醫(yī)用霧化器研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

高常青，車清論，任明法

（青島理工大學(xué) 機(jī)械與汽車工程學(xué)院，山東 青島 266520）

0 引言

全球爆發(fā)新型冠狀病毒感染疫情以來，感冒、發(fā)燒等呼吸道疾病呈爆發(fā)式增長(zhǎng)，肺氣腫、慢阻肺和肺結(jié)核等基礎(chǔ)性疾病復(fù)發(fā)率高，人們迫切需要高效的肺部給藥方式。與傳統(tǒng)的口服和靜脈注射藥物相比，霧化吸入藥物的方式更方便、起效快、副作用小，可避免肝臟首過作用，直接將藥物遞送到病變區(qū)。近年來，對(duì)非傳統(tǒng)侵入性的藥物輸送技術(shù)成為研究熱點(diǎn)。

霧化形成氣溶膠的粒徑對(duì)治療效果有很大的影響，當(dāng)氣溶膠粒徑在0.5～5 μm 的范圍時(shí)，藥物可沉積在支氣管末端；當(dāng)粒徑大于5 μm 時(shí)，顆粒大多沉積在上呼吸道中；如果粒徑太小，也難以達(dá)到好的療效，小于0.5μm 的顆粒容易直接被呼出，不能及時(shí)沉積在呼吸道。霧化方式的不同，對(duì)霧化粒徑的影響也不同，要實(shí)現(xiàn)更好的治療效果，需將霧化粒徑可控化，引入智慧霧化云平臺(tái)提供控制媒介，減少護(hù)理不良事件的發(fā)生。

霧化方法與霧化機(jī)理有多種，可以根據(jù)霧化特性判斷是否適用于醫(yī)用霧化吸入。電子流體動(dòng)力霧化技術(shù)需要針對(duì)特定應(yīng)用場(chǎng)景調(diào)整各種控制參數(shù)，該霧化技術(shù)由于需要在高壓電場(chǎng)下工作，存在一定的安全隱患，因此目前在醫(yī)用霧化領(lǐng)域的應(yīng)用尚未成熟［1］。電子芯霧化技術(shù)目前在電子煙領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，由于電子芯對(duì)霧化液體的瞬間加熱會(huì)破壞蛋白質(zhì)等分子活性，因此未能應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域［2］。本文依據(jù)醫(yī)用霧化器霧化原理、結(jié)構(gòu)等的不同將霧化器分為壓縮式霧化、超聲霧化、網(wǎng)孔式霧化3種類型，通過梳理國(guó)內(nèi)外部分學(xué)者的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)醫(yī)用霧化器的發(fā)展過程及其近期研究成果。

1 壓縮式醫(yī)用霧化器

壓縮式霧化的機(jī)理為文丘里效應(yīng)，壓縮式醫(yī)用霧化器的工作原理如圖1所示。流體通過受限流動(dòng)的縮孔時(shí)，借助高速流體附近產(chǎn)生的低壓吸附現(xiàn)象，在經(jīng)過縮孔的瞬間流體壓力急劇減小，當(dāng)氣流通過文氏管時(shí)，將周圍吸附著的藥液沖擊到隔片上，藥液變?yōu)榧?xì)小霧滴向四周噴出，達(dá)到霧化效果。

