髓海不足型與肝腎虧虛型阿爾茨海默病患者低頻振幅研究

曹玉林，王瑩，侯洪濤，郭忠偉，魏福全

髓海不足型與肝腎虧虛型阿爾茨海默病患者低頻振幅研究

曹玉林1，王瑩2，侯洪濤1，郭忠偉3，魏福全1

1.浙江省立同德醫(yī)院放射科，浙江杭州 310012；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，浙江杭州 310053；3.浙江省立同德醫(yī)院老年科，浙江杭州 310012

采用靜息態(tài)腦功能磁共振成像低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）分析法比較髓海不足型與肝腎虧虛型阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者的腦功能區(qū)活動(dòng)存在的差異，以期為AD患者的中醫(yī)辨證分型和同病異治提供影像學(xué)證據(jù)。選取2018年11月至2021年4月于浙江省立同德醫(yī)院就診的AD患者60例，其中髓海不足組29例，肝腎虧虛組31例，選取同期年齡相對(duì)應(yīng)的健康老年人36例納入對(duì)照組。對(duì)三組受試者分別行靜息態(tài)腦功能磁共振成像掃描，應(yīng)用ALFF分析法對(duì)比三組受試者腦區(qū)的ALFF值差異。與對(duì)照組比較，髓海不足組患者的右小腦后部、左前扣帶回、右前扣帶回ALFF值升高（<0.05），肝腎虧虛組患者的右側(cè)島葉、左側(cè)島葉ALFF值升高（<0.05）。與髓海不足組比較，肝腎虧虛組患者的右小腦后部ALFF值降低（<0.05）。靜息態(tài)腦功能磁共振成像ALFF分析法可為AD患者的中醫(yī)辨證分型和同病異治提供影像學(xué)證據(jù)。

阿爾茨海默??；靜息態(tài)腦功能磁共振成像；低頻振幅；辨證分型

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）起病隱匿，是一種以記憶力減退、智力障礙為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)性疾病[1]。自1990年至2019年，我國(guó)AD致死的順位已從第10位上升至第5位[2]。目前臨床治療AD的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑，但上述藥物多存在療效不確切或長(zhǎng)期使用毒副作用大、口服吸收差等不足，中醫(yī)學(xué)借助辨證論治可顯著提升AD的治療效果[3-6]。肝腎虧虛與髓海不足為AD初期階段主要證型，但兩種證型的臨床表現(xiàn)卻不同[7]。因此，有必要深入研究?jī)煞N證型的差異之處及其可能的原因。靜息態(tài)腦功能磁共振成像中的低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）可通過(guò)直接觀察腦血氧依賴信號(hào)相對(duì)基線變化的幅度反映腦神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)，已廣泛應(yīng)用于AD、精神分裂癥、帕金森病和抑郁癥等疾病的研究[8]。已有研究比較AD患者與健康老年人的腦功能差異，但鮮有研究應(yīng)用ALFF比較不同中醫(yī)證型間腦功能的差異。因此，本研究采用ALFF比較髓海不足型與肝腎虧虛型AD患者的腦功能區(qū)活動(dòng)存在的差異，以期為AD患者的中醫(yī)辨證分型提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.2 方法

1.2.1 磁共振掃描方法 采用Siemens verio 3.0T磁共振掃描儀，8通道頭部線圈完成掃描。掃描時(shí)要求受試者保持清醒，閉眼，平靜躺在檢查床上，盡量放松，不思考，并用泡沫固定頭部。掃描序列和參數(shù)如下：①解剖定位像：矢狀位3D-T1WI結(jié)構(gòu)像掃描，覆蓋全腦，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間1900ms，回波時(shí)間2.5ms，視野250mm×250mm，翻轉(zhuǎn)角9°，層厚1mm，矩陣256×256，采集次數(shù)1，層數(shù)176，掃描時(shí)間4min18s。②靜息態(tài)腦功能磁共振成像掃描：橫斷位梯度平面回波，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間2000ms，回波時(shí)間30 ms，視野200mm×200mm，矩陣64×64，層厚4mm，翻轉(zhuǎn)角90°，共掃描30層，掃描時(shí)間6min。

