探討米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤不同方案治療異位妊娠的臨床療效及對(duì)肝功能與血液流變學(xué)的影響

黃梅燕,陳水秀（廣東省廉江市婦幼保健院,廣東 湛江 524400）

現(xiàn)階段，異位妊娠的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，并且許多患者要求保留生育功能，以往臨床多采用手術(shù)治療方式，但是這種方式因無法保留生育功能難以被患者接受，導(dǎo)致其應(yīng)用具有一定局限性，所以早期藥物治療的應(yīng)用也更為普遍[1]。臨床多采用甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療，但是目前對(duì)于米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤不同方案治療的效果以及對(duì)肝功能影響結(jié)果不一，關(guān)于聯(lián)合用藥方案尚沒有形成統(tǒng)一的定論，所以探討臨床療效好、副反應(yīng)少的治療方案則成為了當(dāng)前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。本文特此分析米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤不同方案治療異位妊娠的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月-2021年11月我院收治的120例異位妊娠患者作為研究對(duì)象，根據(jù)血清β-hCG值分為對(duì)照組（n=60）和觀察組（n=60），對(duì)照組患者年齡23-35歲，平均（29.5±2.4）歲。觀察組患者年齡25-33歲，平均（29.7±2.3）歲。患者均同意參加本次研究，兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組：米非司酮溫水口服，50mg/次，2次/d，叮囑患者需要在空腹或者進(jìn)食2h后服用，每次服藥后需要禁食2h，同時(shí)，給予患者連續(xù)肌肉注射甲氨蝶呤，0.4mg/（kg·d），肌肉注射，1次/d，連用5d。觀察組：實(shí)施甲氨蝶呤治療，單次劑量肌內(nèi)注射常用50mg/m2，在治療第4日和第7日測(cè)血清hCG，若治療后4-7日血hCG下降＜15%，給予重復(fù)治療。然后每周測(cè)血清hCG，直至hCG降至5U/L，一般需治療3-4周。應(yīng)在甲氨蝶呤治療期間，應(yīng)用超聲檢查和血清hCG測(cè)定對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，并注意患者的病情變化及藥物毒副反應(yīng)。米非司酮用法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并分析兩組臨床療效。顯效：用藥后14日血清hCG下降并連續(xù)3次陰性，腹痛緩解或消失，陰道流血減少或停止者；有效：患者癥狀在一定程度上明顯緩解，血清β-hCG值降低15%-20%，附件區(qū)包塊直徑縮小50%-80%；無效：癥狀未緩解甚至有加重跡象，血清β-hCG值降低＜15%，附件區(qū)包塊直徑縮?。?0%。

觀察分析兩組肝功能。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）使用全自動(dòng)血液分析儀實(shí)施檢測(cè)。

觀察分析兩組血液流變學(xué)。抽取患者3ml的空腹靜脈血，纖維蛋白原、血漿黏稠度及全血黏稠度使用血液流變儀進(jìn)行測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS18.0進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料[n(%)]進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料（±s）進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05提示有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 觀察組臨床療效高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例(%)]

2.2 觀察組ALT及AST值與對(duì)照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組肝功能對(duì)比(±s)

表2 兩組肝功能對(duì)比(±s)

組別例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）治療前治療后治療前治療后對(duì)照組6031.14±10.4933.57±8.8621.51±7.3624.73±8.54觀察組6031.12±10.6533.64±9.0421.53±6.8224.31±4.14 t-1.5311.2381.7811.056 P-＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 觀察組纖維蛋白原、血漿黏稠度及全血黏稠度低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)對(duì)比(±s)

表3 兩組血液流變學(xué)對(duì)比(±s)

組別例數(shù)纖維蛋白原（g/L）血漿黏稠度（mPa·s）全血黏稠度（mPa·s）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組604.84±1.433.25±0.951.84±0.271.74±0.335.49±1.483.82±0.87觀察組604.92±1.422.63±0.621.93±0.221.31±0.225.52±1.643.16±0.94 t-1.45610.1451.65710.6781.25811.135 P-＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

近年來，異位妊娠的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升趨勢(shì)，并且許多患者希望保留生育功能，以往采用手術(shù)治療的方式通常難以被接受，導(dǎo)致臨床應(yīng)用具有一定局限。由于異位妊娠在早期可以得到診斷，所以臨床應(yīng)用藥物保守治療也愈發(fā)廣泛，臨床治療異位妊娠常用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合，且聯(lián)用的效果以及作用機(jī)制均得到了臨床證實(shí)，但是對(duì)甲氨蝶呤的用藥方案還沒有形成統(tǒng)一的定論，所以尋找一種臨床療效好、副反應(yīng)少的治療方案成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)。