圖1 壓縮式醫(yī)用霧化器工作原理

2012 年，司朝潤(rùn)等［3］對(duì)Laval 型霧化噴嘴進(jìn)行研究，通過實(shí)驗(yàn)闡釋限制型Laval 噴嘴的導(dǎo)流管出口負(fù)壓值與壓力的關(guān)系。2018 年，吳碧君等［4］指出對(duì)壓縮式霧化器檢測(cè)的分析缺乏相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，市面上在售的壓縮式霧化器技術(shù)參數(shù)和試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。常見的醫(yī)用壓縮式霧化器沒有統(tǒng)一規(guī)格，對(duì)其外殼的防水性能也沒有具體要求，普遍存在防水性能不佳的問題［5］。2020年，YU 等［6］深入研究醫(yī)用空氣壓縮霧化器的三維瞬態(tài)流動(dòng)特性，通過求解湍流輸運(yùn)方程、納維-斯托克斯方程、離散相模型（DPM）和流體體積（VOF）模型，數(shù)值模擬再現(xiàn)水和空氣混合的瞬態(tài)霧化過程。2021 年，何浩書等［7］研究壓縮式霧化器霧滴粒徑的檢測(cè)方法，利用粒度分析儀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在外界條件相同的情況下，輸出流量與粒徑分布和占比呈正相關(guān)。壓縮霧化方式由于器具體積大、噪聲大、部分液體與內(nèi)壁黏附，導(dǎo)致藥物殘留多，所以不適用于霧化納米混懸液。2022 年，彭激文等［8］在恒定溫濕度環(huán)境中，通過量體積和稱質(zhì)量2種方法研究霧化速率和霧化藥液的殘留量，通過采用稱質(zhì)量法減少測(cè)量誤差，使霧化速率檢測(cè)更精確。

目前，國(guó)內(nèi)醫(yī)院應(yīng)用的吸入霧化器大多數(shù)都是壓縮式霧化器，市面所用品牌有德國(guó)的PARI、日本的OMRON、浙江的“魚躍”等，大部分市場(chǎng)份額被外國(guó)品牌壟斷。未來醫(yī)用壓縮式霧化器的研究將著重改善霧化效率，提高藥物利用率和吸入效果。微型化設(shè)計(jì)是一個(gè)重要的研究趨勢(shì)，將使霧化器更加輕便，適于日常生活中。新的制造材料和技術(shù)創(chuàng)新將提升霧化器的耐用性、安全性和可靠性；智能化和自動(dòng)化控制水平的提升將為患者提供更便捷的治療方式，并能實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)和管理。

2 醫(yī)用超聲霧化器

壓電陶瓷將電能轉(zhuǎn)換成超聲薄板的高頻振動(dòng)，高頻振動(dòng)使藥液發(fā)生空化效應(yīng)，轉(zhuǎn)化成氣溶膠顆粒。醫(yī)用超聲霧化器的研究聚焦于提高霧化效率和藥物釋放的穩(wěn)定性方面。超聲霧化器的分類有多種，主要分為變幅桿增幅型超聲霧化器和壓電微射流霧化器。

2.1 變幅桿增幅型超聲霧化器

變幅桿霧化器的工作原理是壓電基底在外接電源驅(qū)動(dòng)下，產(chǎn)生縱向行波，該行波傳播到霧化噴口，管道內(nèi)的液體被激勵(lì)，帶有預(yù)壓力的金屬球發(fā)生振動(dòng)而產(chǎn)生霧化。近年來，出現(xiàn)了由3 個(gè)傅里葉喇叭組成的新型霧化器，該霧化器實(shí)現(xiàn)了流體超聲霧化的初始毛細(xì)管表面波的起始振幅，每個(gè)噴嘴由一個(gè)硅諧振器和一個(gè)由3 個(gè)傅里葉喇叭構(gòu)成的壓電驅(qū)動(dòng)部件組成。該霧化器實(shí)驗(yàn)研究與仿真中建議的頻率和相應(yīng)表面振動(dòng)速度的振幅吻合較好［9-10］。KOZUKA等［11-12］對(duì)該種喇叭形超聲霧化裝置進(jìn)行了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)喇叭的尖端直徑、液面高度和溫度等參數(shù)對(duì)霧化效果有影響，可在指定頻率下產(chǎn)生共振。

