兩個周期。觀察患者臨床癥狀及體征變化情況。CTLA-4抑制劑用伊匹單抗注射液,200 mg/次,靜脈滴注,每周治療1次,共治療2 w。研究組男20例,女10例;平均年齡(62.1±7.64)歲;有吸煙史18例;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分1(0,2)分;腺癌15例,鱗癌13例,其他2例;TNM分期Ⅰ期5例,Ⅱ期17例,Ⅲ期6例,Ⅳ期2例。對照組男19例,女11例,平均年齡(61.3±7.29)歲;有吸煙史14例,ECOG評分1.5(1,2)分;腺癌13例,鱗癌14例,其他3例;TNM分期Ⅰ期7例,Ⅱ期14例,Ⅲ期6例,Ⅳ期3例。兩組性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、病理類型和TNM分期無顯著差異(P>0.05)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)過病理確診且基因診斷為NSCLC者;②生存時間超過6個月;③未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者;④既往未接受過抗腫瘤治療史者。排除標(biāo)準(zhǔn):①未簽署知情同意書者,拒不配合治療者;②預(yù)計生存期<1年者;③確診肝腎功能與心功能異常者;④中途放棄治療者。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1臨床療效 世界衛(wèi)生組織實體瘤臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕的療效包括:完全緩解(CR):病灶完全消失且持續(xù)時間超過4 w;部分緩解(PR):病灶區(qū)域的消失比例≥30%且持續(xù)時間超過4 w;穩(wěn)定(SD):于部分緩解與進展之間;進展(PD):病灶區(qū)域增加的比例>20%?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2免疫指標(biāo) 流式細(xì)胞儀檢測3 ml外周靜脈血的血清中CD3+、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞的比例。

1.3.3腫瘤標(biāo)志物 電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測5 ml空腹外周靜脈血的血清中的癌胚抗原(CEA)和糖類抗原(CA)125及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的含量。

1.3.4炎性因子 酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測3 ml外周血的血清中的白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.3.5毒副反應(yīng) 觀察血小板及白細(xì)胞計數(shù)情況、惡心嘔吐、心肌酶異常、甲狀腺功能異常發(fā)生。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 研究組總有效率(76.67%,其中CR 12例、PR 11例、SD 7例)明顯高于對照組(50.00%,其中CR 6例、PR 9例,SD 15例;χ2=4.593,P<0.05)。

2.2兩組免疫指標(biāo)水平比較 用藥前,兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥后,兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)水平均明顯改善,且研究組CD3+、CD4+水平明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組(均P<0.05),見表1。

2.3兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較 用藥前,兩組CEA、CA125、NSE水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥后,兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平均明顯降低,且研究組CEA、CA125、NSE水平均明顯低于對照組(均P<0.05),見表2。

表1 兩組細(xì)胞免疫指標(biāo)水平比較

表2 兩組用藥前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平比較

2.4兩組血清炎性因子水平比較 用藥前,兩組IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);用藥后,兩組炎性因子水平均明顯降低,且研究組IL-6、TNF-α水平均明顯低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組用藥前后血清炎性因子比較

2.5兩組毒副反應(yīng)比較 研究組毒副反應(yīng)發(fā)生率(23.3%,其中血小板計數(shù)減少、惡心嘔吐、心肌酶異常各1例,白細(xì)胞計數(shù)減少、血紅蛋白降低各2例)低于對照組(46.7%,其中血小板計數(shù)減少、血紅蛋白降低各1例,心肌酶異常2例,白細(xì)胞計數(shù)減少、甲狀腺功能異常各3例,惡心嘔吐4例),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.590;P=0.058)。

3 討 論

惡性腫瘤的生長和擴散是錯綜復(fù)雜的過程,不僅受腫瘤細(xì)胞特性的影響,還受到免疫系統(tǒng)的調(diào)控〔8〕,腫瘤的發(fā)生過程中,免疫逃逸是一個至關(guān)重要的步驟。腫瘤免疫逃逸牽涉到多個細(xì)胞和分子之間的相互作用,其中免疫檢查點PD-1/PD-L1、CTLA-4起重要作用。ICIs已應(yīng)用到NSCLC的治療,使NSCLC的治療方式發(fā)生轉(zhuǎn)變。本研究通過將臨床免疫治療與白蛋白結(jié)合型紫杉醇結(jié)合,分析治療優(yōu)勢。紫杉醇具有良好的抗腫瘤的活性,傳統(tǒng)紫杉醇難溶于水,需使用聚氧乙基化蓖麻油溶劑和乙醇作為靜脈給藥的載體〔9,10〕。溶劑導(dǎo)致許多副作用,包括嚴(yán)重的急性超過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性〔10〕。白蛋白結(jié)合型紫杉醇,以人血白蛋白為載體,是一種新型的納米制劑〔11〕,可減少紫杉醇制劑相關(guān)的毒性〔12〕。白蛋白結(jié)合型紫杉醇已在包括歐盟、美國和日本在內(nèi)的多個國家獲得批準(zhǔn),作為晚期不能接受手術(shù)和(或)放射治療的NSCLC患者聯(lián)合卡鉑的一線治療藥物。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可誘導(dǎo)腫瘤消退并延長小鼠異種腫瘤移植模型的存活時間〔13〕。

CTLA-4是一種位于活化T細(xì)胞表面的抑制分子,并且可競爭性抑制B7與CD28的結(jié)合,從而阻止淋巴結(jié)中初始T細(xì)胞激活的初始階段,因此降低T細(xì)胞反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞利用這些抑制分子誘導(dǎo)腫瘤耐受和T細(xì)胞衰竭〔14〕。CTLA-4抑制劑伊匹單抗,于2011年首次被批準(zhǔn)并推薦用于黑色素瘤的治療〔15〕,本研究選擇伊匹單抗注射液進行治療,驗證了聯(lián)合后的療效理想,能提高各種細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)并減少腫瘤標(biāo)記物。免疫逃逸使得NSCLC患者的腫瘤細(xì)胞難以被徹底殺滅,伊匹單抗作注射液作為CTLA-4抑制劑,具有高度的腫瘤靶向性,可顯著改善化療在晚期NSCLC治療中的缺陷,并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能,從而提高療效。伊匹單抗是一種通過抑制CTLA-4功能,抗腫瘤反應(yīng)的人IgG1單抗,阻斷CTLA-4可以增強T細(xì)胞的活化和增殖〔15,16〕,提升人體細(xì)胞免疫系統(tǒng)對NSCLC病變區(qū)域腫瘤細(xì)胞的抑制能力,以達到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4抑制劑伊匹單抗和白蛋白結(jié)合型紫杉醇,相較于單獨使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇,具有更佳的療效,可以提升患者的免疫功能,使血管炎性因子和腫瘤標(biāo)志物的含量降低,整體療效明顯,且安全性高。聯(lián)合使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇與CTLA-4抑制劑治療方案可以讓不可手術(shù)切除的NSCLC患者獲益,同時還能幫助臨床醫(yī)師在治療NSCLC患者時提供最佳決策。