中國神經(jīng)性厭食癥診療專家共識

中華醫(yī)學(xué)會心身醫(yī)學(xué)分會進(jìn)食障礙協(xié)作學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會進(jìn)食障礙研究協(xié)作組，陳涵，陳妍，韓慧琴，李雪霓，張嵐，孔慶梅，喬慧芬，匡桂芳，孫建琴，虞陽，金富銳，蔣晶晶，張大榮，栗克清，王振*，陳玨*

1.200030 上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心

2.100091 北京市，北京大學(xué)第六醫(yī)院 北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所 國家衛(wèi)生健康委員會精神衛(wèi)生學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)） 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京大學(xué)第六醫(yī)院）

3.610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心

4.210024 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院

5.266034 山東省青島市，青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院

6.200040 上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院

7.200030 上海市，中國福利會國際和平婦幼保健院

8.200032 上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

9.071000 河北省保定市，河北省精神衛(wèi)生中心

神經(jīng)性厭食癥（anorexia nervosa，AN）是以持續(xù)性的能量攝取限制、強(qiáng)烈害怕體質(zhì)量增加或變胖或持續(xù)性妨礙體質(zhì)量增加的行為、對自我的體質(zhì)量或體形產(chǎn)生感知紊亂為臨床特征的一類進(jìn)食障礙［1］，患者有意造成體質(zhì)量明顯減輕，導(dǎo)致營養(yǎng)不良，進(jìn)而造成累及全身各大系統(tǒng)的并發(fā)癥，嚴(yán)重者造成多器官功能衰竭而死亡。AN的終生患病率為0.6%，常見于青少年女性和年輕女性，男性患者相對少見，男女比例約為1∶11。該病發(fā)病年齡早，為13～20歲，中位數(shù)為16歲，發(fā)病的兩個高峰年齡分別是13～14歲和17～18歲［2］。絕大多數(shù)患者在25歲前發(fā)病，25歲以后發(fā)病率僅為5%。AN在高社會階層中較低社會階層中更普遍，發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家，城市高于農(nóng)村［3］。在鼓勵消瘦的特定人群如芭蕾舞演員、模特中，AN有著較高的發(fā)病率［4］。目前認(rèn)為，AN的發(fā)病因素與生物學(xué)、心理學(xué)、家庭和社會因素均有關(guān)［5］。AN的死亡率高達(dá)5%～15%，在所有精神障礙中死亡率最高［6］，對于患者個體來說，死亡率每10年增加5.6%［7］。

1 概述

1.1 臨床特征

1.1.1 心理和行為特征：患者在心理上“迷戀”低體質(zhì)量，抗拒體質(zhì)量增加，拒絕維持健康體質(zhì)量。很多患者存在體像障礙，對自身體形的感知異常，如明顯已經(jīng)很消瘦了，仍覺得自己很胖。在行為上，刻意減少攝入量和增加消耗，表現(xiàn)為：限制飲食，包括對食物總量和食物種類的限制，常試圖精確計算熱量，回避高熱量的“發(fā)胖”食物，如甜食、主食類、含油脂較高的肉類、油炸食品等；過度運(yùn)動，除過度鍛煉外還可表現(xiàn)為大量做家務(wù)勞動、長時間站立等；催吐，進(jìn)食大量食物后和進(jìn)食量不多時均可催吐，后期可無誘導(dǎo)下自然嘔吐；導(dǎo)瀉，包括口服各種緩瀉劑、使用灌腸劑等方法；濫用藥物，包括利尿劑、食欲抑制劑、各種減肥藥等。

1.1.2 一般精神癥狀：一般精神癥狀包括焦慮、抑郁、強(qiáng)迫、情緒不穩(wěn)定、易激惹、失眠等。通常隨著病程進(jìn)展，體質(zhì)量下降越嚴(yán)重，上述問題越凸顯。

1.1.3 軀體癥狀：AN的生理特征為顯著的低體質(zhì)量，同時常伴隨其他軀體癥狀，主要為營養(yǎng)不良相關(guān)，涉及全身多個系統(tǒng)。（1）外表：消瘦、虛弱、蒼白、毛發(fā)稀疏；（2）消化系統(tǒng)：腹脹、便秘最多見，也可見惡心嘔吐、腹瀉等；（3）內(nèi)分泌系統(tǒng)：女性閉經(jīng)，以第二性征消退最多見，也可見甲狀腺功能減退的癥狀如怕冷，或雄激素水平增高的癥狀如毳毛、痤瘡等；（4）心血管系統(tǒng)：如皮溫低、肢端發(fā)紺，心率、血壓下降，疾病晚期和再喂養(yǎng)階段可有心力衰竭表現(xiàn)（如呼吸困難）；（5）血液系統(tǒng)：三系均可減少，紅系減少可見貧血表現(xiàn)，白系減少可增加感染概率，血小板減少可見皮下出血、紫癜現(xiàn)象；（6）泌尿系統(tǒng)：腎臟濃縮功能下降表現(xiàn)為多尿，后期腎衰竭時表現(xiàn)為少尿和水腫；（7）骨骼系統(tǒng)：骨量減少和骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨痛和骨折風(fēng)險增加；（8）生殖系統(tǒng)：子宮幼稚化、不孕不育等。此外，嘔吐、過度運(yùn)動、藥物濫用也會帶來相應(yīng)的軀體問題，可表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂造成的虛弱無力、抽搐、心慌、心律失常，過度運(yùn)動的運(yùn)動損傷，藥物濫用的相應(yīng)癥狀，多見心慌、多尿、腹瀉、興奮，甚至出現(xiàn)精神病性癥狀。