目前，研究人員正研究?jī)?yōu)化變幅桿的結(jié)構(gòu)、材料及驅(qū)動(dòng)機(jī)制，以提高霧化效率和穩(wěn)定性。一些研究致力于探索變幅桿霧化器在不同藥物、不同精度要求下的應(yīng)用，并對(duì)其性能進(jìn)行評(píng)估。能耗、材料選擇和制造工藝等方面仍需要進(jìn)一步的研究和改進(jìn)。

2.2 壓電微射流霧化器

壓電微射流霧化原理與靜網(wǎng)孔霧化類似，物質(zhì)比例存在一定的差異，噴射物質(zhì)比例絕對(duì)高于氣體可定義為噴射，噴射氣體比例絕對(duì)高于物質(zhì)則定義為霧化［13］。壓電射流根據(jù)射流振子變形的方式，可分為彎曲射流、推動(dòng)射流、擠壓射流和剪切射流4類。

2010年，WIJSHOFF［14］對(duì)剪切式壓電噴嘴進(jìn)行全面的闡述，提出一種新型剪切式噴嘴，該噴嘴的儲(chǔ)墨腔呈彎曲狀。YOO 等［15］和KIM 等［16］基于MEMS 技術(shù)在硅基圓上制造高密度噴嘴，由壓電驅(qū)動(dòng)彎曲射流，通過數(shù)值模擬集總單元建模對(duì)射流噴頭進(jìn)行分析，改進(jìn)射流參數(shù)的優(yōu)化設(shè)計(jì)。2013 年，PARK 等［17］進(jìn)一步研究推動(dòng)射流裝置，開發(fā)出一種小型高效微泵，利用壓電陶瓷與液腔的共振和流體慣性將液體推出。2017 年，CHANG 等［18］建立一個(gè)考慮擠壓式液體黏度在內(nèi)的聲音傳播模型，并對(duì)聲壓響應(yīng)進(jìn)行研究。擠壓射流噴嘴存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、裝配困難、價(jià)格昂貴等缺陷，需要進(jìn)一步改進(jìn)。目前，隨著智能化和自動(dòng)化控制技術(shù)的應(yīng)用，探索不同的控制算法和檢測(cè)方法是當(dāng)前研究的焦點(diǎn)。

3 網(wǎng)孔式霧化器

網(wǎng)孔式霧化器的微孔孔徑受到限制，常規(guī)的網(wǎng)孔式霧化器只能通過較小的顆粒，無法滿足一些特定的應(yīng)用需求。網(wǎng)孔式霧化器的霧化效果易受液體的表面張力、黏度等液體性質(zhì)的影響，因此需要進(jìn)行合適的液體調(diào)整。該種霧化器的研究主要在于優(yōu)化網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)和選擇材料，以及探索新的制造工藝和技術(shù)。根據(jù)網(wǎng)孔板的振動(dòng)情況，網(wǎng)孔式霧化器可分為靜態(tài)網(wǎng)孔和振動(dòng)網(wǎng)孔2種類型。

3.1 靜態(tài)網(wǎng)孔霧化器

靜態(tài)網(wǎng)孔霧化器具有操作便捷和霧化效果均勻的優(yōu)點(diǎn)，變幅桿式靜態(tài)網(wǎng)孔霧化器的結(jié)構(gòu)如圖2 所示。在霧化過程中，超聲波振動(dòng)使液體表面產(chǎn)生劇烈震蕩，液體分散成小顆粒。靜態(tài)網(wǎng)孔霧化最大的缺點(diǎn)是易堵塞，當(dāng)液體黏度較高或含有固體顆粒時(shí)，容易造成網(wǎng)孔堵塞，影響霧化效果。

