風濕病合并不安腿綜合征的研究進展

俞建鈺 鄭華斌 俞冰如 林星

【摘 要】 現有的大多數研究認為，風濕病患者發(fā)生不安腿綜合征的比例較高，但尚未引起風濕專科醫(yī)師的重視，存在漏診現象。但不同方法得到的數據差異較大，已發(fā)表的研究大都樣本量不大，采用了不同的不安腿綜合征診斷標準。采用早期不安腿綜合征診斷標準，風濕病患者和健康對照者的不安腿綜合征患病率均較高。需要設計良好的、樣本量更大的前瞻性調查研究來獲得更準確的風濕病合并不安腿綜合征的患病率數據，從而為潛在的治療決策提供可靠的依據。

【關鍵詞】 風濕??；不安腿綜合征；并發(fā)癥；研究進展；綜述

不安腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）是一種慢性神經系統疾病，與生物鐘相關。RLS的典型表現為夜間雙下肢嚴重的不適感，活動后能夠減輕，癥狀到白天可緩解或減輕［1］。女性多于男性，比例高達2∶1（1年患病率女性為10.8%，男性為5.8%）［2］。本病患者可表現為夜間下肢關節(jié)痛，容易誤診為關節(jié)炎［1］。RLS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性RLS患者的神經系統檢查正常，繼發(fā)性RLS為相關疾病的神經系統表現。常見的繼發(fā)性RLS原因包括神經病變、腎衰竭、妊娠、帕金森病和缺鐵性貧血等［3］。RLS在高加索人群的患病率較高，為5%～10%，其中歐洲和北美最高；亞洲人群較少，為2%～3%［1］。在一項原發(fā)性RLS的大型研究中，共納入了23 052例患者，發(fā)現美國約有7%的RLS因為關節(jié)癥狀就診風濕科，而在法國則高達16%［4］。RLS以關節(jié)痛為表現，是風濕科醫(yī)師需要了解的疾病。本文旨在討論RLS和風濕病或特定風濕病之間的關系。

1 風濕病合并RLS

HENING等［5］在2008年匯總了當時風濕病并RLS或睡眠障礙的文獻后，認為RLS在風濕病患者很常見，其患病率在類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）中為25%，纖維肌痛綜合征（fibromyalgia syndrome，FS）中為31%（對照人群中為2%），干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）中為24%，硬皮病中為22%。URASHIMA等［6］的研究共納入70例門診風濕病患者，其中RA患者43例，系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者9例，其他患者18例。符合RLS診斷標準10例［其中包含RA患者5例（11.6%），SLE患者2例（22.2%）和混合性結締組織病患者1例］。他們還進一步分析得出：醋酸潑尼松用量≥3 mg·d-1和轉鐵蛋白飽和度 < 16.54%是合并RLS的最佳預測切線值。GEMIGNANI等［7］也認為，風濕病合并RLS很常見，其患病率在SS周圍神經病變中為20%，在冷球蛋白性神經病變中為45%。

但是，也有人提出了不同觀點。美國學者ONDO等［8］提出了風濕病是否可以作為繼發(fā)性RLS的病因這個假設，并對68例RLS患者進行風濕病的血清學檢查。結果發(fā)現，所有RLS患者均不符合風濕病診斷標準，而且，只有4例有血清學陽性（2例SSA/SSB陽性，2例類風濕因子輕度增高）。無家族史的RLS至少都有血清鐵降低、神經病變或起病年齡晚等特征。他們認為，風濕病與RLS不存在明顯的相關性，不推薦RLS患者常規(guī)篩查風濕病。

