2型糖尿病合并糖尿病腎臟疾病風(fēng)險因素及鑒別診斷模型構(gòu)建

李琳 蘇森森 安然 許鐘鎬

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎病科,吉林 長春 130021)

與中青年人相比,老年人糖尿病患病率更高〔1〕,預(yù)計2050年65歲以上糖尿病患者較2005年將增加4倍〔2〕。作為糖尿病的微血管并發(fā)癥,糖尿病腎臟疾病(DKD)已成為終末期腎臟病(ESKD)的首要原因〔3,4〕,在60歲以上人群中,DKD是ESKD最常見的原因〔5〕,在75歲以上人群中,約1/3的新發(fā)ESKD歸因于DKD〔6,7〕。目前DKD的診斷多依據(jù)2007年腎臟疾病預(yù)后質(zhì)量(KDOQI)概述的DKD臨床實踐指南,但有研究發(fā)現(xiàn)該指南的特異性僅為40.63%〔8〕,2型糖尿病伴腎損害可能有DKD、非糖尿病性腎臟疾病(NDKD)和DKD合并NDKD,其中NDKD患病率高達25%～50%〔9〕。DKD和NDKD的治療和預(yù)后不同,目前DKD尚無特異性治療手段〔10〕,而不同腎活檢病理類型的NDKD可選擇對應(yīng)的免疫治療方案,因此二者的鑒別診斷具有重要的臨床意義。腎活檢是診斷腎臟疾病的金標(biāo)準,但對于無意愿腎活檢或有禁忌證的2型糖尿病伴腎損害患者,往往需要依據(jù)臨床指標(biāo)進行鑒別診斷,而現(xiàn)有的臨床診斷手段存在一定局限性,因此本文建立一種無創(chuàng)方法對DKD及NDKD患者進行鑒別以提高NDKD患者的臨床獲益。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2018年7月至2022年6月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院進行腎活檢的333例2型糖尿病伴腎損害患者的臨床和腎活檢病理資料,根據(jù)腎活檢病理類型分為DKD組、NDKD組和DKD合并NDKD組。選取病理類型為DKD和NDKD的289例患者,按7∶3比例隨機分為訓(xùn)練集(n=208)和驗證集(n=81),將腎活檢病理類型為DKD作為結(jié)局變量,回顧性分析臨床資料。

1.2納入及排除標(biāo)準 納入標(biāo)準:(1)符合美國糖尿病協(xié)會制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準〔11〕;(2)年齡大于16歲;(3)合并蛋白尿和(或)腎功能不全;(4)接受腎穿刺活檢術(shù)。排除標(biāo)準:(1)重要的臨床或病理資料不完整;(2)腎移植患者;(3)合并泌尿系感染、結(jié)石、腫瘤等疾病。所有的腎穿刺活檢標(biāo)本進行光鏡、免疫熒光檢查,必要時進行電鏡檢查。本研究獲得吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會同意(2023-543)。

1.3資料收集 包括患者性別、年齡、吸煙史、BMI、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、糖尿病病程、眼底檢查是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、血紅蛋白、纖維蛋白原、血總蛋白、血白蛋白、血球蛋白、血尿素、血肌酐、胱抑素C、估算腎小球濾過率(eGFR)、血尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白、紅細胞沉降率、超敏C反應(yīng)蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、鏡下血尿、24 h尿蛋白定量、24 h尿微量白蛋白定量、尿免疫球蛋白G、尿β2微球蛋白。所有指標(biāo)在腎活檢當(dāng)次入院時進行檢查,高血壓和糖尿病病程是指首次診斷到腎活檢當(dāng)次入院的時間。

1.4指標(biāo)定義 高血壓定義為在未使用降壓藥物的情況下,非同日3次測量診室血壓,收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg〔12〕(1 mmHg=0.133 kPa)。2型糖尿病定義符合美國糖尿病協(xié)會診斷標(biāo)準〔11〕。鏡下血尿定義為新鮮尿液沉渣鏡檢,每高倍鏡視野下紅細胞數(shù)≥3個。eGFR計算采用CKD-EPI公式〔13〕。DKD的病理診斷標(biāo)準按照2010腎臟病理學(xué)會研究委員會的分級標(biāo)準〔14〕。

