多囊卵巢綜合征患者血清ANGPTL8、CTRP12水平及其與胰島素抵抗、性激素指標(biāo)的相關(guān)性分析*

葉 振,趙 萍,呂 欣

宿遷市第一人民醫(yī)院:1.藥學(xué)部;2.內(nèi)分泌科,江蘇宿遷 223800

多囊卵巢綜合征(PCOS)是引起育齡女性不孕的內(nèi)分泌代謝性疾病,主要臨床特征為胰島素抵抗、月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕不育[1]。流行病學(xué)報(bào)道,在全球范圍內(nèi)PCOS發(fā)病率為4%～21%[2]。PCOS患者常伴有血脂異常、糖代謝異常等多種代謝性疾病,導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。因此,探究與PCOS發(fā)生相關(guān)的因素,對(duì)早期干預(yù)PCOS有重要意義。補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白12(CTRP12)屬于脂肪因子超家族,表達(dá)于脂肪細(xì)胞,對(duì)冠心病、糖尿病患者具有抵抗炎癥、降低血糖及促進(jìn)胰島素靈敏度的作用[4]。血管生成素樣蛋白8(ANGPTL8)是一種肝臟產(chǎn)生的蛋白質(zhì),與脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗具有相關(guān)性[5]。PU等[6]研究顯示,糖脂代謝綜合征PCOS患者血液中ANGPTL8水平顯著高于無(wú)糖脂代謝綜合征PCOS患者。因此,本研究擬探討PCOS患者血清ANGPTL8、CTRP12水平及其與胰島素抵抗、性激素水平的相關(guān)性,以期為PCOS患者的早期臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1月至2023年1月在本院就診的PCOS患者106例,年齡15～36歲,平均(24.50±4.73)歲。按照體質(zhì)量指數(shù)(BMI),將PCOS患者分為肥胖組(49例,BMI≥25 kg/m2)和非肥胖組(57例,BMI<25 kg/m2)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合PCOS(2007年版)的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)首次就診;(3)無(wú)其他子宮器質(zhì)性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠、哺乳期女性;(2)雄激素分泌腫瘤患者;(3)合并甲狀腺疾病、嚴(yán)重肝、腎功能異?；颊?(4)卵巢囊腫、高催乳素血癥患者。另選取同期60例月經(jīng)規(guī)律且正常排卵的體檢健康女性為對(duì)照組,年齡15～36歲,平均(24.35±4.62)歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意(批準(zhǔn)號(hào):20210033)。

1.2方法

1.2.1人體測(cè)量學(xué)指標(biāo) 由醫(yī)護(hù)工作者詢問(wèn)受試者病史,測(cè)量受試者身高、腰圍、體質(zhì)量、舒張壓(DBP)和收縮壓(SBP)、臀圍,計(jì)算BMI和腰臀比(WHR),WHR=腰圍/臀圍。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 對(duì)照組于早期卵泡期(月經(jīng)周期的第3～7天)采集血樣。PCOS患者在月經(jīng)周期第3～5天,月經(jīng)不規(guī)律者在任意月經(jīng)周期時(shí)采集空腹肘靜脈血。三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、餐后2 h血糖(2hPG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)均采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)﹔雌二醇(E2)、空腹胰島素(FINS)、睪酮(T)、促卵泡素(FSH)、黃體生成素(LH)均采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清ANGPTL8、CTRP12水平,按照ANGPTL8、CTRP12酶聯(lián)免疫試劑盒(上海廣銳生物技術(shù)有限公司)操作步驟進(jìn)行測(cè)定。

1.3胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)評(píng)估 計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5,HOMA-IR>2.8即為胰島素抵抗[8]。

2 結(jié) 果

2.13組胰島素抵抗、血脂及性激素水平比較 與對(duì)照組相比,肥胖組、非肥胖組SBP、DBP、FPG、2hPG、FINS、TC、LDL-C、TG、HOMA-IR、LH、FSH、E2、T水平較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),HDL-C水平較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與非肥胖組相比,肥胖組BMI、WHR、SBP、DBP、FPG、2hPG、FINS、TC、LDL-C、TG、HOMA-IR水平較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),HDL-C水平較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 3組胰島素抵抗、血脂及性激素水平比較

