老年2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病多重用藥管理規(guī)范

曾森祥，楊銳，鄧勛，楊睿濤，楊曉燕

1.510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

2.510262 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

3.510262 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科

根據(jù)第7次全國人口普查數(shù)據(jù)，2020年我國老年人（≥60歲）中約30%合并糖尿病，其中2型糖尿?。═2DM）占95%以上［1］。T2DM是老年人常見的慢性疾病之一［2］。老年T2DM患者血糖控制不達標(biāo)時，易發(fā)生心臟、腎臟、眼和神經(jīng)等器官組織的并發(fā)癥。其中，心血管疾病導(dǎo)致的死亡是T2DM患者死亡的主要原因［3］。糖尿病患者死亡人數(shù)中的60%存在動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）［4］，主要包括缺血性腦卒中、急性冠脈綜合征和心肌梗死、外周動脈粥樣硬化性血管?。?］。T2DM與ASCVD的發(fā)生密切相關(guān)，31.8%的T2DM患者合并ASCVD，該類患者的心血管結(jié)局事件和死亡風(fēng)險均明顯增加［6］。老年T2DM合并ASCVD患者常面臨多重用藥的現(xiàn)狀，如同時使用降糖藥、降壓藥、調(diào)脂藥和抗血小板藥等。而多重用藥管理面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括藥物選擇、相互作用、不良反應(yīng)、依從性等方面。本研究旨在探討老年T2DM合并ASCVD患者的多重用藥管理策略，重點關(guān)注在保證血糖控制的基礎(chǔ)上，加強心血管和全身多系統(tǒng)的綜合防治，以及在確保藥物療效的同時，優(yōu)化藥物方案、控制藥物數(shù)量、減少藥物種類、降低不良反應(yīng)，為臨床醫(yī)師提供用藥參考。

1 T2DM合并ASCVD患者多重用藥的現(xiàn)狀

目前國際上主流的多重用藥定義為服用藥物≥5種［7］。一項針對老年T2DM患者多重用藥的Meta分析發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者的多重用藥比例為64%［8］。老年患者的多重用藥增加了藥物間的相互作用，更加容易引發(fā)藥物的療效下降或產(chǎn)生不良反應(yīng)。此外，藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)有可能被誤認(rèn)為新的醫(yī)療問題，會促進醫(yī)生使用新的藥物來解決這些不良反應(yīng)，從而增加了多重用藥發(fā)生率。

多重用藥對老年T2DM患者的各種合并癥有明顯的控制效果，但多重用藥也與部分不良結(jié)果的發(fā)生有關(guān)，如低血糖風(fēng)險增加、服藥依從性下降、潛在不恰當(dāng)藥物的使用和藥物相互作用風(fēng)險增加，從而導(dǎo)致住院風(fēng)險、醫(yī)療費用和死亡率的增加［9］。由此可見，老年T2DM合并ASCVD患者的用藥現(xiàn)狀，具有不可避免、數(shù)量眾多、用藥復(fù)雜、風(fēng)險增加等特點，加強多重用藥的規(guī)范管理是臨床面臨的重要課題。

2 老年T2DM合并ASCVD患者的用藥管理策略

老年T2DM合并ASCVD患者應(yīng)采用綜合治療策略，以降低血糖水平和降低心血管事件死亡的風(fēng)險為主要治療目標(biāo)，并且需要嚴(yán)格控制心血管危險的其他因素如高血壓、血脂異常、肥胖和蛋白尿等。

2.1 規(guī)范血糖管理

2.1.1 制訂恰當(dāng)?shù)慕堤悄繕?biāo)：強化降糖治療后，老年T2DM患者心血管結(jié)局和死亡事件中，非致死性心肌梗死事件發(fā)生率降低17%，冠心病事件發(fā)生率降低15%［10］。因此使用對心血管有保護作用的降糖藥物并且進行強化血糖控制是老年T2DM合并ASCVD患者的基本治療策略。若需進一步降低糖化血紅蛋白（HbA1c）以達到血糖控制目標(biāo)，應(yīng)堅守二甲雙胍作為基礎(chǔ)用藥的原則，HbA1c＞10%或血糖＞16.7 mmol/L時，提示胰島素分泌不足，此時應(yīng)及時啟動基礎(chǔ)胰島素的補充來降低血糖［11］。