1.1 RA合并RLS RA合并RLS是風濕病合并RLS中研究最多的。英國學者REYNOLDS等在1986年發(fā)現，住院RA患者中RLS的患病率為30%［5］。土耳其學者DEMIR等［9］的研究共納入72例RA患者和72例健康對照者，采用面對面訪談調查RLS患病率，結果顯示，RA患者合并RLS的比例為29.1%，健康對照組RLS患病率為13.8%。RA患者中44.4%存在鐵缺乏，5.5%合并慢性病貧血。鐵缺乏患者中52.3%合并RLS。加拿大學者TAYLOR-GJEVRE等［10］按照2003年國際RLS研究小組（IRLSSG）的RLS分類標準，使用問卷調查表研究，共收到193份問卷，其中148例RA患者和45例骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）患者。RA合并RLS的比例為27.7%，OA合并RLS的比例為24.4%。之后，他們又采用了當面采集病史的方式，并給予入組的志愿者夜間運動監(jiān)測，得出結論，RA合并RLS的比例為39.6%，RA合并RLS患者發(fā)生夜間陣發(fā)性肢體抽動的比例增

加［11］。當面采集病史的結果與問卷調查方式均發(fā)現，RA合并RLS的比例很高。前述日本學者近年的研究中，RA合并RLS的比例為11.6%［6］；但早期的調查研究中，比例要高出許多。巴基斯坦學者ISHAQ等［12］納入240例低收入RA患者，對照組210例，其中RA合并RLS的比例為20%，健康人群中RLS的患病率為10%。英國學者SALIH等［13］

發(fā)現RA合并RLS的比例高達25%，高于OA和血清陰性關節(jié)炎（4%），RA合并RLS可能提示患者存在神經系統病變。

1.2 SLE合并RLS SLE合并RLS的研究也較多。加拿大學者HASSAN等［14］的研究共納入33例SLE患者和32例其他風濕病患者，采用面對面病史采集的方式收集信息。其中SLE組12例（37.5%）為可能RLS，對照組4例（12.5%）為可能RLS，SLE合并RLS的比例高于其他風濕病。土耳其學者KUCUK等［15］采用了另一種研究思路，分別納入62例SLE患者和62例健康對照者。結果顯示，SLE組19例（30.6%）診斷為RLS，對照組3例（4.8%）診斷為RLS，SLE合并RLS的比例顯著高于健康對照者。SLE組的IRLSSG評分（IRLSSG-RS）也高于健康對照者。

1.3 SS合并RLS 目前尚無專門的SS合并RLS的流行病學調查。瑞典學者GUDBJ?RNSSON等［16］

研究了原發(fā)性SS患者的睡眠障礙，發(fā)現原發(fā)性SS患者睡眠障礙的發(fā)生率高達72%，遠高于對照健康人群（25%）和RA人群（33%）［5］。其中44.7%存在夜間肌肉緊張感，23.7%存在夜間下肢蟻走感。美國學者HENING等［5］在對RLS并風濕病的文獻進行回顧時，將這部分存在下肢蟻走感的病例直接認定為RLS，認為SS合并RLS的比例高達24%。

1.4 系統性硬化癥合并RLS 塞爾維亞學者OSTOJIC等［17］進行的一項小樣本（納入27例系統性硬化癥患者，17例抗著絲點抗體陽性，10例抗Scl-70抗體陽性）研究顯示，系統性硬化癥合并RLS的比例高達40.7%，而健康對照者為4.9%。其中彌漫型硬皮病合并RLS的比例為44.4%，而局限型硬皮病合并RLS的比例為33.3%。

1.5 FS合并RLS 美國學者YUNUS等［18］的研究納入135例女性FS患者、88例健康對照者和54例RA患者，結果顯示，FS合并RLS的比例為31%，RA合并RLS的比例為15%，健康對照者為2%。FS和RA合并RLS的比例均高于健康對照者，而FS合并RLS的比例高于RA。

2 RLS與風濕病的發(fā)病機制相關性

RLS病因不明，可能與黑質的多巴胺能通路及鐵代謝障礙相關［19］。約80%的RLS存在睡眠周期性肢體運動（PLMS）［20］。RLS的癥狀在夜間發(fā)作或加重，引起患者睡眠障礙［19］。