1.2 診斷和鑒別診斷

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近年來在2022年出版的美國《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第5版修訂版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-5-TR）和2023年出版的《國際疾病分類》第11版（international classification of diseases，ICD-11）中均對AN的診斷標(biāo)準(zhǔn)做出了重要的修訂。目前診斷AN的必要條件有3條：（1）由患者自己造成的顯著低體質(zhì)量，即低于正常體質(zhì)量范圍的最低值，ICD-11中成年人為BMI［BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）］＜18.5 kg/m2；兒童/青少年低于體質(zhì)量的最低預(yù)期值（ICD-11規(guī)定為BMI低于與其年齡相對應(yīng)的BMI百分位的第5個百分點(diǎn)）；（2）盡管BMI低于正常體質(zhì)量范圍的最低值，仍然強(qiáng)烈害怕體質(zhì)量增加或害怕變胖或有持續(xù)的妨礙體質(zhì)量增加的行為；（3）對自己的體質(zhì)量或體形有體驗(yàn)障礙，對體質(zhì)量或體形的自我評價不恰當(dāng)，或?qū)δ壳暗腕w質(zhì)量的嚴(yán)重性持續(xù)缺乏認(rèn)識。此外，ICD-11還把快速減重作為條目（1）的平行標(biāo)準(zhǔn)，即如果體質(zhì)量半年內(nèi)下降超過體質(zhì)量的20%，即使沒有達(dá)到低體質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，也可視為滿足這個診斷條目的要求。

ICD-11將AN的限定情況分為明顯低體質(zhì)量AN（成年人BMI 14～18.5 kg/m2，或兒童青少年BMI低于0.3～5個百分位點(diǎn)）、危險性低體質(zhì)量AN（成年人BMI＜14 kg/m2或兒童青少年BMI低于0.3個百分位點(diǎn)）和體質(zhì)量正常的恢復(fù)期AN（已達(dá)到健康體質(zhì)量，即成年人BMI≥18.5 kg/m2，或兒童青少年高于5個百分位點(diǎn)，應(yīng)繼續(xù)保持該診斷，直至實(shí)現(xiàn)全面而持久的恢復(fù)，該恢復(fù)是指維持健康的體質(zhì)量，且在不提供治療1年的情況下停止以減輕體質(zhì)量為目的的行為）3種情況。而DSM-5-TR的標(biāo)注是按嚴(yán)重程度分為輕度（BMI＞17 kg/m2）、中度（BMI 16～16.99 kg/m2）、重度（BMI 15～15.99 kg/m2）、極重度（BMI＜15 kg/m2），并標(biāo)注有部分緩解及完全緩解。

ICD-11及DSM-5-TR均按照“有無規(guī)律的暴食或清除行為”將AN分為2個亞型，即限制型（restricting type，AN-R）和暴食/清除型（binge/purging type，ANBP）。

AN需與可導(dǎo)致消瘦和營養(yǎng)不良的軀體疾病、與存在食欲減退和消瘦的抑郁發(fā)作、與攝入不足的回避/限制性攝食障礙相鑒別。

1.3 治療原則

進(jìn)食障礙的治療應(yīng)遵循多學(xué)科協(xié)作和綜合治療的原則，按照專業(yè)方案進(jìn)行［8］；相關(guān)專業(yè)人員通常涉及精神科醫(yī)生、內(nèi)科/兒科醫(yī)生、護(hù)士、營養(yǎng)師、心理治療師/心理咨詢師和社會工作者；治療過程中應(yīng)根據(jù)情況及時進(jìn)行會診和轉(zhuǎn)診［2］。常用治療方式主要包括營養(yǎng)治療、心理治療和藥物治療。

AN治療的核心目標(biāo)是恢復(fù)體質(zhì)量［8］，治療原則包括：（1）盡早確診，盡早開始營養(yǎng)重建；（2）重視內(nèi)科的監(jiān)測評估，確保患者的軀體安全；（3）本病尚無針對性的治療藥物，但AN共病率高，共病心境障礙、焦慮障礙、強(qiáng)迫障礙、孤獨(dú)譜系障礙等會嚴(yán)重妨礙AN的治療，故應(yīng)重視共病的識別和治療，可針對妨礙治療的情緒困擾、睡眠問題、行為問題給予對癥藥物治療；（4）為患者及整個家庭提供全面的心理教育，建立治療聯(lián)盟，提供系統(tǒng)的心理行為干預(yù)，實(shí)現(xiàn)全病程管理。有充分的證據(jù)表明，針對疾病早期階段的干預(yù)措施是至關(guān)重要的，早期治療會導(dǎo)致更好的結(jié)局［9］。

2 本共識制定辦法

2.1 臨床問題的獲取方法

臨床問題主要來源于臨床實(shí)踐，對AN診療經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師進(jìn)行兩輪問卷征集、訪談，并通過對參與本共識撰寫的專家開展線上調(diào)研，納入一線存在的相關(guān)醫(yī)學(xué)問題（共計7項(xiàng)問題），形成專家共識，以期能解答目前困擾臨床醫(yī)生的問題。

