松蘿酸經(jīng)HMGB1-RAGE信號(hào)通路治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)炎機(jī)制研究

潘曉藝 黃穎 張軍 徐暉 陸道敏 劉燦 凌益 安陽(yáng)

【摘 要】目的：探討松蘿酸經(jīng)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）-晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）信號(hào)通路治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠關(guān)節(jié)炎的機(jī)制。方法：選取SPF級(jí)5周齡Wistar雌鼠

54只，隨機(jī)分為空白對(duì)照組，模型對(duì)照組，松蘿酸低、中、高劑量組和羥氯喹組，每組9只。除空白對(duì)照組外，其余各組采用Ⅱ型膠原乳劑建立CIA模型。松蘿酸低、中、高劑量組分別給予2 mg·kg-1·d-1、

6 mg·kg-1·d-1、54 mg·kg-1·d-1松蘿酸灌胃，羥氯喹組給予36 mg·kg-1·d-1羥氯喹灌胃，空白對(duì)照組及模型對(duì)照組則予以等量生理鹽水灌胃。連續(xù)灌胃4周后，處死大鼠，收集血清，取滑膜組織，分別行HE染色病理檢測(cè)，ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）含量，Western blot法檢測(cè)HMGB1、RAGE mRNA表達(dá)水平；PCR法檢測(cè)HMGB1、RAGE蛋白表達(dá)量。結(jié)果：與模型對(duì)照組比較，松蘿酸中、高劑量組滑膜增生程度減低，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少，血清HMGB1、IL-1β、MMP、VEGF表達(dá)顯著下降（P < 0.05），且HMGB1、RAGE蛋白活性、mRNA含量明顯降低（P < 0.05）。結(jié)論：松蘿酸能減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及滑膜細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與抑制HMGB-RAGE信號(hào)通路有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎；松蘿酸；HMGB1-RAGE信號(hào)通路；大鼠

Study on the Mechanism of Usnic Acid Treating Collagen Induced Arthritis in Rats Through HMGB1-RAGE Signal Pathway

PAN Xiao-yi，HUANG Ying，ZHANG Jun，XU Hui，LU Dao-min，LIU Can，LING Yi，AN Yang

【ABSTRACT】Objective：To investigate the mechanism of usnic acid in the treatment of collagen induced arthritis（CIA）in rats through HMGB1-RAGE signaling pathway.Methods：A total of 54 SPF grade five-week-old Wistar female mice were selected and randomly divided into a blank control group，a model control group，low，medium，and high dose groups of usnic acid，and a hydroxychloroquine group，with 9 mice in each group.Except the blank control group，the other groups used type Ⅱ collagen emulsion to establish CIA models.The low，medium，and high dose groups of usnic acid were given 2 mg·kg-1·d-1，6 mg·kg-1·d-1 and 54 mg·kg-1·d-1 usnic acid by gavage，while the hydroxychloroquine group was given 36 mg·kg-1·d-1 of hydroxychloroquine by gavage.The blank control group and the model control group were given equal amounts of physiological saline by gavage.After continuous gavage for four weeks，rats were euthanized，serum was collected，synovial tissue was taken，and HE staining and pathological detection were performed.ELISA was used to detect the content of IL-1β，MMP and VEGF，Western blot was used to detect the expression levels of HMGB1 and RAGE mRNA，and PCR method was used to detect the expression levels of HMGB1 and RAGE proteins.Results：Compared with the model control group，the medium and high-dose groups of usnic acid showed a decrease in synovial hyperplasia，inflammatory cell infiltration，and the expression of HMGB1，IL-1β，MMP and VEGF in serum significantly reduced（P < 0.05），and the protein activity of HMGB1 and RAGE，and the content of mRNA significantly reduced（P < 0.05）.Conclusion：Usnic acid can reduce inflammatory cell infiltration and synovial cell proliferation，and its mechanism may be related to the inhibition of the HMGB-RAGE signaling pathway.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;collagen induced arthritis;usnic acid;HMGB1-RAGE signaling pathway;rats

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

臨床常見(jiàn)的以關(guān)節(jié)慢性炎性反應(yīng)，關(guān)節(jié)滑膜增生及血管翳形成為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，屬中醫(yī)學(xué)“痹病”“尪痹”等范疇。研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）在RA疾病進(jìn)展中有著重要的促進(jìn)作用，在RA患者滑膜組織、滑液甚至血清中，HMGB1表達(dá)水平顯著升高［1-2］，且與RA患者病情活動(dòng)度呈正相關(guān)［3］。松蘿為侗族醫(yī)藥，有除濕通絡(luò)、清熱解毒之功，主要用于治療痹病。松蘿酸為松蘿干燥地衣提取物，分子式為C18H16O7，現(xiàn)代研究證實(shí)，松蘿酸具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制血管生成、減少炎性滲出等作用［4］。課題組在前期的臨床研究中證實(shí)，松蘿的組方制劑可以有效改善RA患者的臨床癥狀和體征［5］，降低膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠HMGB1 mRNA的表達(dá)量，抑制HMGB1的蛋白表達(dá)［6］。松蘿酸經(jīng)HMGB1-晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）信號(hào)通路治療RA研究未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