睡眠障礙及生物鐘紊亂與自身免疫病的發(fā)病存在相關性［21-22］，每日睡眠時間< 7 h也與SLE的發(fā)生相關［22］。RA患者多有睡眠障礙［23］。RA的炎癥因子有生物鐘周期，一些炎癥介質（如白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α）存在晝夜節(jié)律，睡眠時升高［24］。而RLS是一種生物鐘相關性疾病，存在明顯的晝夜節(jié)律［3］。當炎癥性關節(jié)炎患者夜間癥狀較重時，按照舊的RLS標準，會被診斷為RLS，這可能是早期文獻中風濕病合并RLS比例較高的原因。

3 治 療

風濕病合并RLS的治療包括風濕病的治療和RLS的治療。RLS的治療取決于患者的癥狀程度和頻率［25］。

3.1 非藥物治療 鍛煉、物理治療、電磁刺激技術對RLS有益［26］。按摩和泡腳可改善癥狀［27］。氣壓裝置和近紅外光譜治療可能有效，提升睡眠衛(wèi)生、減少咖啡因攝取、戒煙、有氧訓練、熱水澡、身體震蕩等治療RLS的效果還不肯定［28］。

3.2 藥物治療 多巴胺激動劑和鈣通道α-2-δ拮抗劑（加巴噴丁和普瑞巴林）是一線治療藥物。多巴胺激動劑的劑量應當控制在盡量小。如果血清鐵蛋白濃度≤75 μg·L-1或者轉鐵蛋白飽和度 < 20%就可以開始補鐵治療［29］。

3.3 注意事項 一些藥物可能誘發(fā)或加重RLS，包括選擇性血清素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、甲氧氯普胺、苯海拉明、尼古丁、咖啡因和酒精［30］。

4 討 論

各個研究中風濕病合并RLS的患病率差異較大，原因可能包括研究開展的時間、病史采集的方式和研究人群的選擇。

4.1 研究開展的時間 RLS的診斷主要依靠主觀癥狀描述，沒有明確的客觀指標。1995年IRLSSG首次聚集了RLS和PLMS相關領域的研究人員制定了第一版RLS診斷標準，其中涵蓋了4個項目［31］。包括最低標準：①通常與感覺異常相關的肢體活動需求；②不安寧運動；③癥狀僅出現在靜息（如臥位或坐位）時或在靜息時加重，活動后暫時緩解；④癥狀在夜間加重。診斷需要符合所有的4條標準。其他表現：①睡眠障礙，如難以入睡、維持睡眠困難、白天乏力，以及較少見的白天嗜睡。②清醒休息時的肢體不自主運動。③原發(fā)性RLS沒有神經系統異常，常規(guī)肌電圖和神經傳導檢查正常。繼發(fā)性RLS可有相關疾?。ㄈ缰車窠洸?、神經根病變等）的臨床表現和實驗室證據。④RLS可在任何年齡起病，可每日發(fā)作，絕大部分重度癥狀患者都是中老年人；RLS可以靜止或進展，可有長期緩解，但總體是慢性疾病。妊娠可加重或者只發(fā)生在妊娠期，咖啡因可誘發(fā)加重。⑤有時可出現家族史，提示常染色體顯性遺傳。

2002年IRLSSG制定了評估疾病嚴重程度的量表，同時，對RLS的表現形成共識，與1995年標準略有不同［31］。

HENING等［32］2009年也發(fā)文指出，IRLSSG的4條診斷標準無法排除與RLS相似的疾病，有6種疾病可完全符合4條診斷標準，包括下肢痙攣、周圍神經病、神經根病變、關節(jié)痛、姿勢性不適、嚴重或頻繁地足部或下肢運動（如入睡抽動、習慣性足貼、抖腳、一般的緊張運動）。

DEMIR等［9］的研究采用是1995年IRLSSG診斷標準，所以健康對照中RLS的患病率（13.8%）高于現有數據［1］，也高于其他研究中健康對照的RLS患病率［12-13，15，17-18］。