問題一：在開展治療前需進(jìn)行哪些評估，評估指標(biāo)有哪些？

問題二：如何選擇治療場所？

問題三：如何對AN患者實(shí)施營養(yǎng)治療？

問題四：AN患者軀體并發(fā)癥的處理原則是什么？

問題五：目前青少年AN患者推薦的心理治療方法是什么？

問題六：目前成年AN患者推薦的心理治療方法是什么？

問題七：針對AN的精神癥狀，應(yīng)如何選擇藥物治療？

2.2 指南檢索和臨床證據(jù)檢索

在中華醫(yī)學(xué)會心身醫(yī)學(xué)分會進(jìn)食障礙協(xié)作學(xué)組的組織下，聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會進(jìn)食障礙研究協(xié)作組，由精神科、營養(yǎng)科、消化科、內(nèi)分泌科、婦科等16名醫(yī)學(xué)專家，組成了制定《中國神經(jīng)性厭食癥診療專家共識》的專家組。專家組以“eating disorders”“anorexia nervosa”“nutrition therapy”“psychotherapy”“pharmacotherapy”“refeeding syndrome”為關(guān)鍵詞，系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以及指南發(fā)表網(wǎng)站，包括英國國家臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、蘇格蘭院際指南網(wǎng)絡(luò)（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、國際進(jìn)食障礙協(xié)作組織官網(wǎng)（www.nedc.com.au/）和中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會官網(wǎng)（https://www.nhc.gov.cn/）。檢索時間為建庫至2023-03-30，限定語種為英文或中文。本共識專家組基于牛津循證醫(yī)學(xué)中心（Oxford Centre for Evidence-based Medicine，OCEBM）證據(jù)等級評價系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價。專家組經(jīng)過兩輪專家共識會進(jìn)行內(nèi)容擬定及共識意見的討論、達(dá)成共識。第一輪專家會議對收集的7項(xiàng)熱點(diǎn)問題進(jìn)行分析，進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)，剔除重復(fù)、已撤稿、個案報道、動物實(shí)驗(yàn)、無法獲取原文、與7項(xiàng)問題不相關(guān)的文獻(xiàn)后，最終篩選95篇文獻(xiàn)。第二輪專家會議對推薦意見達(dá)成共識。同行評審主要包括：問題的審核、審核證據(jù)表和召開會議完成推薦意見方案。最終專家組對意見的反饋進(jìn)行修改和成稿。

共識采用OCEBM于2009年更新制定的臨床證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)將循證等級劃分為5級（1～5級），推薦強(qiáng)度采用A～D表示（從強(qiáng)到弱），見表1。

表1 牛津循證醫(yī)學(xué)中心臨床證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)和推薦強(qiáng)度Table 1 Grading criteria for clinical evidence and strength of recommendation by the Oxford Centre for Evidence-based Medicine

3 AN診療的專家共識

3.1 在開展治療前需進(jìn)行哪些評估，評估指標(biāo)有哪些？

【推薦意見】AN最嚴(yán)重的后果是死亡，原因多為營養(yǎng)不良導(dǎo)致的多器官衰竭、營養(yǎng)重建過程中的并發(fā)癥以及自殺，故須監(jiān)測患者的軀體風(fēng)險，判斷高風(fēng)險的存在，及時提供醫(yī)療干預(yù)；此外AN患者共病其他精神障礙的比例較高，因此多個國外指南推薦在臨床干預(yù)前進(jìn)行全面評估，包括軀體評估和精神狀況評估，這是判斷疾病嚴(yán)重程度、制定治療計劃的前提和基礎(chǔ)［10-12］。（推薦強(qiáng)度A）

3.1.1 軀體風(fēng)險評估：（1）常規(guī)評估包括：一般狀態(tài)、BMI、血壓、心率、肌力、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能）、心電圖。（2）軀體高風(fēng)險評估：快速評估軀體風(fēng)險的指標(biāo)包括BMI、血壓、心率、肌力。ICD-11中關(guān)于AN診斷標(biāo)準(zhǔn)中新增的限定詞“明顯低體質(zhì)量神經(jīng)性厭食癥”，對體質(zhì)量的限定為BMI＜14 kg/m2。此外，血壓低于80/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、心率＜40次/min、體質(zhì)量每周下降超1 kg、臥位坐起或蹲起時需輔助等均可被視作軀體高風(fēng)險的指征。對于青少年AN患者出現(xiàn)顯著的軀體癥狀總結(jié)見表2［13］。（3）再喂養(yǎng)風(fēng)險評估：治療初期須高度警惕再喂養(yǎng)綜合征（refeeding syndrome，RFS）的發(fā)生。RFS是指機(jī)體經(jīng)過長期饑餓或營養(yǎng)不良，重新攝入營養(yǎng)物質(zhì)導(dǎo)致以低磷血癥為特征的電解質(zhì)代謝紊亂及由此而產(chǎn)生的心律失常、急性心力衰竭、休克、譫妄等一系列癥狀，具有潛在致命危險［14-15］。

表2 青少年AN患者的重要軀體癥狀Table 2 Significant physical symptoms in adolescent AN patients

3.1.2 一般精神病理評估：AN常與一些精神疾病共病，需認(rèn)真回顧病史，評估是否伴發(fā)抑郁障礙、焦慮障礙、強(qiáng)迫障礙、雙相情感障礙和酒精或物質(zhì)濫用等。

3.1.3 AN的精神病理評估：目前可在臨床應(yīng)用的測查工具為進(jìn)食障礙檢查自評問卷第6版（The Questionnaire Version of the Eating Disorders Examination，EDEQ-6.0）、進(jìn)食態(tài)度自評問卷（Eatingattitudes Test，EAT-26）和進(jìn)食障礙調(diào)查量表第2版（Eating Disorder Inventory，EDI-2）。EDEQ-6.0為自評問卷，共28個條目，通過4個維度評估進(jìn)食障礙癥狀，分別是對進(jìn)食的限制、對進(jìn)食的關(guān)注、對體質(zhì)量的關(guān)注和對體形的關(guān)注，并通過評估暴食、清除行為和過度運(yùn)動等行為的頻率來反映嚴(yán)重程度。EAT-26為自評問卷，共26個項(xiàng)目，分為3個因子：怕胖及節(jié)食因子、對食物的先占觀念、口欲控制，各項(xiàng)目之和的得分越高，代表個體進(jìn)食態(tài)度和行為越可能偏離正常。EDI-2為自評問卷，從認(rèn)知行為以及心理方面對厭食或貪食行為進(jìn)行評定，共有91個條目，分為對瘦的追求、貪食、對身體不滿意、無效感、完美主義、人際不信任、內(nèi)省、恐懼成熟、禁欲主義、沖動調(diào)節(jié)、社交不安全感11個分量表。

