環(huán)金屬銥催化氫轉(zhuǎn)移反應高效合成烯丙胺類化合物

謝禹然，鐘瑜紅，張占義，楊靜思，張夢婷，羅年華

（1. 贛南醫(yī)學院藥學院；2. 贛南醫(yī)學院教務處，江西 贛州 341000）

烯丙胺是一類具有代表性的重要分子骨架，廣泛存在于許多具有生理活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中［1-3］，也是一些重要的關(guān)環(huán)復分解反應中的合成骨架［4］。另外，烯丙胺的雙鍵還可以被氧化、還原等，能夠合成一些具有重要生理活性的α 或β-氨基酸及生物堿等，因此烯丙胺的合成已成為當今研究的一個熱點。

萘替芬是上市的第一個烯丙胺類廣譜抗真菌藥［5］，臨床上用于治療皮膚真菌感染，如體股癬、手足癬、頭癬、甲癬、花斑癬、淺表念珠菌病等，其療效優(yōu)于發(fā)癬退、克霉唑、美康唑和益康唑等，毒性較低［6-7］。與咪唑類抗真菌藥不同，它選擇性地作用于真菌麥角甾醇的生物合成，即使達到高濃度也不影響肝臟的藥物代謝［8］。

作為與人類休戚相關(guān)的重要藥物，萘替芬的合成一直是研究的熱點。目前，該藥物的合成主要有以下幾種方法：⑴經(jīng)典合成法：取代萘芐胺與苯乙酮在四氫硼鈉存在下發(fā)生反應得萘替芬［9］；⑵肉桂醛法：肉桂醛與1-萘甲胺發(fā)生縮合反應生成Schiff堿，用硼氫化鈉還原為仲胺后，與甲醛發(fā)生N-還原甲基化反應制得目標產(chǎn)物［10］；⑶肉桂基氯法：在室溫下，由肉桂基氯與N-甲基-1-萘甲胺進行取代反應得抗真菌藥物萘替芬［11］；⑷相轉(zhuǎn)移催化合成鹽酸萘替芬：萘在多聚甲醛、冰醋酸和磷酸存在下進行氯甲基化反應制備1-氯甲基萘，再與甲胺反應得N-甲基-1-萘甲基胺，然后苯乙烯與甲醛和鹽酸反應生成3-氯-苯丙烯，再與N-甲基-1-萘甲基胺發(fā)生N-烴基化反應合成萘替芬［12］。上述方法存在一些不足，如：經(jīng)典合成法中生成的亞胺中間體不穩(wěn)定，導致產(chǎn)率不高；肉桂醛法形成仲氨副產(chǎn)物較多導致成本較高；肉桂基氯法一般由肉桂醇與濃鹽酸反應制備中間體肉桂基氯，而肉桂基氯易水解，導致反應不易完全，副產(chǎn)物較多，難以分離純化。因此，發(fā)展一種簡便、高效的制備萘替芬類化合物的方法具有重要理論和現(xiàn)實意義。

近年來，由于金屬催化借氫反應具有原子經(jīng)濟性高、操作簡單等優(yōu)點，成為最受關(guān)注的催化反應之一［13-14］。環(huán)金屬銥催化劑在氫轉(zhuǎn)移反應中是一類非常有效的金屬催化劑，在不同底物的氫轉(zhuǎn)移反應中表現(xiàn)出很好的催化效率與選擇性，由于銥催化劑對空氣穩(wěn)定且易合成［15］，已成為研究熱點。此外，該類催化劑的水溶性好，能夠用水作溶劑，反應符合綠色要求［16-19］。

本課題組從事環(huán)金屬銥催化劑合成及其催化反應研究，并取得了一些研究結(jié)果［16-20］。結(jié)合課題組前期的研究結(jié)果［16-20］及烯丙胺類化合物（如萘替芬）的重要性，我們對環(huán)金屬銥催化肉桂醇與二級胺類的氫轉(zhuǎn)移反應進行了研究。以1.0 mmol肉桂醇1和1.1 mmol 二級胺2 為原料，以KOH（1.2 mmol）為堿，1.0 mmol%環(huán)金屬銥為催化劑，2 mL水為反應溶劑，在100 ℃下攪拌反應，以高收率獲得了烯丙胺類化合物3（圖1）。并將所發(fā)展的氫轉(zhuǎn)移反應用于抗真菌藥萘替芬的合成，為其工業(yè)化合成提供理論和方法學支持。