2014年IRLSSG再次修訂了診斷標準，需要同時滿足5條標準［3］。①運動下肢的沖動經常（但不是很經常）伴隨（或覺得是因為）下肢的不適感。②運動下肢的沖動和所有伴隨的不適感覺開始（或加重）于休息時或無活動時（如躺下或坐著）。③運動下肢的沖動和所有伴隨的不適感覺通過運動（如行走或伸展）能夠部分或完全減輕，至少是在活動期間。④休息或不活動時運動下肢的沖動和所有伴隨的不適感覺只在夜間發(fā)生或者夜間比白天嚴重。⑤上述表現的發(fā)生不只是因為癥狀主要源自其他醫(yī)療或行為疾?。ㄈ缂⊥?、靜脈淤滯、大腿水腫、關節(jié)炎、大腿痙攣、姿勢性不適和習慣性抖足）。對診斷有幫助的表現包括RLS家族史、有PLMS表現、已經使用多巴胺能藥物治療獲得顯著效果。

新的診斷標準中加入了排除條款，提高了RLS診斷的特異性，促使臨床醫(yī)師注意排除可能混淆的疾病［33］。但是，由于關節(jié)炎、肌痛等風濕病表現被列入排除的標準，之前報道的合并RLS的比例在核實后可能會降低。有相當部分研究可能因為沒有收集相關信息，已經無法對數據進行重新分析。

2014年前的研究中，RLS診斷標準很低，很多誤診為風濕病的患者都納入RLS的診斷，導致數據高估。例如，REYNOLDS等的早期研究中，只要患者有感覺異常就診斷RLS，結果顯示，RA合并RLS的比例高達30%；SALIH等采用了GIBB的診斷標準，這個標準和1995年IRLSSG的標準幾乎一樣，結果顯示，RA合并RLS的比例為25%［5］。而URASHIMA等［6］2018年之后的調查研究采用2014年IRLSSG的標準，RA并RLS的比例只有11.6%。診斷標準的提高使RA合并RLS的比例逐漸下降。

4.2 病史采集的方式 文獻中風濕病合并RLS的診斷中關于RLS診斷的部分，有的采用面對面病史采集［9，11，14，18］，有的采用問卷調查表的方式［10］，也有通過對他人的文獻報道數據進行分析解讀［5］。

加拿大學者TAYLOR-GJEVRE等［10-11］先后采用了問卷調查和當面病史采集的方式，結果問卷調查獲得的RA合并RLS比例為27.7%［10］，當面病史采集則為40.4%［11］。表明當面病史采集的方式能夠更準確地獲得患者的病史，增加了RLS的診斷。

將文獻中的相關數據進行延伸解讀也容易發(fā)現，早期的研究和綜述不夠嚴謹。早期的綜述中會將其他報道里關于患者夜間因下肢感覺不適引起的失眠直接列為RLS［16］，從而得出風濕病合并RLS常見的結論（其中原發(fā)性SS的病例數為40例，而文獻中引用時誤用了RA的病例數42例）［5］。所以，絕大部分早期的研究和綜述都認為RLS在風濕病中很常見［5］。

4.3 研究人群的選擇 大部分研究是將風濕病患者作為研究人群，從風濕病患者中尋找RLS的診斷證據，得出風濕病患者合并RLS比例較高的結論［6-7，10-15，17-18］。而ONDO等［8］將RLS患者作為研究人群，在RLS患者中尋找風濕病的證據時，得出結論的卻是兩者不存在相關性。

5 小 結

RLS的關節(jié)痛癥狀可能被誤診為風濕病。風濕病合并RLS時都需要治療，注意排查可能誘發(fā)或加重RLS的藥物。現有的研究數據多認為風濕病患者中RLS的發(fā)生率很高，但不同的研究設計得到的數據差異較大，我國還沒有風濕病合并RLS的相關流行病學數據。今后，需要設計良好的、樣本量更大的前瞻性調查研究獲得更準確的風濕病合并RLS的患病率數據，從而為潛在的治療決策提供可靠的依據。

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收稿日期：2023-05-11；修回日期：2023-06-28