雖然強化血糖控制可以使血糖達到控制目標(biāo)，但研究發(fā)現(xiàn)過度的強化血糖控制和多藥治療會造成不良的結(jié)果，如血糖控制不良和低血糖的發(fā)生率升高［12-13］。其中的機制可能是設(shè)定了過于嚴(yán)格的降糖目標(biāo)或者是藥物相互作用影響降糖藥的藥代動力學(xué)，從而導(dǎo)致低血糖。老年T2DM患者低血糖發(fā)生率升高，因此對于老年人的降糖治療應(yīng)該個性化地設(shè)置較為寬松的血糖控制目標(biāo)［14］。對于血糖控制難度較大、并發(fā)癥較多或低血糖風(fēng)險較高的老年糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)可放寬至：HbA1c＜8.5%、空腹血糖（FPG）＜8.5 mmol/L、餐后2 h血糖（2 hPG）＜13.9 mmol/L。葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range，TIR）也是推薦的血糖監(jiān)測指標(biāo)，糖尿病結(jié)局事件研究表明，TIR＜85%的患者心血管死亡事件的比率增加，老年糖尿病患者TIR＞50%可提高患者的血糖控制效果［15］，以此降低老年人出現(xiàn)低血糖的發(fā)生率。此外，在進行胰島素強化治療的患者中，可采取連續(xù)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）的方法實時監(jiān)測血糖濃度［16］。CGM能分析血糖變化趨勢，可及時發(fā)現(xiàn)低血糖和高血糖狀態(tài)，有效降低嚴(yán)重低血糖和低血糖導(dǎo)致的意識障礙等急性血糖事件的發(fā)生率。

2.1.2 選擇恰當(dāng)?shù)慕堤撬幬铮焊哐菍ρ芫哂休^大的損害作用。2008年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求在批準(zhǔn)降糖藥物上市以前均需要進行隨機安慰劑對照心血管結(jié)局試驗（cardiovascular outcome trials，CVOTs），以此證實降糖藥物對心血管的保護作用和安全性［16］。在眾多的CVOTs試驗中發(fā)現(xiàn)，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）具有減少心血管結(jié)局事件發(fā)生的作用［17-18］。如果T2DM患者ASCVD、心力衰竭和慢性腎臟病并發(fā)癥已確定或風(fēng)險較高時，應(yīng)優(yōu)先使用GLP-1RA或SGLT2i來提高對特定并發(fā)癥的控制效果［19］。因此對于老年T2DM合并ASCVD患者來說，在無明顯禁忌證時，首選推薦使用SGLT2i或GLP-1RA作為降糖一線方案。

常用降糖藥單藥治療對心血管的獲益和注意事項見表1。

表1 常用降糖藥對心血管的獲益和注意事項Table 1 The benefits and precautions of commonly used hypoglycemic drugs on cardiovascular system

2.2 強化血脂管理

血脂管理是老年T2DM患者合并ASCVD患者治療策略中的重要組成部分。T2DM患者存在的胰島素缺乏、胰島素抵抗和高血糖等機制破壞了體內(nèi)的脂蛋白代謝過程，從而增加了T2DM患者ASCVD的易感性［20-21］。為減少不良結(jié)果的發(fā)生，應(yīng)根據(jù)危險分層選擇合適的他汀類藥物劑量。推薦T2DM合并ASCVD患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）應(yīng)降至1.8 mmol/L以下。

2.2.1 膽固醇的管理：除非存在明確的禁忌證，老年T2DM合并ASCVD患者應(yīng)首選他汀類藥物作為治療血脂異常的基礎(chǔ)。當(dāng)使用他汀類藥物仍無法達到LDL-C控制目標(biāo)時，可選擇增加膽固醇吸收抑制劑［22］。他汀類藥物聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑后LDL-C仍不達標(biāo)者，可聯(lián)用PCSK9抑制劑［23］。建議老年ASCVD患者在使用中等劑量他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用膽固醇吸收抑制劑［24］，較高劑量他汀藥物不良反應(yīng)更少。

注意他汀類藥物可出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀［25］，包括肌肉疼痛、痙攣、僵硬和無力，且糖尿病病史是患者使用他汀類藥物后出現(xiàn)肌病的危險因素之一［26］，因此需要定期（每6～12周）進行血脂水平和肌酸激酶水平檢測［15］，減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.2.2 三酰甘油（TG）的管理：T2DM合并ASCVD高危人群的TG控制標(biāo)準(zhǔn)為＜1.7 mmol/L［27］。對于1.7 mmol/L≤TG＜5.7 mmol/L的患者，生活方式干預(yù)和排查繼發(fā)性因素，若為T2DM患者，加強血糖管理；高風(fēng)險患者首先考慮LDL-C達標(biāo)，在此基礎(chǔ)上若TG仍≥1.7 mmol/L應(yīng)考慮加用處方級ω-3脂肪酸（優(yōu)選二十碳五烯酸乙酯），若TG仍≥2.3 mmol/L可考慮加用貝特類藥物；對于TG≥5.7 mmol/L的患者，立即啟用貝特類藥物或處方級ω-3脂肪酸；若TG仍≥5.7 mmol/L，可同時聯(lián)合貝特類藥物和處方級ω-3脂肪酸治療，可加用煙酸類藥物；對于治療效果差，或極重度TG升高（TG≥11.3 mmol/L）的患者，可以啟動血漿分離治療［28］。