3.2 如何選擇治療場所？

【推薦意見】治療發(fā)生的場所可能涉及?？漆t(yī)院的住院部、門診部，綜合性醫(yī)院的急診、住院部，以及一些心理咨詢機(jī)構(gòu)，治療場所的選擇需考慮患者的軀體狀況，存在較高軀體風(fēng)險的患者應(yīng)在門診或住院條件下進(jìn)行，建議非?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)能與專業(yè)機(jī)構(gòu)建立聯(lián)系，利用聯(lián)絡(luò)會診機(jī)制幫助患者獲得專業(yè)的建議和指導(dǎo)［2］。（推薦強(qiáng)度A）

住院治療適用于以下患者：（1）軀體情況差，需要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)的患者，即評估存在軀體高風(fēng)險或再喂養(yǎng)風(fēng)險的患者均建議住院治療；（2）治療依從性差，門診療效不佳的患者；（3）出現(xiàn)自傷、自殺等危及生命安全的情況。青少年AN患者存在以下1項(xiàng)以上的情況應(yīng)考慮住院治療［16］，詳見表3。

表3 青少年AN患者住院治療的條件Table 3 Conditions for hospitalization of adolescent AN patients

3.3 如何對AN患者實(shí)施營養(yǎng)治療？

【推薦意見】營養(yǎng)治療（包括飲食監(jiān)管及禁止暴食和嘔吐行為）是AN最重要、最緊急、最基本的治療，是實(shí)現(xiàn)體質(zhì)量增加、預(yù)防AN死亡的必要干預(yù)措施，也被各國指南一致推薦作為AN的一線治療手段，目標(biāo)是充分恢復(fù)正常體質(zhì)量、恢復(fù)正常的飲食習(xí)慣、糾正營養(yǎng)不良導(dǎo)致的多種生理問題［17-18］。（推薦強(qiáng)度A）

臨床上，體質(zhì)量即使恢復(fù)到參考范圍的低限（成年人BMI 18.5 kg/m2，或兒童青少年相應(yīng)年齡的5個百分位點(diǎn)），患者的生理功能仍然可能無法恢復(fù)，因此在設(shè)定目標(biāo)體質(zhì)量時應(yīng)個體化，以維持正常生理功能同時不需要節(jié)食的體質(zhì)量為度，最好能達(dá)到閉經(jīng)時體質(zhì)量的110%，以達(dá)到恢復(fù)月經(jīng)的目的。營養(yǎng)治療一般遵循經(jīng)口進(jìn)食、起始少量、逐漸增加的原則［19］?？梢园踩乜诜蚴褂帽俏肝桂B(yǎng)，國外研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)重建后獲得的較高BMI與較短的病程及較低的復(fù)發(fā)率相關(guān)［20-22］。腸外營養(yǎng)只是用于嚴(yán)重病例搶救生命的短期治療方法。必要時請營養(yǎng)科會診。根據(jù)英國“嚴(yán)重神經(jīng)性厭食癥患者管理”的營養(yǎng)治療意見，應(yīng)由營養(yǎng)專家根據(jù)患者營養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度，提供不同級別的營養(yǎng)重建方案［19］。急性期營養(yǎng)重建速度方面的專業(yè)意見仍存在一定爭議，由于擔(dān)心再喂養(yǎng)風(fēng)險，早期對AN的營養(yǎng)重建方案非常謹(jǐn)慎，但近年來已有研究證實(shí)在護(hù)理恰當(dāng)、密切監(jiān)測和糾正電解質(zhì)的情況下，快速營養(yǎng)重建方案可以安全地實(shí)現(xiàn)快速體質(zhì)量恢復(fù)，而不會增加與RFS相關(guān)的風(fēng)險，還可能減少住院時間和與住院相關(guān)的負(fù)擔(dān)，同時支持住院后的持續(xù)進(jìn)步［17，23-25］。目前臨床上對于顯著低體質(zhì)量的個體，營養(yǎng)重建至少要經(jīng)歷3個階段——穩(wěn)定化階段、恢復(fù)階段、鞏固維持階段，整個能量攝入有一個由少到多，再恢復(fù)至常規(guī)水平的變化過程。穩(wěn)定化階段的目標(biāo)是糾正患者的脫水、水電平衡，阻止體質(zhì)量進(jìn)一步下降和促進(jìn)體質(zhì)量初步恢復(fù)，穩(wěn)定生命體征，本階段應(yīng)保證患者熱量攝入在1 400～1 500 kcal/d，分5～6餐完成（包含3次正餐，2～3次加餐，正餐30 min內(nèi)完成，加餐15 min內(nèi)完成）?；謴?fù)階段的目標(biāo)是增加熱量攝入，恢復(fù)正常的飲食結(jié)構(gòu)，保證體質(zhì)量穩(wěn)定恢復(fù)。體質(zhì)量恢復(fù)的速度，住院情況下目標(biāo)是每周增加1～2 kg，門診情況下每周增加0.5～1.0 kg?？偀崃繑z入至少在2 200～2 500 kcal/d，隨著患者的康復(fù)進(jìn)程，最多可達(dá)3 500 kcal/d。鞏固維持階段的目標(biāo)是維持體質(zhì)量，練習(xí)自主進(jìn)食和自我監(jiān)控，熱量攝入通常為1 800～2 500 kcal/d［2，26］。

AN患者通常極度害怕體質(zhì)量增加，這常使得其對營養(yǎng)治療的依從性差，在進(jìn)餐時可能出現(xiàn)很大情緒波動，甚至與照料者發(fā)生激烈沖突，導(dǎo)致營養(yǎng)治療實(shí)施困難。因此，營養(yǎng)治療必須與其他治療方式聯(lián)合進(jìn)行，以幫助患者和照料者應(yīng)對疾病的行為和心理癥狀［13］。