2.23組血清ANGPTL8、CTRP12水平變化 與對(duì)照組相比,肥胖組、非肥胖組血清CTRP12水平較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),ANGPTL8水平較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與非肥胖組相比,肥胖組血清CTRP12水平較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),ANGPTL8水平較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 3組血清ANGPTL8、CTRP12水平比較

2.3PCOS患者血清ANGPTL8、CTRP12水平與胰島素抵抗、血脂指標(biāo)相關(guān)性分析 Pearson分析顯示,CTRP12與HDL-C呈正相關(guān)(P<0.05),與FPG、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05);ANGPTL8與FPG、FINS、TG、HOMA-IR。TC、LDL-C呈正相關(guān)(P<0.05),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 相關(guān)性分析

2.4PCOS患者血清ANGPTL8、CTRP12水平與性激素指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson分析顯示,PCOS患者血清CTRP12、ANGPTL8與LH、FSH、E2、T無(wú)相關(guān)性(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 PCOS患者血清ANGPTL8、CTRP12水平與性激素指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5血清ANGPTL8、CTRP12水平的多元線性回歸分析 分別以血清ANGPTL8、CTRP12水平為因變量,以HDL-C、FPG、FINS、TC、TG、HOMA-IR、LDL-C、LH、FSH、E2、T為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析,結(jié)果顯示,HDL-C降低、FPG升高、FINS升高、TC升高、TG升高、HOMA-IR升高、LDL-C升高是ANGPTL8水平的影響因素(P<0.05),見(jiàn)表5;HDL-C降低、FPG升高、FINS升高、TC升高、TG升高、HOMA-IR升高、LDL-C升高是CTRP12水平的影響因素(P<0.05),見(jiàn)表6。

表5 ANGPTL8水平的多元線性回歸分析

表6 CTRP12水平的多元線性回歸分析

3 討 論

PCOS病理基礎(chǔ)涉及較廣,包括糖脂代謝異常、神經(jīng)內(nèi)分泌異常等[9]。有研究報(bào)道,肥胖、糖尿病、高脂血癥是PCOS患者重要的臨床表現(xiàn)[10]。流行病學(xué)報(bào)道,24.5%的PCOS患者存在糖代謝異常,7.5%～10.0%的PCOS患者合并有2型糖尿病,而HOMA是PCOS患者糖代謝異常的關(guān)鍵原因[11]。治療肥胖癥、改善血脂代謝異常是治療PCOS關(guān)鍵[12]。本研究顯示,肥胖組、非肥胖組SBP、FPG、2hPG、DBP、FINS、TC、LDL-C、TG、HOMA-IR、LH、FSH、E2、T水平高于對(duì)照組,肥胖組、非肥胖組HDL-C低于對(duì)照組,表明PCOS患者存在胰島素抵抗、TC、TG、LDL-C、HDL-C指標(biāo)和LH、FSH、E2、T指標(biāo)異常。