2.3 規(guī)范血壓管理

老年T2DM患者合并高血壓的現(xiàn)象普遍存在，高血壓增加了老年T2DM發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險［29］?？刂蒲獕嚎捎行Ы档痛笱芎臀⒀懿l(fā)癥相關(guān)的心血管死亡事件發(fā)生率［30］。老年T2DM患者血壓控制目標(biāo)為收縮壓＜130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、舒張壓＜80 mmHg，合并ASCVD的患者可適當(dāng)降低血壓控制目標(biāo)。推薦起始治療使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作為基礎(chǔ)降壓用藥，血壓不達標(biāo)時可聯(lián)合鈣離子拮抗劑或其他類型降壓藥。但在用藥過程中除監(jiān)測患者血壓外，還需監(jiān)測血鉀水平和腎功能。

2.4 抗血小板藥物治療

建議小劑量阿司匹林（75～100 mg/d）用于T2DM合并ASCVD患者的治療策略，若不耐受則使用氯吡格雷、替格瑞洛、吲哚布芬或西洛他唑等替代［15］。外周血管動脈粥樣性病變存在增加下肢截肢率的風(fēng)險，在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上可聯(lián)合西洛他唑，以降低截肢率［31］。

3 老年T2DM合并ASCVD患者聯(lián)合用藥風(fēng)險和監(jiān)測建議

3.1 聯(lián)合用藥的必要性和風(fēng)險

老年患者各項身體功能均有所下降，T2DM加快機體的衰老速度。老年綜合征（geriatric syndrome，GS）是老年糖尿病患者中常見的由衰老導(dǎo)致的癥候群，除了血糖升高及并發(fā)的心血管和腎臟等系統(tǒng)病變外，還包括智力和體能下降，自我保護意識和能力減退，跌倒風(fēng)險增加和情緒障礙等，從而導(dǎo)致多重用藥的廣泛流行?；谥委熇夏昊颊叨喾N癥狀而使用的藥物并非均為必要使用，并且可導(dǎo)致患者依從性下降從而減少藥物療效。體能越弱的老年人進行強化血糖控制和血壓控制后獲得的益處也越少［32］，此外，Meta分析發(fā)現(xiàn)，對于65歲或以上的患者來說，GLP-1RA或SGLT2i對心血管和腎臟的保護作用與總體人群并無顯著差異［33］，因此在選擇藥物時，需要選擇合理的控制目標(biāo)和恰當(dāng)?shù)乃幬?，充分考慮安全性和耐受性。

老年T2DM患者合并ASCVD時通常需要同時使用降糖、調(diào)脂、抗血小板和降壓等多種藥物，且每一種疾病可能選擇多種藥物，此類患者常面臨多重用藥的問題。多重用藥分為適當(dāng)和不適當(dāng)兩種情況，前者是老年人由于多病共存，接受多種藥物治療后可以增加治療效果，減少不良反應(yīng)和毒性，后者是指患者在使用多種藥物時存在過度或不適當(dāng)?shù)奶幏接盟庯L(fēng)險，從而造成藥源性疾病或潛在的不良臨床后果，包括藥物間相互作用和不良反應(yīng)加重等［7］。

3.2 老年T2DM合并ASCVD患者聯(lián)合用藥的臨床建議

在T2DM推薦用藥指南中，存在133對潛在的嚴(yán)重的藥物相互作用對［34］。多重用藥可以有效地控制T2DM合并ASCVD患者的多種癥狀，包括高血糖、血脂異常和高血壓等。與此同時也帶來負(fù)面效應(yīng)，比如存在潛在不恰當(dāng)用藥（potentially inappropriate medication，PIM）、藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)和服藥依從性下降等［35］。多重用藥與PIM密切相關(guān)，老年T2DM患者中常見的PIM是使用二甲雙胍、苯二氮類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、阿司匹林、非甾體抗炎藥和β受體阻滯劑［36］，其中部分藥物，比如苯二氮類藥物存在加重T2DM患者自主神經(jīng)病變的作用，從而增加患者跌倒的風(fēng)險［37］。