圖1 銥催化肉桂醇和二級胺氫轉(zhuǎn)移反應合成烯丙胺類化合物

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑X-6精密顯微熔點測定儀（北京亞力恩機電技術(shù)研究院）；Bruker Avance 400核磁共振儀（德國Bruker公司，TMS為內(nèi)標，CDCl3為溶劑）；Agilent Techologies 5975C型質(zhì)譜儀（美國安捷倫公司）。

如未經(jīng)注明，溶劑為化學純。肉桂醇、2-氯肉桂醇、3-氯肉桂醇、4-氯肉桂醇、N-甲基苯胺、1-萘胺、N-甲基-1-萘胺等購自阿拉丁試劑公司，純度≥98%；石油醚（PE，60～90 ℃）、乙酸乙酯和CH2Cl2等試劑為分析純；柱層析硅膠（200～300 目）購自青島海洋化工有限公司。環(huán)金屬銥催化劑的合成參考文獻［21］。

1.2 合成與表征10 mL Schlenk 管中，依次加入肉桂醇1a（1.0 mmol）、N-甲基苯胺2a（1.1 mmol）、KOH（1.2 mmol），環(huán)金屬銥TC-6（1.0 mmol%），水（2 mL）于100 ℃下反應8 h。反應結(jié)束后，反應混合物用乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，然后合并有機層，無水硫酸鎂干燥后，旋干溶劑得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析［V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=50/1］純化，得純產(chǎn)物3aa。

其他產(chǎn)物的合成參照3aa的步驟進行。

N-肉桂基-N-甲基苯胺（3aa）：無色油狀液體，產(chǎn)量：209.7 mg，產(chǎn)率：94%。1H NMR （400 MHz， CDCl3）δ 7.36 - 6.99（m， 8H）， 6.68 - 6.54 （m， 3H），6.30 （d，J= 15.9 Hz， 1H）， 3.90 （d，J= 5.8 Hz，2H）， 2.11 （s， 3H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 146.12， 137.02， 131.71， 130.29， 128.76，127.72， 127.33， 126.53， 122.21， 117.36，110.24， 46.33， 17.74. ESI-MS，m/Z： ［M+H］+C16H19N 計算值224.15； 測量值224.14 。

N-（2-氯肉桂基）-N-甲基苯胺（3ba）：無色油狀液體，產(chǎn)量：236.5 mg，產(chǎn)率：92%。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 7.19 （s， 4H）， 7.04 （dd，J= 18.6， 7.5 Hz，3H）， 6.60 （dd，J= 15.0， 7.6 Hz， 2H）， 6.48 （d，J= 15.9 Hz， 1H）， 6.25 （dd，J= 13.6， 7.9 Hz，1H）， 3.88 （dd，J= 5.6， 1.2 Hz， 2H）， 2.10 （s，3H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 145.86，135.39， 133.09， 130.20， 128.72， 127.93，127.59， 127.22， 122.08， 117.30， 110.05，46.05， 17.59. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C16H17ClN 計算值258.09；測量值258.10。

N-（3-氯肉桂基）-N-甲基苯胺（3ca）：無色油狀液體，產(chǎn)量：231.4 mg，產(chǎn)率：90%。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 7.18 （dt，J= 13.0， 7.4 Hz， 4H）， 7.10- 7.06 （m， 1H）， 6.94 （dd，J= 8.7， 7.6 Hz，1H）， 6.44 （dd，J= 18.1， 11.8 Hz， 2H）， 6.33 （d，J= 6.3 Hz， 2H）， 6.18 （dd，J= 13.7， 8.0 Hz，1H）， 3.76 （dd，J= 5.8， 1.4 Hz， 2H）， 2.14 （s，3H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 145.15，136.10， 133.96， 128.45， 126.23， 125.64，124.57， 124.22， 123.40， 115.65， 110.91，107.26， 43.30， 18.75. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C16H17ClN 計算值 258.09； 測量值258.10。