3.4 AN患者軀體并發(fā)癥的處理原則是什么？

【推薦意見】造成軀體癥狀的原因有營養(yǎng)不良的病理生理后果、導(dǎo)致體質(zhì)量降低的行為、自傷行為和醫(yī)源性原因等。治療方式以支持治療及處理各種并發(fā)癥為主，建議請內(nèi)科醫(yī)生、兒科醫(yī)生、營養(yǎng)學(xué)家協(xié)助治療［8，12-13，27］。（推薦強(qiáng)度A）

3.4.1 電解質(zhì)紊亂：治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測軀體合并癥，對癥處理避免危險，平衡快速實(shí)現(xiàn)體質(zhì)量增加和避免RFS這兩個目標(biāo)。除了低磷血癥外，RFS患者還會有低鉀血癥、低鎂血癥、維生素B1缺乏等表現(xiàn)，其中低鉀血癥是RFS致死的主要原因［28］。因此對高?；颊弑O(jiān)測血電解質(zhì)是必要的，出現(xiàn)異常應(yīng)及時糾正，對癥補(bǔ)鉀補(bǔ)磷治療，補(bǔ)充方式以口服為主，嚴(yán)重時靜脈補(bǔ)充［29］。通常以減慢營養(yǎng)重建的速度來預(yù)防，并注意選擇含鉀、含磷較高的食物。

3.4.2 消化系統(tǒng)問題：AN患者常伴有腹脹、噯氣、反酸、便秘等癥狀，脂肪含量過低可造成胃下垂、十二指腸壅積癥等疾?。?0］，應(yīng)選擇易于消化吸收的食物或營養(yǎng)補(bǔ)充劑。在糾正電解質(zhì)紊亂后，可對癥應(yīng)用消化酶、促動力藥、抑酸藥及緩瀉劑等藥物治療［31］。

3.4.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)問題：低T3綜合征、心動過緩等均與營養(yǎng)低下有關(guān)，恢復(fù)體質(zhì)量后通常會自然改善，應(yīng)避免補(bǔ)充甲狀腺激素［32］。AN患者常有高皮質(zhì)醇血癥及皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂，與慢性饑餓應(yīng)激有關(guān)，通常不需要進(jìn)一步篩查有無庫欣綜合征［33］。AN患者通常生長激素水平較高，但胰島素樣生長因子1水平較低，提示慢性饑餓引起的生長激素抵抗，恢復(fù)體質(zhì)量后可自然緩解［34］。

3.4.4 婦科問題：體質(zhì)量下降至標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量85%以下可出現(xiàn)跌重性閉經(jīng)，閉經(jīng)超過6個月，雌激素及促性腺激素水平降低［35］。由于青春期是女性骨骼發(fā)育最快的階段，此階段長期處于低雌激素水平，會導(dǎo)致骨量減少或遠(yuǎn)期骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增加［36］。補(bǔ)充生理量雌激素可對功能降低的下丘腦-垂體-卵巢軸起正反饋調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)垂體的反應(yīng)性，使卵巢功能恢復(fù)，月經(jīng)來潮。女性的體脂率要達(dá)到一定的體質(zhì)量占比，才能啟動中樞生殖調(diào)節(jié)功能，月經(jīng)初潮需要的最低體脂指數(shù)為17%，而維持生殖能力的最低體脂指數(shù)為22%［37-38］。對于經(jīng)過6～12個月治療后，體質(zhì)量恢復(fù)但月經(jīng)未恢復(fù)的患者，或拒絕行為干預(yù)及心理治療的患者，應(yīng)將個體化激素替代治療納入治療方案，以防止長期并發(fā)癥。

3.5 目前青少年AN患者推薦的心理治療方法是什么？

【推薦意見】AN的心理治療主要包括家庭治療（family therapy，F(xiàn)T）、認(rèn)知行為治療（cognitive-behavioral therapy，CBT）、精神動力性心理治療（psychodynamic psychotherapy，PDT）、辯證行為治療（dialectical behavior therapy，DBT）和人際心理治療（interpersonal psychotherapy，IPT）等［4］。多個國家的進(jìn)食障礙診治指南均將基于家庭的治療（family-based treatment，F(xiàn)BT）列為青少年AN心理治療的首選［10-11，39］。

3.5.1 FT：FT認(rèn)為，AN患者是有問題的家庭系統(tǒng)的表征，家庭功能失調(diào)的互動模式在AN癥狀的產(chǎn)生或維持過程中起著一定的作用。結(jié)構(gòu)式FT將AN視為家庭關(guān)系纏結(jié)、父母過度保護(hù)、回避沖突和僵化的家庭特點(diǎn)的結(jié)果，其治療目的就是將患者的癥狀轉(zhuǎn)向家庭功能不良的互動模式，通過調(diào)整家庭的互動模式，使家庭系統(tǒng)具有更好的功能來支持患者康復(fù)，從而使得家庭系統(tǒng)中個體的癥狀得以改變。因此，結(jié)構(gòu)式FT強(qiáng)調(diào)父母需要結(jié)成一個聯(lián)盟來對抗疾病，并在前期嚴(yán)格管理患者的飲食。而策略式FT，則不再假設(shè)AN的發(fā)病基礎(chǔ)，而是專注于AN癥狀的變化，并承認(rèn)該疾病對所有家庭成員產(chǎn)生影響。策略式FT強(qiáng)調(diào)行為策略和技巧，旨在改變家庭成員的功能失調(diào)行為以解決問題。FT的頻率一般為1次/周，持續(xù)數(shù)月。對于那些在19歲前發(fā)病、病程＜3年的AN患者，F(xiàn)T較個體治療的效果更顯著［2］，針對青少年AN患者的FT可能較其他治療方法在降低復(fù)發(fā)率和幫助體質(zhì)量增加方面更有效［40］。但目前有關(guān)FT的隨機(jī)對照試驗(yàn)仍較少，近年的系統(tǒng)綜述認(rèn)為，以上結(jié)論的證據(jù)質(zhì)量不足，存有潛在的偏倚風(fēng)險［41-42］。（推薦強(qiáng)度A）