圖2 變幅桿式靜態(tài)網(wǎng)孔霧化器［19］

HEIJ等［19］研發(fā)了一種用于吸入藥物治療的液滴發(fā)生器，該設(shè)備通過深反應(yīng)離子蝕刻通過薄膜蝕刻的噴嘴，用高速視頻分析驅(qū)動(dòng)振幅函數(shù)與液滴噴射的相關(guān)性。PAN等［5，20］提出一種集壓電致動(dòng)器、微噴嘴板和微型泵腔體于一體的新型微霧化器，該霧化器可實(shí)現(xiàn)更理想的霧化效果。霧化液滴顆粒的尺寸分布比超聲和壓力霧化效果更好。美國(guó)歐姆龍（Omron）公司根據(jù)靜態(tài)網(wǎng)孔霧化器的原理，設(shè)計(jì)出NE-U22V 型醫(yī)用霧化器［21］，該霧化器的網(wǎng)孔板上約有6 000 個(gè)微米級(jí)的微孔，在壓電換能器的高頻驅(qū)動(dòng)下，將藥液霧化為氣溶膠。隨后，還出現(xiàn)了在壓電換能器的內(nèi)置液腔內(nèi)采用雙壓電驅(qū)動(dòng)高頻共振的霧化方式［22］。

3.2 動(dòng)態(tài)網(wǎng)孔霧化器

與靜網(wǎng)孔霧化相比，動(dòng)態(tài)網(wǎng)孔霧化造成微孔堵塞的可能性較低，因其存在動(dòng)態(tài)振動(dòng)，能夠產(chǎn)生強(qiáng)大的剪切力，所以能最大限度地避免堵塞。動(dòng)態(tài)網(wǎng)孔霧化器示意圖如圖3所示。

圖3 動(dòng)態(tài)網(wǎng)孔霧化器示意圖

壓電陶瓷產(chǎn)生的能量直接施加在微孔，能量利用率更高，動(dòng)態(tài)網(wǎng)孔式霧化器在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用具有廣闊的前景。2010 年，SHEN［23］提出一種新型鈸形高功率微致動(dòng)器，其中包括環(huán)形壓電陶瓷和鈸形微噴嘴板，后者可將能量集中在噴嘴板的中心并感應(yīng)出很大的力。HUANG 等［24］設(shè)計(jì)的環(huán)狀致動(dòng)器在低功耗下表現(xiàn)出高霧化速率和高霧化效率的優(yōu)點(diǎn)。CAI等［25］和YAN 等［26］對(duì)壓電陶瓷霧化器的動(dòng)態(tài)錐角進(jìn)行了研究，闡述振動(dòng)網(wǎng)格式霧化器內(nèi)部動(dòng)態(tài)錐角的理論，并發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)錐角與霧化器微錐孔體積的周期性變化有關(guān)，這種變化會(huì)影響霧化性能。同時(shí)，KUDO等［27］用寬帶程粒子譜儀對(duì)超聲霧化產(chǎn)生的霧滴進(jìn)行雙峰分布實(shí)驗(yàn)，確定了水霧粒徑與頻率的關(guān)系。有學(xué)者分析微錐孔內(nèi)液體的流動(dòng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)液體的單向流動(dòng)是由擴(kuò)壓器和噴嘴流動(dòng)阻力的差異引起，利用不同直流電壓下的顯微鏡測(cè)量微錐孔的尺寸，進(jìn)一步證明了動(dòng)態(tài)錐角的存在［25，27-28］。2021 年，ESTEBAN等［29］對(duì)壓電動(dòng)網(wǎng)孔式霧化器進(jìn)行機(jī)械振動(dòng)分析，控制其霧化傳質(zhì)速率，霧化傳質(zhì)是由壓電振動(dòng)環(huán)單元控制的流體傳質(zhì)與動(dòng)力力學(xué)的耦合作用，將理論、仿真和實(shí)驗(yàn)三者結(jié)果進(jìn)行比較，表1是動(dòng)態(tài)網(wǎng)狀霧化器性能的總結(jié)，不同學(xué)者對(duì)不同工作狀態(tài)的霧化器做了研究，從表1 中可以看出，高頻霧化與低頻霧化速率相差很大，工作電壓對(duì)速率影響不明顯，但可能會(huì)直接影響霧滴粒徑。