因此，本實(shí)驗(yàn)擬通過(guò)建立CIA大鼠模型，探討松蘿酸經(jīng)HMGB1-RAGE信號(hào)通路調(diào)控CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜炎癥的可能作用機(jī)制，為民族醫(yī)藥治療RA提供新的理論依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選取SPF級(jí)5周齡Wistar雌性大鼠54只，體質(zhì)量150～180 g，購(gòu)自湖北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK（鄂）2020-0018，喂養(yǎng)環(huán)境室溫20～25 ℃、濕度70%左右，自由進(jìn)食、自由飲水，適應(yīng)環(huán)境1周后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器 電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司，型號(hào)DHG 9203A）；PCR儀（東勝創(chuàng)新生物科技有限公司，型號(hào)EDC-810）；全自動(dòng)酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo scientific，型號(hào)Multiskan MK3）；垂直電泳槽（北京六一儀器廠(chǎng)，型號(hào)DYCZ-40）；微型高速離心機(jī)（美國(guó)Labnet，型號(hào)C2500-R-230V）；電熱恒溫培養(yǎng)箱（日本ASONE，型號(hào)ICV-450）；離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開(kāi)發(fā)有限公司，型號(hào)HI650）；輪轉(zhuǎn)式病理切片機(jī)（德國(guó)Leica，型號(hào)RM 2016）；生物顯微鏡（奧林巴斯，型號(hào)BX53）。

1.3 實(shí)驗(yàn)藥品與試劑 松蘿酸（CAS125-46-2，Solarbio，批號(hào)IU0130）；羥氯喹（Solarbio，批號(hào)IH0720）；磷酸酶抑制劑（碧云天，批號(hào)S1873）；BCA蛋白濃度測(cè)定試劑盒（碧云天，批號(hào)P0010），RIPA裂解液（碧云天，批號(hào)P0013B）；HMGB1檢測(cè)試劑盒（武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司，批號(hào)SEA399Ra）；基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）檢測(cè)試劑盒（武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司，批號(hào)SEA097Ra）；白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）

檢測(cè)試劑盒（欣博盛，批號(hào)ERC007.48）；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）試劑盒（Elabscience，批號(hào)E-EL-R2603c）；蘇木素（Sigma，批號(hào)H9627）；抗β-actin抗體（武漢博士德生物工程有限公司，批號(hào)BM0627）；抗HMGB1抗體（武漢三鷹生物技術(shù)有限公司，批號(hào)10829-1-AP）；抗RAGE抗體（武漢三鷹生物技術(shù)有限公司，批號(hào)bs-4999R）。

2 方 法

2.1 動(dòng)物模型制備 按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行編號(hào)，將54只Wistar大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組，模型對(duì)照組，松蘿酸低、中、高劑量組和羥氯喹組，每組

9只。模型制備方式為將Ⅱ型膠原溶于0.1 mol·L-1的醋酸中，攪拌溶解，配成2 mg·mL-1溶液，置4 ℃冰箱過(guò)夜。與弗氏完全佐劑等體積混合，乳化配制成Ⅱ型膠原乳劑，分別于大鼠尾根部多點(diǎn)皮內(nèi)注射0.1 mL致炎，復(fù)制穩(wěn)定的CIA大鼠模型［7］。模型制備成功評(píng)價(jià)：采用關(guān)節(jié)炎評(píng)分法，即模型制備成功的大鼠趾端至踝關(guān)節(jié)紅腫，關(guān)節(jié)炎癥評(píng)分 >

4分［8］。

2.2 給藥劑量 根據(jù)課題組前期的藥代學(xué)研究結(jié)果，本研究給藥劑量松蘿酸低、中、高劑量組分別為2 mg·kg-1·d-1、6 mg·kg-1·d-1、54 mg·kg-1·d-1。

羥氯喹成人用量400 mg·d-1，參照60 kg成人與動(dòng)物藥物劑量換算系數(shù)表［9］，大鼠與人的對(duì)應(yīng)換算系數(shù)為W = 5.4，羥氯喹組給予羥氯喹