2 結(jié) 果

2.1基線資料的臨床特征 DKD組空腹血糖、血尿素水平較NDKD組更高,年齡、eGFR和三酰甘油水平較NDKD組更低,血肌酐水平在三組間最高,差異顯著(P<0.05)。與NDKD組相比,DKD組和DKD合并NDKD組糖尿病病程更長,合并DR比例更高,收縮壓、胱抑素C、24 h尿蛋白定量、尿免疫球蛋白G、尿β2微球蛋白水平更高,血紅蛋白水平更低,差異顯著(P<0.05)。與DKD組相比,DKD合并NDKD組吸煙率和總膽固醇水平顯著升高(P<0.05)。與DKD組和NDKD組相比,DKD合并NDKD組血總蛋白、血白蛋白水平更低,24 h尿微量白蛋白定量、低密度脂蛋白膽固醇水平更高,差異顯著(P<0.05),見表1。訓(xùn)練集和驗證集的基線特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

表1 2型糖尿病合并腎損害各組基線特征〔M(P25,P75)〕

表2 訓(xùn)練集和驗證集中的基線特征〔M(P25,P75)〕

續(xù)表2 訓(xùn)練集和驗證集中的基線特征〔M(P25,P75)〕

2.2模型構(gòu)建及驗證 通過單因素回歸分析選擇差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量包括糖尿病病程、合并DR、收縮壓、空腹血糖、血紅蛋白、血尿素、胱抑素C、eGFR、尿免疫球蛋白G。將以上變量行多因素回歸分析(進入方式:向前),最終納入預(yù)測模型的變量有:糖尿病病程〔OR=1.009,95%CI(1.004,1.015),P=0.001〕、合并DR〔OR=13.518,95%CI(5.491,33.278),P<0.001〕、收縮壓〔OR=1.036,95%CI(1.012,1.060),P=0.003〕、空腹血糖〔OR=1.230,95%CI(1.044,1.449),P=0.013〕、血紅蛋白〔OR=0.967,95%CI(0.948,0.986),P=0.001〕,見表3。利用驗證集對模型進行內(nèi)部驗證,該模型在訓(xùn)練集和驗證集中均表現(xiàn)出良好的區(qū)分度和校準度。訓(xùn)練集的C統(tǒng)計量為0.927(95%CI:0.892～0.962),截取值為0.446,敏感度和特異度分別為80.6%和91.9%。驗證集的C統(tǒng)計量為0.791(95%CI:0.676～0.906),截取值為0.340,敏感度和特異度分別為65.6%和93.9%。訓(xùn)練集和驗證集的Hosmer-Lemeshow檢驗P值分別為0.763和0.223,χ2值分別為4.948和10.636,自由度均為2,表明模型的預(yù)測值和實際觀測值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),模型擬合度良好,見圖1。繪制校準曲線顯示校正曲線和理想曲線具有較好的一致性。決策曲線分析提示在閾概率(Pt)≥0.02時,模型曲線相比兩條極端曲線獲益更高,可選Pt范圍較大,臨床凈獲益較大,見圖2。

表3 訓(xùn)練集單因素分析

2.3列線圖的繪制及應(yīng)用 利用R語言4.2.2版本將鑒別診斷模型以列線圖形式呈現(xiàn)(圖2)。具體使用方法如下:(1)列線圖中每個變量的數(shù)值對應(yīng)第一行相應(yīng)得分;(2)所有變量的得分求和得到總分值;(3)在總分橫軸上找到對應(yīng)的總分值,投射至最后一行即為2型糖尿病合并DKD的概率值。臨床決策曲線顯示在閾概率≥0.02時,相比于所有人和無人行腎活檢,預(yù)測模型的凈獲益更高。

圖1 預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗證集中的ROC曲線

圖2 預(yù)測模型的校準曲線、臨床決策曲線及2型糖尿病合并DKD預(yù)測模型的列線圖

3 討 論

2型糖尿病合并腎損害為臨床常見疾病,而其中包含DKD、NDKD等多種異質(zhì)性疾病。本研究中NDKD占比55.6%。DKD目前尚無特效治療,而NDKD中多種病理類型可選擇免疫抑制治療以達緩解,甚至治愈。腎活檢雖能鑒別二者,但常因各種原因難以實現(xiàn)。開發(fā)基于無創(chuàng)指標(biāo)的預(yù)測模型將為臨床醫(yī)生決策提供重要支持,尤其對于非DKD患者,應(yīng)采取更加積極的治療手段。本研究建立了DKD診斷的列線圖模型,得出糖尿病病程較長、合并DR、收縮壓水平較高、較高的空腹血糖水平、較低的血紅蛋白水平是DKD的重要風(fēng)險因素。根據(jù)列線圖可預(yù)測DKD的患病風(fēng)險,對于低風(fēng)險者,其合并NDKD的可能性大,可考慮更加積極的治療策略。