N-（4-氯肉桂基）-N-甲基苯胺（3da）：無色油狀液體，產(chǎn)量：244.2 mg，產(chǎn)率：95%。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 7.29 - 7.18 （m， 5H）， 7.07 （d，J= 7.5 Hz，1H）， 6.56 - 6.50 （m， 2H）， 6.45 （d，J= 6.6 Hz，2H）， 6.28 （dd，J= 13.6， 8.0 Hz， 1H）， 3.89 （dd，J= 5.6， 1.3 Hz， 2H）， 2.26 （s， 3H）；13C NMR（101 MHz， CDCl3） δ 148.01， 139.13， 135.43，133.10， 130.12， 129.22， 128.74， 127.96，127.57， 118.72， 113.88， 110.20， 46.15， 21.71.ESI-MS，m/Z：［M+H］+C16H17ClN 計算值258.09； 測量值258.10。

1-（3-苯基氧肉桂基）- 4-苯基哌啶（3bb）：無色油狀液體，產(chǎn)量：336.9 mg，產(chǎn)率：91%。1H NMR（400 MHz， CDCl3） δ 7.49 （dd，J= 8.2， 1.5 Hz，2H）， 7.38 - 7.16 （m， 8H）， 6.99 （dt，J= 9.7，4.4 Hz， 3H）， 6.88 （dd，J= 8.7， 0.9 Hz， 2H），6.82 （t，J= 7.3 Hz， 1H）， 5.38 （t，J= 7.3 Hz，1H）， 3.23 - 3.12 （m， 6H）， 2.61 - 2.50 （m，4H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 156.60，154.55， 151.29， 134.30， 129.57， 129.05，128.76， 128.22， 122.81， 119.71， 118.70，116.08， 110.26， 55.34， 52.98， 49.17. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C25H27N2O 計算值371.21； 測量值371.20317.20。

N-肉桂基1-萘胺（3ac）：無色油狀液體，產(chǎn)量：222.8 mg，產(chǎn)率：86%。1H NMR （400 MHz， CDCl3）δ 7.85 - 7.77（m， 2H）， 7.45 - 7.23 （m， 9H），6.68 （dd，J= 11.4， 8.8 Hz， 2H）， 6.44 （d，J=15.9 Hz， 1H）， 4.10（dd，J= 5.8， 1.2 Hz， 2H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 143.27， 136.95，134.46， 132.14， 128.82， 127.79， 126.78，126.54， 125.91， 124.95， 123.65， 120.04，117.84， 105.03， 46.61. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C19H18N 計算值260.14； 測量值260.14。

N-肉桂基-N-甲基-1-萘胺（3ad）：無色油狀液體，產(chǎn)量：254.0 mg，產(chǎn)率：93%。1H NMR （400 MHz，CDCl3） δ 8.26 （d，J= 8.4 Hz， 1H）， 7.79 - 7.74（m， 1H）， 7.69 （d，J= 8.0 Hz， 1H）， 7.48 - 7.30（m， 6H）， 7.18 （dd，J= 28.0， 7.5 Hz， 3H）， 6.50（d，J= 15.9 Hz， 1H）， 6.30 （dt，J= 15.9， 6.6 Hz，1H）， 3.86 （s， 2H）， 3.19 （dd，J= 6.6， 1.0 Hz，2H）， 2.20 （s， 3H）；13C NMR （101 MHz， CDCl3） δ 137.29， 135.06， 134.08， 132.76， 132.75，128.68， 128.67， 128.14， 127.88， 127.87，126.50， 126.07， 125.77， 125.30， 124.85，60.56， 60.31， 42.65. ESI-MS，m/Z：［M+H］+C20H20N 計算值274.15； 測量值274.16。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件篩選以肉桂醇1a 與N-甲基苯胺2a 的反應為模板，甲苯為溶劑，首先篩選了環(huán)金屬銥催化劑，然后考察溶劑和堿對反應的影響，進而得到最優(yōu)反應條件。