3.5.2 FBT：FBT的核心理念是將家庭視為AN患者康復(fù)的關(guān)鍵資源，并首先聚焦于家庭對體質(zhì)量和飲食的管理。在過去的20年，越來越多的證據(jù)提示，F(xiàn)BT對于青少年AN患者效果最佳［43-45］。標(biāo)準(zhǔn)的FBT治療一共包括20次的家庭會談，分為3個階段：第一階段通過調(diào)動和增進(jìn)父母的影響力，讓父母暫時承擔(dān)照顧孩子飲食和恢復(fù)體質(zhì)量的責(zé)任；第二階段在孩子恢復(fù)體質(zhì)量后逐漸歸還對飲食的掌控權(quán)，并處理進(jìn)食障礙相關(guān)的議題；第三階段處理青少年階段的普遍議題，如獨(dú)立和分離。在開始治療前的評估階段，要求整個家庭要與治療師會面，治療期間也要求盡可能保持全家參與治療。研究提示對強(qiáng)迫癥狀嚴(yán)重的AN家庭和沖突嚴(yán)重的AN家庭，根據(jù)不同的家庭特點(diǎn)，父母與孩子分開進(jìn)行干預(yù)可能會更有效。與個體治療相比，F(xiàn)BT患者的體質(zhì)量增加更明顯，且在治療結(jié)束后的隨訪中緩解率更高［46-47］。此外，F(xiàn)BT對于家庭功能也能起到改善作用［48］。一項(xiàng)針對住院青少年AN患者的研究發(fā)現(xiàn)，在出院后3個月和6個月，接受FBT的患者體質(zhì)量明顯高于未接受FBT的患者，出院后6個月內(nèi)再次住院的可能性也較小，同時參與FBT干預(yù)的患者父母/照顧者自我效能感顯著提高［49］。（推薦強(qiáng)度A）

3.5.3 CBT：CBT是一種公認(rèn)有效的心理治療，無論對于青少年還是成年AN患者，CBT顯示出一定的治療效果，其聚焦于改變患者對于體質(zhì)量體形的歪曲認(rèn)知，糾正或改善異常的進(jìn)食行為，被證明有足夠好的可接受度和依從性。有研究證據(jù)發(fā)現(xiàn)，提供超過20～40周的強(qiáng)化認(rèn)知行為治療（enhanced cognitive behavioural therapy，CBT-E），對于青少年AN患者的BMI恢復(fù)［50］和改善精神心理癥狀均有較好的效果［51-52］，并且顯示出了較為長期的療效［53］。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CBT對青少年AN的療效與家庭治療相當(dāng)［54］。近期的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，CBT的有效性得到部分支持，在進(jìn)食障礙精神病理學(xué)或體質(zhì)量結(jié)果方面與其他積極治療（家庭治療、DBT等）相當(dāng)，在治療結(jié)束時達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量（即95%的預(yù)期體質(zhì)量）的患者比例超過1/3，但臨床意義復(fù)雜，在完成CBT-E及CBT聯(lián)合FBT治療的青少年患者中，有超過一半者在治療后獲得了完全緩解［55］。（推薦強(qiáng)度B）

3.5.4 DBT：DBT通過一系列技能訓(xùn)練，幫助患者認(rèn)識自我，學(xué)會調(diào)整情緒，建立良好的人際關(guān)系以及學(xué)會承受生活中不可避免的痛苦［56］。最初DBT針對情緒失調(diào)導(dǎo)致的紊亂行為進(jìn)行治療，之后被應(yīng)用到進(jìn)食障礙、物質(zhì)成癮等疾病中［57］。DBT強(qiáng)調(diào)在“改變”和“接納”之間尋求平衡，主要訓(xùn)練內(nèi)容包括正念技能、情緒調(diào)節(jié)技能、人際效能技能以及痛苦承受技能4個方面。AN患者的DBT相關(guān)研究較少，有病例研究針對6例青少年女性AN患者進(jìn)行為期25周的DBT治療，治療后患者的暴食及嘔吐行為較治療前減少，精神病理學(xué)的癥狀有改善，6例患者的平均BMI從治療前的15.6 kg/m2上升至18.1 kg/m2，其中5例不再符合AN的診斷標(biāo)準(zhǔn)［58］。一項(xiàng)針對門診青少年AN患者的研究，采用DBT聯(lián)合FBT的方法進(jìn)行治療，治療結(jié)束時患者體質(zhì)量顯著增加，也顯示出較高的可接受性，多于1/3的患者實(shí)現(xiàn)了體質(zhì)量恢復(fù)，超過一半的患者在治療結(jié)束時表現(xiàn)出進(jìn)食障礙精神病理學(xué)的臨床意義變化，痛苦忍受和情緒調(diào)節(jié)方面的微小改善也表明，干預(yù)措施在促進(jìn)目標(biāo)癥狀的減輕方面是有效的［59］。（推薦強(qiáng)度C）

3.5.5 其他心理治療：其他多種心理治療如PDT、IPT，在青少年中缺乏有力證據(jù)。（推薦強(qiáng)度D）

綜合以上青少年AN患者心理治療的證據(jù)，推薦意見見表4。

表4 青少年AN患者心理治療的推薦意見Table 4 Recommendations for psychotherapy in adolescent AN patients