36 mg·kg-1·d-1灌胃，空白對(duì)照組與模型對(duì)照組給予等量生理鹽水灌胃。

2.3 樣品采集 灌胃4周后麻醉處死大鼠，股動(dòng)脈取血4～6 mL，室溫靜置30 min后，置于離心機(jī)以3000 r·min-1離心15 min，離心半徑10 cm，取上清，分裝于Ep管內(nèi)，標(biāo)記后保存于-80 ℃超低溫保存箱內(nèi)待測(cè)。沿大鼠膝關(guān)節(jié)側(cè)面髕骨外緣縱行切開(kāi)，鈍性分離關(guān)節(jié)囊的纖維層和滑膜層，無(wú)菌剝離滑膜組織，快速置于Ep管中，液氮保存待測(cè)。

2.4 酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)HMGB1、IL-1β、MMP、VEGF水平 解凍血清，按照試劑盒設(shè)空白孔、標(biāo)準(zhǔn)孔、待測(cè)樣品孔，分別加樣，36 ℃孵育90 min，洗板5次，加入酶標(biāo)試劑，36 ℃反應(yīng)，溫育1 h，洗板5次，加入TMB

100 μL，覆膜36 ℃避光，溫育15 min，后加入終止液，測(cè)量OD值，進(jìn)行計(jì)算。

2.5 逆轉(zhuǎn)錄熒光實(shí)時(shí)定量（RT-PCR）法檢測(cè)大鼠膝關(guān)節(jié)滑膜HMGB1、RAGE mRNA表達(dá)水平 提取總RNA，逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，反應(yīng)條件：50 ℃?2 min，95 ℃10 min；95 ℃ 30 s，60 ℃ 30 s，40個(gè)循環(huán)。每個(gè)樣本3個(gè)副孔，重復(fù)3次。引物由武漢巴菲爾生物技術(shù)服務(wù)有限公司合成，引物設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。

2.6 蛋白免疫印跡（WB）法檢測(cè)HMGB1、RAGE蛋白表達(dá)量 取大鼠滑膜組織于勻漿器進(jìn)行研磨、裂解，離心，取上清，即為大鼠滑膜蛋白，用BCA蛋白濃度試劑盒進(jìn)行蛋白定量，經(jīng)水浴、SDS-

PAGE電泳后轉(zhuǎn)膜至PVDF膜，封閉1 h，一抗4 ℃

過(guò)夜，反復(fù)洗膜后孵育，ECL化學(xué)發(fā)光試劑盒顯色，

掃描膠片，用圖像分析測(cè)定各條帶吸光度（A）值作定量分析。

2.7 關(guān)節(jié)滑膜病理形態(tài)學(xué)觀察 取關(guān)節(jié)滑膜、軟骨組織，4%多聚甲醛溶液，石蠟包埋，常規(guī)HE和膠原纖維染色。顯微鏡下觀察滑膜組織的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及血管翳形成情況，圖像分析系統(tǒng)分析結(jié)果。

2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，采用t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 各組大鼠血清中HMGB1、IL-1β、MMP、VEGF含量比較 與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組，松蘿酸低、中、高劑量組，羥氯喹組的HMGB1、IL-1β、MMP、VEGF含量均升高（P < 0.05）；與模型對(duì)照組比較，松蘿酸中、高劑量組及羥氯喹組HMGB1、IL-1β、MMP、VEGF含量均降低（P < 0.05）；與羥氯喹組比較，松蘿酸低劑量組HMGB1、IL-1β、MMP、VEGF含量升高（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3.2 各組大鼠滑膜組織中HMGB1、RAGE mRNA表達(dá)比較 與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組，松蘿酸低、中、高劑量組，羥氯喹組大鼠滑膜組織中HMGB1、RAGE mRNA表達(dá)顯著增加（P < 0.05）；與模型對(duì)照組比較，松蘿酸中、高劑量組及羥氯喹組HMGB1、IL-1β、MMP、VEGF mRNA表達(dá)減少（P < 0.05）；與羥氯喹組比較，松蘿酸低劑量組HMGB1、RAGE mRNA表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3.3 各組大鼠滑膜組織中HMGB1、RAGE蛋白表達(dá)比較 與空白對(duì)照組比較，模型對(duì)照組，松蘿酸低、中、高劑量組，羥氯喹組大鼠滑膜組織中HMGB1、RAGE蛋白表達(dá)顯著增加（P < 0.05）；與模型對(duì)照組比較，松蘿酸中、高劑量組及羥氯喹組HMGB1、RAGE蛋白表達(dá)減少（P < 0.05）；與羥氯喹組比較，松蘿酸低劑量組HMGB1、RAGE蛋白表達(dá)增多（P < 0.05）。見(jiàn)圖1，表4。