表1 動(dòng)態(tài)網(wǎng)孔狀霧化器性能的總結(jié)

4 總結(jié)與展望

目前的醫(yī)用霧化器各有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，整體正朝著舒適、高效的方向發(fā)展。壓縮式霧化器存在噪聲大、藥物殘留多等缺點(diǎn)，使用該種霧化器吸入的舒適度不高；超聲霧化器的霧化顆粒較大，導(dǎo)致其對(duì)人體下呼吸道疾病的治療效果不佳，同時(shí)存在藥液殘留量大和溫度升高的缺點(diǎn)；網(wǎng)孔式霧化器在很大程度上解決了噪聲大、顆粒較大、藥液殘留量大的問題，相較于壓縮式霧化器和超聲霧化器，其更舒適、高效，因此網(wǎng)孔式霧化器的廣泛應(yīng)用是吸入治療的發(fā)展趨勢(shì)。為獲得更好的治療效果，應(yīng)通過網(wǎng)孔霧化機(jī)理對(duì)霧化粒徑和速率進(jìn)行準(zhǔn)確的控制。國(guó)內(nèi)缺失對(duì)網(wǎng)式霧化器超高頻聲振耦合微結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品設(shè)計(jì)理論、試驗(yàn)驗(yàn)證數(shù)據(jù)、醫(yī)用霧化智能裝置的可控性方面的研究，科研和生產(chǎn)企業(yè)仍處于引進(jìn)學(xué)習(xí)、產(chǎn)品仿制階段。我國(guó)目前大部分醫(yī)院還是使用最基礎(chǔ)的壓縮式霧化器，對(duì)于超高頻智能網(wǎng)孔式霧化器的使用和普及遠(yuǎn)不及國(guó)外，因此我國(guó)研制超高頻網(wǎng)孔式醫(yī)用霧化器任重而道遠(yuǎn)。在未來的研究中，有以下幾個(gè)展望。

（1）精準(zhǔn)治療。準(zhǔn)確地控制霧化粒徑，使更多的霧滴沉積在患病區(qū)域，并且將霧化速率和霧化時(shí)間相結(jié)合，精準(zhǔn)控制用藥量。通過技術(shù)創(chuàng)新，醫(yī)用霧化器可以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的藥物輸送，例如針對(duì)不同疾病和個(gè)體制訂個(gè)性化的治療方案，提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。

（2）藥物遞送系統(tǒng)。研究人員可以設(shè)計(jì)更智能化和高效的藥物遞送系統(tǒng)，如微型化、可穿戴式或無創(chuàng)的霧化器裝置，更好地滿足患者的需求，提高裝置的便利性和舒適度。

（3）技術(shù)改進(jìn)。進(jìn)一步提升霧化器操作的便捷性、霧化效率和安全性，提高設(shè)備的穩(wěn)定性和可靠性，降低維護(hù)成本，提高治療效果和患者的滿意度。

（4）新型治療方法。利用新材料、納米技術(shù)等領(lǐng)域的研究進(jìn)展，探索新型的藥物輸送方式，開發(fā)出更高效和低副作用的治療方法，為呼吸系統(tǒng)疾病患者提供更好的治療選擇。

綜上所述，未來醫(yī)用霧化器的研究將進(jìn)一步關(guān)注精準(zhǔn)治療、藥物遞送系統(tǒng)、技術(shù)改進(jìn)和新型治療方法等方面，通過智慧霧化云平臺(tái)集成云計(jì)算、物聯(lián)網(wǎng)和人工智能技術(shù)的創(chuàng)新解決方案，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)霧化器設(shè)備、患者信息和醫(yī)療系統(tǒng)，通過數(shù)據(jù)分析和遠(yuǎn)程控制，為病患提供個(gè)性化的健康管理，提高醫(yī)療效果和資源利用率。醫(yī)用霧化器研究的最終的目的在于提高呼吸系統(tǒng)疾病患者的治療效果和生活質(zhì)量。