3.6 目前成年AN患者推薦的心理治療方法是什么？

【推薦意見】對于成年AN患者，不同類型的心理治療對體質(zhì)量增加均有一定的積極作用，但尚無證據(jù)表明某一種治療優(yōu)于其他治療［60-61］。

3.6.1 CBT：盡管對成年AN患者CBT并沒有顯示出優(yōu)于其他療法的療效，但仍被國外多個指南推薦作為成年AN患者的一線心理治療方法［10，62-63］。使用標(biāo)準(zhǔn)化CBT可以改善BMI和進(jìn)食癥狀，同時在對患者抑郁癥狀、自尊、消極思維、人際關(guān)系困難和情緒改善方面均有積極作用［64］。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較CBT-E與專家支持臨床管理（supportive specialist clinical management，SSCM）和成年人AN治療的Maudsley模型（MANTRA）之間的差異，三組在治療后均改善了體質(zhì)量和進(jìn)食障礙精神病理，但CBT-E組在12個月的隨訪中對體質(zhì)量的改善更有優(yōu)勢（59%，SSCM組為47.5%，MANTRA組為44%）［65］。另一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，CBT-E對不同類型的進(jìn)食障礙均有效，包括成年AN患者，在改善BMI、減少進(jìn)食障礙行為和改善核心精神病理（對身材和體質(zhì)量的過度評價）方面反應(yīng)良好［66］。（推薦強(qiáng)度A）

3.6.2 PDT：PDT的目標(biāo)是幫助患者理解飲食行為癥狀背后的潛意識動機(jī)、沖突、防御方式等，幫助患者發(fā)展更加靈活及具有適應(yīng)性的應(yīng)對方式。PDT適合在有一定內(nèi)省力、能與治療師建立工作聯(lián)盟的AN患者中進(jìn)行。盡管針對進(jìn)食障礙患者采用這種治療方法的文獻(xiàn)較少，有些存在方法學(xué)上的問題，但一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PDT對于成年AN患者是有效的［67］。一項(xiàng)關(guān)于PDT的綜述表明，對于成年AN患者，PDT在隨訪結(jié)束時對于BMI和進(jìn)食障礙相關(guān)的癥狀均顯示出了積極的效果［68］。另一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，對于成年AN門診患者，PDT療效優(yōu)于由非進(jìn)食障礙專家提供的常規(guī)治療［69］。（推薦強(qiáng)度B）

3.6.3 DBT：其他的一些心理治療方法，如DBT和IPT，也值得嘗試，但目前尚缺乏強(qiáng)有力的研究證據(jù)支持。DBT在改善成年人AN與飲食失調(diào)、藥物濫用、負(fù)面情緒調(diào)節(jié)及抑郁癥狀相關(guān)的行為和態(tài)度特征方面有著較為明顯的療效。一項(xiàng)針對伴有邊緣性人格障礙的成年AN患者的初步研究，比較了DBT與CBT療效，結(jié)果提示，在治療結(jié)束時，DBT對邊緣性人格障礙的癥狀（包括抑郁）有顯著影響，對進(jìn)食障礙精神病理學(xué)的影響與CBT沒有顯著差異［70］。另一項(xiàng)研究對47例AN-R的成年女性進(jìn)行平均21.7周的DBT治療，其中72%的患者完成整個療程，BMI平均增長3.57 kg/m2，35%的患者得到完全緩解，55%的患者得到部分緩解，患者的生活質(zhì)量有明顯提高［71］。（推薦強(qiáng)度B）

3.6.4 IPT：AN的IPT是基于抑郁癥和神經(jīng)性貪食癥的IPT發(fā)展起來的，作為一種短程、限時和操作性強(qiáng)的心理治療方法，IPT聚焦于人際關(guān)系上，將AN患者的病理、心理問題與其人際模式聯(lián)系起來，從而改善癥狀。該方法包括記錄與飲食和人際事件有關(guān)的病史，識別和檢查人際缺乏、人際沖突、角色轉(zhuǎn)換和哀傷與喪失4個人際問題領(lǐng)域內(nèi)的主要問題。一項(xiàng)對56例成年AN（BMI 14.5～19.0 kg/m2）患者，進(jìn)行為期20周的隨機(jī)對照試驗(yàn)和長期（平均6.7年）隨訪研究，發(fā)現(xiàn)盡管在治療結(jié)束時IPT組僅有15%的患者達(dá)到理想療效，較CBT組和SSCM組更低，但具有最好的長期療效，5年隨訪時IPT組有64%的患者進(jìn)食障礙癥狀減少，顯著高于CBT組（41%）和SSCM組（42%）［72-73］。（推薦強(qiáng)度B）

綜合現(xiàn)有證據(jù)，成年AN患者心理治療的推薦意見見表5。

表5 成年AN患者心理治療的推薦意見Table 5 Recommendations for psychotherapy in adult AN patients

3.7 針對AN的精神癥狀，應(yīng)如何選擇藥物治療？

【推薦意見】AN精神藥物治療的循證基礎(chǔ)非常有限，目前為止尚無明確的證據(jù)顯示藥物對AN患者的核心癥狀有顯著改善作用，不建議作為治療AN的單獨(dú)或主要方法［4，12］。AN的精神藥物治療主要用于共病的處理和出現(xiàn)嚴(yán)重干擾治療進(jìn)展的精神癥狀時的對癥處理［74］，常見用藥包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥和心境穩(wěn)定劑。但應(yīng)謹(jǐn)慎使用藥物，因?yàn)橐恍┌Y狀可能單靠體質(zhì)量增加就能緩解，并且在用藥時需監(jiān)測潛在藥物不良反應(yīng)。（推薦強(qiáng)度B）

3.7.1 抗抑郁藥：目前研究AN精神藥物治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究主要集中在成年AN患者，現(xiàn)有關(guān)于青少年AN患者使用抗抑郁藥的證據(jù)質(zhì)量較差［75］。超過一半的患有AN-R的青少年服用精神藥物很可能是為了治療共病，如抑郁障礙和焦慮障礙［76］。綜合近年來的Meta分析及系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥對AN患者的抑郁、焦慮、強(qiáng)迫等癥狀可能有一定治療效果，但對體質(zhì)量增加或維持的影響則并不顯著，對進(jìn)食癥狀或精神病理癥狀的影響也尚不明確［77］。大多數(shù)國際AN的循證指南均提出對AN患者慎重使用抗抑郁藥物［78］。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）由于不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，是最為常用的抗抑郁藥。其中應(yīng)用報道較多的SSRIs是氟西?。?0～60 mg/d）、西酞普蘭（20～60 mg/d），青少年患者可選用舍曲林（50～150 mg/d）、氟伏沙明（50～200 mg/d）［79］。有Meta分析提到，對于AN-BP患者，氟西汀能夠能改善預(yù)后并減少復(fù)發(fā)［77］。舍曲林及西酞普蘭對AN的治療效果無近年的臨床研究，但一項(xiàng)Meta分析提到，這兩種藥物可改善AN患者的抑郁癥狀、無助感、自我感受意識的缺乏及完美主義，而對于體質(zhì)量增加則無統(tǒng)計學(xué)意義［80］。