1.2.2 圖像數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用DPARSF工具包（http:// rfmri.org/dpabi）進(jìn)行靜息態(tài)腦功能磁共振圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理，具體包括圖像格式轉(zhuǎn)換、剔除前面10個(gè)時(shí)間點(diǎn)、時(shí)間校正、頭動(dòng)校正和蒙特利爾空間標(biāo)準(zhǔn)化，最后進(jìn)行ALFF處理，得到每個(gè)受試者的ALFF統(tǒng)計(jì)參數(shù)腦圖[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組受試者的基本資料比較

三組受試者的性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。髓海不足組和肝腎虧虛組患者的MMSE評(píng)分顯著低于對(duì)照組（<0.05），髓海不足組與肝腎虧虛組患者的MMSE評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組受試者的基本資料比較

2.2 三組受試者的ALFF值比較

三組受試者的右小腦后部、右側(cè)島葉、左側(cè)島葉、左前扣帶回和右前扣帶回ALFF值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。與對(duì)照組比較，髓海不足組患者的右小腦后部、左前扣帶回、右前扣帶回ALFF值升高（<0.05），肝腎虧虛組患者的右側(cè)島葉、左側(cè)島葉ALFF值升高（<0.05）；與髓海不足組比較，肝腎虧虛組患者的右小腦后部ALFF值降低（<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

本研究采用ALFF分析法比較AD患者腦功能區(qū)活動(dòng)的差異，旨在從影像學(xué)視角更為深入地研究肝腎虧虛型和髓海不足型AD患者的差異及其可能的原因，進(jìn)而為AD患者的中醫(yī)辨證分型提供來(lái)自影像學(xué)的客觀依據(jù)。

本研究顯示，相較于對(duì)照組，肝腎虧虛組患者左、右側(cè)島葉的ALFF值升高。島葉不僅參與基本情緒、感知信息的獲取，還參與高級(jí)情感的認(rèn)知過(guò)程[11]。Hogeveen等[12]通過(guò)20項(xiàng)多倫多述情障礙量表比較發(fā)現(xiàn)患者島葉受損的嚴(yán)重程度與情感意識(shí)狀態(tài)成正比。Cosentino等[13]通過(guò)對(duì)14例輕度AD患者和正常對(duì)照組的腦神經(jīng)解剖區(qū)域的結(jié)構(gòu)完整性研究發(fā)現(xiàn)，島葉與記憶的準(zhǔn)確性有關(guān)，是維持自我意識(shí)的重要結(jié)構(gòu)。島葉還與語(yǔ)言產(chǎn)生和處理有關(guān)，島葉功能異?？商崾狙哉Z(yǔ)記憶功能受損[14]。因此，肝腎虧虛組患者的左、右側(cè)島葉ALFF值升高可能與其出現(xiàn)沉默寡言、兩目少神、表情呆鈍等臨床表現(xiàn)有關(guān)。

本研究同時(shí)顯示，相較于對(duì)照組，髓海不足組患者的左、右前扣帶回和右小腦后部ALFF值升高。前扣帶回皮質(zhì)位于大腦邊緣額葉內(nèi)側(cè)，廣泛連接前額葉、丘腦及杏仁核等皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，具有執(zhí)行認(rèn)知、記憶及調(diào)控情緒等功能[15]。Chen等[16]基于靜息態(tài)腦功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，AD患者可重復(fù)地聚集成4個(gè)亞型，其中亞型3以扣帶回皮質(zhì)與其他區(qū)域的功能連接減少為主要特征表現(xiàn)，可解釋AD早期情緒處理和認(rèn)知控制調(diào)節(jié)的各種功能改變的下降，這與本研究中髓海不足型AD患者的結(jié)果相似。因此，髓海不足組患者的左、右前扣帶回ALFF值升高可能與其出現(xiàn)判斷能力下降、定向力障礙等臨床表現(xiàn)有關(guān)。小腦的主要功能是控制運(yùn)動(dòng)，調(diào)節(jié)肌肉緊張度，維持和調(diào)節(jié)姿勢(shì)、協(xié)調(diào)精細(xì)運(yùn)動(dòng)。研究顯示，小腦–前額葉通過(guò)丘腦相互作用參與記憶、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言和情感等認(rèn)知功能，小腦的作用與前額葉相當(dāng)或更大[17]。因此，髓海不足組患者的右小腦后部ALFF值升高可能與其出現(xiàn)腰酸腿軟、步履不穩(wěn)、偏癱、言語(yǔ)謇澀等臨床表現(xiàn)有關(guān)。