為提高患者的服藥依從性，患者教育是必要的措施。通過向患者科普糖尿病防治知識和個性化的老年人群管理策略，幫助患者和家屬主動參與血糖、血脂、血壓和其他指標(biāo)的管理。診療團隊?wèi)?yīng)為患者介紹所服藥物的療效、不良反應(yīng)和用藥時間等關(guān)鍵信息。患者強化自我管理可提高服藥的依從性，遵醫(yī)囑按時按量服用可減少多種藥物之間的相互作用，從而減少不良反應(yīng)［18］。

在多種藥物聯(lián)合使用的情況下，患者可因藥物協(xié)同作用而獲得更強的疾病控制效果，但出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率也隨之增加，既有藥物相互作用情況下產(chǎn)生新的藥效作用，也有因藥效動力學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致藥物蓄積在體內(nèi)從而出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)加重。例如T2DM患者同時進行降壓治療時，使用多種藥物的患者發(fā)生低血壓相關(guān)不良事件的風(fēng)險更高，包括直立性低血壓和暈厥等［38］。對于存在藥物相互作用而導(dǎo)致不良反應(yīng)加重的患者則應(yīng)適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，從而在相對安全的條件下達到更佳的控制目標(biāo)。老年T2DM合并ASCVD患者常用聯(lián)合藥物的管理和臨床建議見表2。

表2 老年T2DM合并ASCVD患者常見聯(lián)合用藥的臨床建議Table 2 Clinical recommendations for common combination medication in elderly T2DM patients combined with ASCVD

3.3 老年T2DM合并ASCVD患者聯(lián)合用藥的注意事項

大部分T2DM患者需要開具降糖、調(diào)脂和降壓藥物，但研究發(fā)現(xiàn)，多重用藥的糖尿病患者使用非降糖藥和非治療心血管疾病的藥物頻率較高，可能的原因是老年T2DM患者的合并癥較多，如認(rèn)知和情緒問題、肺部疾病和關(guān)節(jié)受損等［9］。多種復(fù)雜臨床問題綜合導(dǎo)致了多重用藥的出現(xiàn)，甚至是嚴(yán)重多重用藥（≥10種/d）。因此建立跨專業(yè)醫(yī)護團隊對患者進行機體現(xiàn)狀評估是非常必要的，以避免和控制疾病無關(guān)的處方藥物，并及時監(jiān)控藥物不良反應(yīng)。老年T2DM合并ASCVD患者疾病控制的注意事項見圖1。

圖1 老年T2DM合并ASCVD患者疾病控制的注意事項Figure 1 Precautions for disease control in elderly T2DM patients combined with ASCVD

4 總結(jié)

老年T2DM合并ASCVD患者不可避免地需要服用多種藥物，涉及多重用藥問題，不恰當(dāng)?shù)亩嘀赜盟幙赡軒淼牟涣己蠊沟迷擃惢颊叩墓芾碜兊美щy。

臨床診療團隊需選擇三級預(yù)防方案，以降低心血管問題相關(guān)致死和致殘率為靶點，并且預(yù)防其他并發(fā)癥的出現(xiàn)。

首先是設(shè)定目標(biāo)：設(shè)定恰當(dāng)?shù)目刂颇繕?biāo)是減少多重用藥以及低血糖等不良反應(yīng)的前提，建立跨專業(yè)的醫(yī)藥團隊對存在并發(fā)癥的患者制定個性化目標(biāo)可以更好地控制糖尿病和心血管疾病的進展。

其次是循證導(dǎo)向：用藥需遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，減少不必要藥物，選擇相互作用較少的藥物，對該人群的預(yù)后和生活質(zhì)量均能起到積極作用。多重用藥會降低用藥依從性，可考慮使用復(fù)方制劑減少服藥數(shù)量，比如在控制血糖、血壓時選擇復(fù)方制劑，可以在達到治療效果的同時減少服藥的總數(shù)量。

最后是定期審查：強調(diào)T2DM合并ASCVD患者多重用藥的注意事項，在患者出現(xiàn)新的不良事件時，應(yīng)充分評估是否為藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，切忌盲目增加新的藥物來控制新的癥狀，定期審查患者的處方藥物，根據(jù)各項指標(biāo)檢查結(jié)果來決定是否繼續(xù)使用原有處方藥物，及時調(diào)整藥物使用情況，兼顧藥物的有效性、安全性和依從性。

作者貢獻：楊銳提出選題思路，設(shè)計整體方案，負(fù)責(zé)最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)；曾森祥、楊曉燕負(fù)責(zé)文獻/資料查詢；鄧勛、楊睿濤負(fù)責(zé)文獻/資料整理；曾森祥負(fù)責(zé)論文起草。

本文無利益沖突。