3.7.2 抗精神病藥：由于AN患者常存在對體質(zhì)量和身體形象近乎妄想的癥狀，以及偏執(zhí)、強(qiáng)迫等特征，第二代抗精神病藥物也被建議作為AN的潛在治療藥物［81］。其中奧氮平的相關(guān)研究最多，在幾項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中奧氮平均顯示能增加體質(zhì)量，且能夠改善患者對于食物的抗拒心理［82-84］。一項(xiàng)納入302例AN患者的研究結(jié)果顯示，患者服用奧氮平后體質(zhì)量顯著增加，對焦慮和睡眠也有積極作用［85］。盡管奧氮平容易導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜，并有部分受試者出現(xiàn)QTc延長［86］，大多數(shù)研究結(jié)果仍推薦奧氮平作為AN治療藥物［78］。建議從小劑量開始，成年人2.5～5.0 mg/d，青少年1.25 mg/d，必要時可增加到20 mg/d。利培酮、喹硫平和阿立哌唑等藥物治療AN的相關(guān)研究較少，結(jié)果也不一致［40］。盡管第二代抗精神病藥比第一代的錐體外系不良反應(yīng)要少，但衰弱的AN患者發(fā)生這些不良反應(yīng)的風(fēng)險可能高于預(yù)期。因此，如果使用這些藥物，建議密切監(jiān)測患者的錐體外系癥狀和靜坐不能，并常規(guī)監(jiān)測這些藥物的潛在風(fēng)險。

3.7.3 其他藥物：其他如抗焦慮藥、心境穩(wěn)定劑等也可對癥使用［87-88］。當(dāng)使用藥物治療AN患者時，應(yīng)認(rèn)真考慮藥物治療的風(fēng)險，特別是心臟方面的不良反應(yīng)。對有心臟并發(fā)癥風(fēng)險的AN患者應(yīng)避免使用可能損害心臟功能的藥物，如果必須使用，則應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)測［89］。

4 小結(jié)和展望

AN作為進(jìn)食障礙中的一種主要類型，以反常的進(jìn)食行為和心理紊亂為特征，伴發(fā)顯著體質(zhì)量改變及生理、社會功能紊亂。該疾病癥狀復(fù)雜、病程遷延、對患者生活質(zhì)量和生命安全危害嚴(yán)重，同時治療較為困難。有證據(jù)顯示，我國近年來患者數(shù)量有增多的趨勢［2］。因此，對于該疾病的早期發(fā)現(xiàn)、明確診斷和規(guī)范治療，值得高度重視。臨床上，需根據(jù)AN診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合病史表現(xiàn)、軀體評估、精神心理評估和輔助檢查進(jìn)行全面評估，以決定患者的治療方式和治療場所，治療過程通常需要多學(xué)科共同協(xié)作、綜合治療。上海市精神衛(wèi)生中心進(jìn)食障礙診治中心總結(jié)的“基于家庭合作的多學(xué)科全病程干預(yù)模式”在臨床實(shí)踐中取得不錯的效果，有待臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。AN的主要治療方式包括營養(yǎng)治療、心理治療和藥物治療，其中以恢復(fù)體質(zhì)量為目標(biāo)的營養(yǎng)治療是AN最為重要的治療方式，同時需治療各種可能出現(xiàn)的軀體并發(fā)癥。在心理治療方面，家庭治療為青少年AN的首選；而對于成年患者，尚無證據(jù)表明某一種治療優(yōu)于其他治療，通常建議可優(yōu)先選擇CBT，其他的治療方式如PDT、DBT和IPT等也可嘗試。藥物治療不作為AN的主要或單獨(dú)治療方法，大多數(shù)精神藥物對AN患者體質(zhì)量的增加無統(tǒng)計學(xué)意義，主要用于緩解患者的抑郁、焦慮、強(qiáng)迫、近乎妄想的癥狀、偏執(zhí)等癥狀，應(yīng)當(dāng)在監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的情況下謹(jǐn)慎使用。

近年來，神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展提示，AN在額頂葉區(qū)域、腦島、頂葉和前扣帶回皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）等腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致AN患者出現(xiàn)與進(jìn)食相關(guān)的自我控制、情緒調(diào)節(jié)等功能異常［90-91］。因此，國外有學(xué)者針對這一發(fā)現(xiàn)開展物理治療。目前使用較多的是非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS），但對AN患者的治療尚處于起步階段，治療多為高頻刺激背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。國外一項(xiàng)針對病程＞3年的AN患者開展的DLPFC-rTMS的隨機(jī)對照試驗(yàn)，提示在4個月隨訪時，情緒癥狀和生活質(zhì)量與偽刺激組相比均有改善［92］；在18個月的隨訪中，真刺激組體質(zhì)量改善更為明顯，情緒癥狀和進(jìn)食障礙相關(guān)癥狀也有所改善，結(jié)果令人欣喜［93］。此外，侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)大腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）和基于虛擬現(xiàn)實(shí)（virtual reality，VR）技術(shù)，也是治療AN的新方法［94-95］。但整體而言，這些新方法缺少高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，刺激強(qiáng)度和干預(yù)次數(shù)缺乏特異性，尚待進(jìn)一步研究［95］。

作者均聲明不存在利益沖突。