CTRP12是葡萄糖和脂質(zhì)代謝的分泌調(diào)節(jié)劑[13]。CTRP12是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子,是脂聯(lián)素的旁系同源物,可通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收而增加胰島素的靈敏度[14]。在脂肪細(xì)胞中,CTRP12可直接激活PI3K-Akt通路而抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。本研究顯示,對(duì)照組、非肥胖組、肥胖組血清CTRP12水平依次顯著降低,提示CTRP12可能與PCOS患者糖代謝異常有關(guān)。有相關(guān)研究報(bào)道[15-16],2型糖尿病患者血清CTRP12水平明顯低于正常者,且血清CTRP12水平變化與胰島素抵抗及糖脂代謝具有相關(guān)性,相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,高脂肪誘導(dǎo)的CTRP12基因純合缺失(KO)的雄性小鼠體質(zhì)量和肥胖程度明顯高于低脂肪飲食KO雄性小鼠,且KO雄性小鼠的血清游離脂肪酸水平顯著降低,意味著KO雄性小鼠的代謝率和能量消耗降低,KO的高脂肪飲食喂養(yǎng)雄性小鼠的空腹血糖顯著高于CTRP12野生型小鼠,表明葡萄糖進(jìn)入外周組織的量降低,胰島素敏感性受損。CTRP12是一種糖尿病的保護(hù)因子,通過(guò)阻止炎癥因子釋放改善肥胖小鼠的糖代謝。多囊卵巢綜合征是一種與胰島素抵抗和代謝綜合征相關(guān)的疾病,其血漿CTRP12水平較低[17]。TAN等[18]研究報(bào)道,在肝癌細(xì)胞和原代小鼠肝細(xì)胞中,采用CTRP12治療可抑制TG的合成,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,過(guò)表達(dá)CTRP12的雄性小鼠會(huì)降低小鼠的空腹和餐后血清TG水平。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),CTRP12與HDL-C呈正相關(guān),與FPG、FINS、TC、LDL-C、TG、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān),HDL-C降低、FPG升高、FINS升高、TC升高、TG升高、HOMA-IR升高、LDL-C升高是CTRP12水平的影響因素。提示CTRP12可能影響PCOS患者胰島素抵抗及血脂水平,推測(cè),CTRP12可能通過(guò)調(diào)控某種蛋白表達(dá)影響PCOS患者糖脂代謝過(guò)程,進(jìn)而導(dǎo)致糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)濃度發(fā)生異常。

ANGPTL8是一種表達(dá)于脂肪組織的因子,參與脂質(zhì)代謝[19]。YE等[20]研究顯示,肥胖受試者的血清ANGPTL8水平高于非肥胖受試者,ANGPTL8敲除的3T3-L1細(xì)胞中脂肪的生成降低,血清ANGPTL8高濃度可直接增加成人肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道[21],ANGPTL8 KO大鼠體質(zhì)量和脂肪含量、血漿TG水平較低于野生型大鼠,與脂肪細(xì)胞中的脂肪生成受損有關(guān)。表明ANGPTL8可能是肥胖和血脂異常的重要治療靶點(diǎn)。ANGPTL8可與ANGPTL4、ANGPTL3協(xié)同作用,抑制脂蛋白脂肪酶的活性,而調(diào)節(jié)TG的代謝。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),ANGPTL8可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路影響細(xì)胞炎癥及脂質(zhì)代謝。本研究顯示,對(duì)照組、非肥胖組、肥胖組血清ANGPTL8水平依次顯著升高,提示ANGPTL8可能影響PCOS發(fā)生。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),ANGPTL8與HDL-C呈負(fù)相關(guān),與FPG、FINS、TC、LDL-C、TG、HOMA-IR呈正相關(guān),且HDL-C降低、FPG升高、FINS升高、TC升高、TG升高、HOMA-IR升高、LDL-C升高是ANGPTL8水平的影響因素。提示ANGPTL8可能影響PCOS患者胰島素抵抗及血脂調(diào)控,推測(cè),ANGPTL8可能通過(guò)調(diào)控脂肪生成過(guò)程,進(jìn)而導(dǎo)致脂代謝代謝相關(guān)指標(biāo)濃度發(fā)生異常,促使PCOS患者發(fā)生肥胖。本研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者血清CTRP12、ANGPTL8與LH、FSH、E2、T無(wú)相關(guān)性,與PU等[6]研究結(jié)果不一致,可能是因?yàn)镻COS發(fā)病基礎(chǔ)是與高雄激素有關(guān),本研究未分析游離雄激素指數(shù),因此未發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清CTRP12、ANGPTL8與性激素方面的相關(guān)性。

綜上所述,PCOS患者血清ANGPTL8水平上升,CTRP12水平下降,ANGPTL8、CTRP12與胰島素抵抗及TC、TG、LDL-C、HDL-C相關(guān),與LH、FSH、E2、T無(wú)相關(guān)性,可能在PCOS患者臨床及時(shí)針對(duì)性治療方面具有一定檢測(cè)意義及價(jià)值。