首先，考察環(huán)金屬銥催化劑對反應的影響，見表1。結(jié)果表明，催化劑上取代基的電負性對反應有較大的影響。當催化劑連有給電子基團時，反應的選擇性和收率更好（表1 行2，4，6），反之，當催化劑連有吸電子基團時，反應選擇性和收率降低（表1行3，5），當催化劑為環(huán)金屬銥TC-6 時，反應獲得了最好的產(chǎn)率和選擇性（表1 行6）。進一步考察了反應時間對反應的影響，發(fā)現(xiàn)隨著時間減少，反應的基選擇性和收率都下降（表1行7），而沒有使用催化劑時，反應也能進行，但收率和選擇性很差（表1行8）。

表1 催化劑的篩選①

以環(huán)金屬銥TC-6 為催化劑，考察堿的種類和用量對反應的影響，見表2。結(jié)果表明，不同堿對反應的影響較大，一般鉀鹽比鈉鹽的反應結(jié)果更好（表2 行1～9）。以KOH 為堿，反應的選擇性和收率最好（表2 行9）。隨后研究了KOH 用量的影響，發(fā)現(xiàn)當使用1.2 mmol 的KOH 時，反應的選擇性和收率最好（表2 行10）；而減少KOH 的用量，反應的選擇性和收率都下降（表2行11）。

表2 堿的篩選①

以TC-6 為催化劑，KOH（1.2 mmol）為堿，考察了溶劑對反應的影響，見表3。結(jié)果表明，不同溶劑對反應的影響很大，有機溶劑的極性小對反應有利，如以甲苯作溶劑，反應的選擇性和收率最好（表3 行1～5）。研究發(fā)現(xiàn)，水能有效促進肉桂醇1a 與N-甲基苯胺2a 的氫轉(zhuǎn)移反應［16］，且使反應時間明顯縮短（表3 行6）。在水相中，進一步考察了溫度對反應的影響，發(fā)現(xiàn)溫度降低，反應的選擇性和收率下降（表3 行7）。綜上，最優(yōu)的反應條件為：TC-6（1.0 mmol%）為催化劑，KOH（1.2 mmol）為堿，水為溶劑。

表3 溶劑的篩選①

在最優(yōu)反應條件下，拓展了底物的適用范圍，見表4。結(jié)果表明，底物苯環(huán)上取代基的電負性對反應的影響較顯著，當取代基為吸電子基團時，反應獲得了更好的收率和選擇性（表4行2～7）。肉桂醇苯環(huán)上取代基的位置對反應也有影響，當取代在苯環(huán)間位時，反應的選擇性和收率下降，而取代基在苯環(huán)鄰位或?qū)ξ粫r，反應獲得了更好的選擇性和收率（表4行2～7）。

表4 底物拓展①

在最優(yōu)反應條件下，進一步驗證了環(huán)金屬銥TC-6 的催化性能性，考察了該反應的克級規(guī)模反應，以高收率（92%）和高選擇性（99∶1）合成了抗真菌藥萘替芬3ad（圖2）。

圖2 肉桂醇1a與N-甲基-1-萘胺2d的克級反應

3 結(jié)論

本實驗研究了環(huán)金屬銥催化取代肉桂醇與二級胺的氫轉(zhuǎn)移反應。分別對環(huán)金屬銥催化劑、堿和溶劑進行了篩選，發(fā)現(xiàn)TC-6 為最好的催化劑、水為最好的溶劑、KOH 為最好的堿。以環(huán)金屬銥TC-6（1.0 mmol%）為催化劑，KOH（1.2 mmol）為堿，水（2 mL）為溶劑，反應以高達95%的收率和選擇性（＞99∶1）合成了一系列烯丙胺類化合物3。并且該反應可用于抗真菌藥萘替芬的合成，且可達到克級規(guī)模，為萘替芬的工業(yè)化合成提供理論和技術(shù)支持。