米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑，其抗黃體酮作用比較強(qiáng)，可以與孕激素受體進(jìn)行結(jié)合，讓靶器官蛻膜組織進(jìn)行脫落，進(jìn)而對(duì)絨毛組織的供氧和供血作用產(chǎn)生影響，而且米非司酮的抗早孕與抗腫瘤作用可能存在相同機(jī)制。但是單一用藥對(duì)促使包塊吸收效果不甚理想。甲氨蝶呤是一種二氫葉酸還原酶抑制劑藥物，能夠在一定程度上干擾葉酸代謝，阻止蛋白質(zhì)以及DNA等的形成，加快細(xì)胞的凋亡，并且還可以促使內(nèi)源性前列腺素的分泌，并顯著抑制卵泡雌激素以及黃體生成素的釋放，進(jìn)而顯著縮小包塊的直徑。當(dāng)甲氨蝶呤應(yīng)用于異位妊娠患者當(dāng)中，可以抑制胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞的增生，并且還能夠?qū)q毛組織和滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行破壞，加快胚胎組織壞死、脫落、吸收。研究表明，甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療能夠發(fā)揮互補(bǔ)作用，加強(qiáng)終止妊娠的效果，促使胚胎死亡?，F(xiàn)階段，甲氨蝶呤治療異位妊娠的給藥方式比較多，但對(duì)何種給藥方式能夠達(dá)到最佳效果還沒有形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本研究通過給予患者甲氨蝶呤單次劑量肌內(nèi)注射常用50mg/m2，然后于治療第4天和第7天測(cè)血hCG，若治療后4-7d其水平下降＜15%，則給予重復(fù)治療。而且單次使用甲氨蝶呤導(dǎo)致肝功能損傷比較小，而且能夠有效減少肌注次數(shù)，降低痛苦。本研究通過單次肌注甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠可發(fā)揮協(xié)同作用，具有較高的安全性，并且還不會(huì)影響肝功能。本文通過探討米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤不同方案發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床療效高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤單次肌內(nèi)注射能夠顯著提高臨床療效。分析原因可能是甲氨蝶呤經(jīng)過肌內(nèi)注射進(jìn)入人體之后，能夠有效抑制二氫葉酸還原酶和滋養(yǎng)細(xì)胞的繁殖，導(dǎo)致絨毛細(xì)胞損傷，進(jìn)而加快胚胎組織的壞死；而米非司酮作為一種炔諾酮衍生物，能夠在一定程度上發(fā)揮出抗孕酮作用，加快絨毛組織的蛻膜，進(jìn)而使黃體逐漸萎縮，其與甲氨蝶呤肌內(nèi)注射時(shí)，能夠發(fā)揮協(xié)同增效的作用，提高臨床效果。

研究[2]表明，米非司酮存在抗孕激素以及抗糖皮質(zhì)激素活性等方面的作用。米非司酮存在較高的孕酮受體親和力，其可以競爭內(nèi)膜中的孕酮受體來阻止孕酮，進(jìn)而達(dá)到抗早孕以及催經(jīng)止孕等目的。而單一應(yīng)用米非司酮治療并不能夠引發(fā)充足的子宮活性，導(dǎo)致發(fā)生不完全流產(chǎn)的情況，所以在治療異位妊娠時(shí)需要與其他藥物聯(lián)合使用。甲氨蝶呤雖然能夠抑制滋生細(xì)胞的增長，并讓胚胎停止發(fā)育，但是其毒副作用比較大。而米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤單次劑量肌內(nèi)注射（常用50mg/m2）能提高療效且降低高劑量治療和連續(xù)用藥的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，觀察組ALT及AST值與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表示米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤聯(lián)合治療對(duì)患者的肝功能影響不大。

研究[3]發(fā)現(xiàn)，如果血漿黏稠度以及全血黏稠度比較高，極易對(duì)代謝功能產(chǎn)生影響，進(jìn)而引發(fā)出血等一系列并發(fā)癥。因此對(duì)患者實(shí)施血液流變學(xué)監(jiān)測(cè)能夠?yàn)椴∏樵\斷以及治療提供一定依據(jù)。此外，陰道超聲技術(shù)與血清β-hCG水平測(cè)定應(yīng)用在異位妊娠的早期診斷以及病情監(jiān)測(cè)當(dāng)中也具有一定價(jià)值?；颊呓邮芗装钡手委熆梢杂行б种苹钴S的滋養(yǎng)細(xì)胞生長以及分裂，使胚胎組織出現(xiàn)壞死變性以及分解，最終導(dǎo)致死亡。但是這種藥物也是一種高敏感性的抗腫瘤藥物，會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，極易導(dǎo)致血液流變學(xué)發(fā)生異常。而且小劑量的甲氨蝶呤治療效果也不甚理想，若加大劑量，那么患者就會(huì)難以耐受?，F(xiàn)階段，臨床常用的甲氨蝶呤給藥方式為單劑量肌注50mg/m2和多劑量肌注0.4mg/（kg·d）。米非司酮存在較高的抗孕激素活性，并且還可以在一定程度上誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血，并作用在子宮頸中，使得降低患者體內(nèi)的人絨毛膜促性腺激素（HCG），進(jìn)而使胚囊壞死，終止妊娠。研究[4]表明，米非司酮可以促進(jìn)盆腔不均質(zhì)包塊的吸收。也有研究[5]表明，米非司酮聯(lián)合治療可以調(diào)節(jié)患者的血液流變學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組纖維蛋白原、血漿黏稠度及全血黏稠度低于對(duì)照組（P＜0.05），表明米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤肌內(nèi)注射可以改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤肌內(nèi)注射治療異位妊娠能夠取得理想的效果，對(duì)患者的肝功能無明顯影響，且能夠改善血液流變學(xué)，值得應(yīng)用。