表2 受試者間ALFF值存在顯著差異的腦區(qū)

注：MNI為蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所；、、分別指MNI標(biāo)準(zhǔn)頭部解剖模板中的位置坐標(biāo)

《張氏醫(yī)通》曰：“精不泄，歸精于肝而化清血，肝藏血充盈，則腎有所藏，精有所資，精血互生，神清智聰。”《醫(yī)學(xué)從眾錄》中提到“腎主藏精，精虛則腦?？仗摗薄？梢?jiàn)，AD的肝腎虧虛與髓海不足兩種證型之病機(jī)具有相通之處，皆因肝腎精血虧損，精髓虛甚，而髓海不足，神無(wú)所歸，漸至癡呆。島葉和前扣帶回都屬于突顯網(wǎng)絡(luò)的重要功能區(qū)，突顯網(wǎng)絡(luò)對(duì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)信息的處理、總體認(rèn)知及情感、疼痛和身體動(dòng)作之間的協(xié)調(diào)起到不可或缺的作用[18]。本研究結(jié)果顯示AD兩種證型共享的腦功能區(qū)即突顯網(wǎng)路，因此推測(cè)兩種證型對(duì)應(yīng)的病位均在腦的突顯網(wǎng)絡(luò)，肝腎虧虛系突顯網(wǎng)絡(luò)的島葉破壞所致，髓海不足系突顯網(wǎng)絡(luò)的前扣帶回破壞所致。本研究中兩種中醫(yī)證型之間的差異主要表現(xiàn)在右小腦后部。結(jié)合已有研究[19]對(duì)比不同嚴(yán)重程度AD患者的腦功能連接，結(jié)果顯示中度AD組小腦內(nèi)部功能連接較輕度AD組減低；而輕度AD組與正常對(duì)照組比較小腦蚓部之間功能連接增加，因而推測(cè)AD兩種證型之間的差異可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。

綜上所述，本研究從影像學(xué)視角證實(shí)髓海不足型與肝腎虧虛型AD患者的腦功能區(qū)的活動(dòng)存在差異，為AD患者的中醫(yī)辨證分型和同病異治提供影像學(xué)證據(jù)。不可忽視的是本研究存在樣本量較小的局限性，今后仍需要收集更多樣本來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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Study of amplitude of low-frequency fluctuation in patients with Alzheimer’s disease with marrow sea insufficiency and liver-kidney deficiency

CAO Yulin, WANG Ying, HOU Hongtao, GUO Zhongwei, WEI Fuquan

1.Department of Radiology, Tongde Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012, Zhejiang, China; 2. School of Nursing, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, Zhejiang, China; 3.Department of Gerontology, Tongde Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012, Zhejiang, China

To explore the differences of brain functional area activities between Alzheimer’s disease (AD) patients with marrow sea insufficiency and liver-kidney deficiency by resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging with amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF), so as to provide imaging evidence for the dialectical classification of traditional Chinese medicine and the treating same disease with different methods of AD patients.A total of 60 AD patients treated in Tongde Hospital of Zhejiang Province from November 2018 to April 2021 were selected, including 29 cases in marrow sea insufficiency group, 31 cases in liver-kidney deficiency group, and 36 healthy elderly patients with corresponding age during the same period were selected to be included in control group. Three groups of subjects were scanned by resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging, and ALFF analysis was used to compare the different brain regions of three groups of subjects.Compared with control group, the ALFF value in the left and right anterior cingulate gyrus and the right posterior cerebellum of marrow sea insufficiency group increased (<0.05), the ALFF value in the left and right insular lobes of liver-kidney deficiency group increased (<0.05). Compared with marrow sea insufficiency group, the ALFF value in the right posterior cerebellum of liver-kidney deficiency group decreased (<0.05).The resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging with ALFF analysis can provide imaging evidence for the dialectical classification of traditional Chinese medicine and the treating same disease with different methods of AD patients.

Alzheimer’s disease; Resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging; Amplitude of low-frequency fluctuation; Dialectical classification of traditional Chinese medicine

R445.2；R741.04

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.003

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（2019ZA023，2023ZL030）

王瑩，電子信箱：25586920@qq.com

（2022–12–31）

（2023–10–09）