本研究預(yù)測模型中,更長的糖尿病病程、更高的空腹血糖水平及合并DR是臨床診斷DKD的重要參考指標(biāo)。對于2型糖尿病,更長的病程常和并發(fā)癥發(fā)生率升高相關(guān)。腎臟疾病預(yù)后質(zhì)量(KDOQI)建議1型糖尿病患者發(fā)病5年和2型糖尿病患者診斷時開始篩查DKD,發(fā)生微量白蛋白尿合并DR時應(yīng)考慮DKD可能性大,合并活動性尿沉渣時更應(yīng)考慮NDKD可能〔16〕。DR作為DKD診斷的經(jīng)典指標(biāo)之一,與DKD有多個共同的危險因素,如高齡、血糖控制不佳、血壓控制不佳等,且患者的腎小球和視網(wǎng)膜血管中觀察到了相似的病理表現(xiàn)〔17,18〕。這與本研究是一致的。但2型糖尿病合并10年以上糖尿病病程或DR不能除外NDKD可能〔19〕。隨著人們對非白蛋白尿糖尿病腎臟疾病(NADKD)等DKD亞型的認識深入,使得DKD的臨床診斷難度增加〔20〕。本研究模型通過納入更多的變量來增加DKD臨床診斷的準確性,避免診斷偏倚。本研究發(fā)現(xiàn),收縮壓水平更高的患者更提示DKD可能。這可能與DKD患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活和內(nèi)皮素縮血管作用被放大相關(guān)。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已證實降低收縮壓水平有助于預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥〔21〕。ACCORD試驗進一步指出較低的收縮壓水平可減少2型糖尿病合并高血壓患者發(fā)生微量白蛋白尿風(fēng)險〔22〕。因此將收縮壓水平納入預(yù)測模型可進一步提高DKD臨床診斷的準確性。

值得注意的是,本研究發(fā)現(xiàn)DKD患者血紅蛋白水平更低。既往有文獻報道,與不合并糖尿病的CKD患者相比,糖尿病合并CKD患者可在eGFR下降的早期階段出現(xiàn)貧血〔23〕,即導(dǎo)致與腎功能降低不相關(guān)的貧血,而NDKD患者在相近腎功能水平則未發(fā)生貧血〔24〕。這可能與糖尿病患者內(nèi)臟神經(jīng)支配障礙導(dǎo)致的促紅細胞生成素釋放減少導(dǎo)致貧血相關(guān)〔25,26〕。研究發(fā)現(xiàn),缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)異常表達與DKD發(fā)生發(fā)展相關(guān)〔27〕,而HIFs在紅細胞生成過程中發(fā)揮重要作用〔28〕,因此2型糖尿病合并腎損害患者DKD和NDKD鑒別診斷時,合并較低的血紅蛋白水平應(yīng)考慮DKD可能。

本研究為單中心回顧性研究,不可避免地存在回憶偏倚及選擇偏倚,構(gòu)建的模型只能代表東北地區(qū)部分人群,盡管進行了內(nèi)部驗證,仍缺乏外部驗證評估模型的區(qū)分度和校準度。且本研究樣本量較小,存在部分潛在臨床指標(biāo)未能納入統(tǒng)計分析,導(dǎo)致結(jié)果存在一定的局限性。因此未來需要基線資料更全面,時間、空間跨度更長的數(shù)據(jù)庫資料進行統(tǒng)計學(xué)分析進一步優(yōu)化模型。老年慢性腎臟病患者是公共衛(wèi)生和臨床護理的重點〔29〕。一方面,老年2型糖尿病患者由于病程更長其微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險可能更高〔30〕。另一方面,年齡大于65歲也是DKD預(yù)后不良的重要風(fēng)險因素之一〔31〕。因此,早期識別和干預(yù)對于改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后具有重要意義。本文通過建立2型糖尿病合并腎損害鑒別診斷模型來計算DKD的概率值,以期為此類患者提供一種可靠的無創(chuàng)診斷模型,而以列線圖展示的模型可操作性強,便于臨床應(yīng)用。