3.4 各組大鼠關(guān)節(jié)滑膜病理形態(tài)學(xué)觀察 除空白對(duì)照組外，其余各組可見(jiàn)明顯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及血管翳的形成，與模型對(duì)照組比較，松蘿酸中、高劑量組滑膜增生程度減低，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少。見(jiàn)圖2。

4 討 論

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇?！端貑?wèn)·痹論篇》記載：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！痹诙弊遽t(yī)學(xué)中，RA屬“風(fēng)濕痛”范疇，多因外感風(fēng)、寒、濕、熱等邪，致使脈道不通、氣血水津代謝異常，機(jī)體蘊(yùn)生“邪熱”，疼痛乃邪熱蘊(yùn)阻關(guān)節(jié)之外象。侗醫(yī)名家吳定元所著《草木春秋》中記載：“筋痛拘急者，血?dú)鉄嵋病！睂?duì)風(fēng)濕痛的發(fā)病特征進(jìn)行了描述，并提出“趕邪、消水”的治法，認(rèn)為有邪當(dāng)驅(qū)趕，腫脹宜消水。用藥方面，侗醫(yī)學(xué)認(rèn)為“藥有氣無(wú)味者為陽(yáng)，主表散、上升，有味無(wú)氣者為陰，主里、下降，清淡者利水，有毛有刺者追風(fēng)”“邪氣犯于表，水濕停于內(nèi)，用藥以升散，有如提壺揭蓋，熱氣上升、水液自流”，體現(xiàn)了陰陽(yáng)協(xié)調(diào)、不分不離的思想。侗藥松蘿性味甘、平，有氣無(wú)味而屬陽(yáng)，生于樹(shù)顛而下垂，位陽(yáng)兼有陰的屬性，陰陽(yáng)一體，表里均可，有除濕通絡(luò)、清熱解毒之功，可治風(fēng)濕痹痛、跌打損傷。

RA發(fā)病錯(cuò)綜復(fù)雜，病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要病理改變?yōu)榛ぴ錾?，伴隨著多種細(xì)胞因子異常分泌。HMGB1-RAGE信號(hào)通路在RA發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。HMGBl是一種廣泛表達(dá)、高同源性、高度保守的低分子量非組蛋白核蛋

白［10-13］。在機(jī)體受到外源性或內(nèi)源性炎癥刺激，或細(xì)胞凋亡、壞死以及免疫細(xì)胞活化等情況下，位于細(xì)胞核內(nèi)的HMGB1可被釋放至細(xì)胞核外。IL-1β作為促炎因子在RA的滑膜增生及病程進(jìn)展中十分重要，可促進(jìn)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)及MMP的釋放，是導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生和關(guān)節(jié)破壞的關(guān)鍵因子［14］。RAGE是免疫球蛋白超家族中的一員，作為一種膜配體蛋白，已經(jīng)證實(shí)在多種慢性炎癥性疾病中表達(dá)增加并發(fā)揮關(guān)鍵性作用［15］。當(dāng)配體作用于RAGE后，可以激活信號(hào)通路引起下游的一系列反應(yīng)，在RAGE激活的眾多配體中，HMGB1是親和力最高的一種。在HMGB-RAGE信號(hào)通路中，一方面，HMGB1通過(guò)與上游致炎因子IL-1β相互作用形成正反饋［16］，使炎癥反應(yīng)得以維持；另一方面，RA患者滑膜組織中RAGE表達(dá)上調(diào)［17］，HMGB1與RAGE相結(jié)合后，能誘導(dǎo)VEGF［18］，以及下游致炎因子MMP［19］、IL-1β分泌，促進(jìn)炎癥發(fā)生，引起血管翳的形成，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。因此，本研究檢測(cè)了松蘿酸對(duì)CIA大鼠血清以及關(guān)節(jié)滑膜HMGB1-RAGE信號(hào)通路的影響，結(jié)果顯示，松蘿酸能有效降低CIA大鼠血清及滑膜HMGB1、RAGE蛋白的表達(dá)，說(shuō)明松蘿酸能抑制HMGB1-RAGE信號(hào)通路和相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，以及血管翳的形成，從而起到預(yù)防骨破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)的

作用。

綜上所述，松蘿酸能降低CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀及血清中炎性因子表達(dá)，抑制滑膜增生及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，其作用機(jī)制可能與HMGB1-RAGE信號(hào)通路有關(guān)，但是否存在其他作用機(jī)制，仍待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2023-05-17；修回日期：2023-06-22