妊娠期糖尿病患者孕晚期血清CXCL12、GAS6水平與胎兒生長受限的關系

凌劍梅，單委，王娟，馬勤宜

南通市婦幼保健院產科，江蘇南通 226001

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常見并發(fā)癥，其持續(xù)高血糖狀態(tài)可對孕婦及胎兒生長發(fā)育造成諸多不良影響，增加不良妊娠結局的風險［1］。胎兒生長受限（FGR）是GDM 常見并發(fā)癥之一，不僅嚴重影響胎兒正常生長發(fā)育，還會增加胎兒死亡風險［2］。及時發(fā)現(xiàn)FGR 對促進早期診治和適時終止妊娠至關重要。研究表明，F(xiàn)GR 病因涉及母體、胎盤和胎兒，其中胎盤功能障礙是FGR 發(fā)生最重要的病因［3］。C-X-C 基序趨化因子配體12（CXCL12）能結合C-X-C 基序趨化因子受體（CXCR）4/7，調節(jié)胎盤滋養(yǎng)層細胞增殖、分化、遷移、侵襲和血管生成等行為，在維持胎盤功能中發(fā)揮重要作用［4］。生長停滯特異性蛋白6（GAS6）是一種可溶性糖蛋白，能夠通過調控下游信號通路影響胎盤炎癥反應、氧化應激等過程［5］。本研究擬探討GDM 患者孕晚期血清CXCL12、GAS6 水平與FGR 的關系，旨在為臨床診治提供更多思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年12月本院收治的孕晚期GDM 孕婦143 例為GDM 組，年齡21～35（29.62 ± 3.15）歲，體 質 量 指 數(shù)23.59～36.06（28.91 ± 2.37）kg/m2，孕周28～40 周。納入標準：符合《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》［6］GDM 診斷標準；單胎妊娠；孕晚期（孕周28～40 周）；產檢資料完整，配合研究。排除標準：合并陰道炎、盆腔炎等生殖系統(tǒng)感染；合并妊娠期高血壓等妊娠期其他合并癥；妊娠前糖尿?。缓喜⒃煅?、免疫系統(tǒng)損害，心肝腎等重要臟器嚴重功能損害，惡性腫瘤；近3個月內急慢性感染或使用免疫抑制劑。同期另選取46名健康孕晚期孕婦為對照組，年齡21～35（29.91 ± 3.33）歲，體質量指數(shù)24.84～33.51（28.87 ± 1.97）kg/m2，孕周28～40 周。兩組以上臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。本研究孕婦及家屬知情并簽署同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 血清CXCL12、GAS6檢測 采集研究對象入院次日晨或體檢當日空腹外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心20 min（半徑10 cm），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CXCL12、GAS6，檢測試劑盒分別購自上海烜雅生物科技有限公司、武漢華美生物工程有限公司。

1.3 資料收集 收集GDM孕婦病歷資料，內容包括年齡、體質量指數(shù)、孕周、孕次、產次、空腹血糖、餐后2 h 血糖、穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）［6］、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等。

1.4 FGR 診斷標準 參考《胎兒生長受限專家共識（2019 版）》［3］，超聲估測胎兒體質量或腹圍＜相應胎齡應有體質量或腹圍第10 百分位數(shù)診斷為FGR。根據(jù)是否發(fā)生FGR 將GDM 孕婦分為FGR 組42 例、非FGR組101例。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS28.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用U檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的影響因素；用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CXCL12、GAS6 對孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的預測價值，曲線下面積比較采用DeLong 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 GDM 組與對照組血清CXCL12、GAS6 水平比較 GDM 組血清CXCL12水平低于對照組，GAS6水平高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清CXCL12、GAS6水平比較（pg/mL，± s）

表1 兩組血清CXCL12、GAS6水平比較（pg/mL，± s）

組別GDM組對照組P n 143 46 CXCL12 2 232.89 ± 191.80 2 571.34 ± 71.65＜0.05 GAS6 13.08 ± 2.18 8.09 ± 2.38＜0.05

2.2 孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的影響因素

2.2.1 單因素分析結果 FGR 組HOMA-IR、GAS6水平高于非FGR 組，CXCL12 水平低于非FGR 組（P均＜0.05），兩組其他指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的單因素分析

2.2.2 多因素Logistic 回歸分析結果 以HOMAIR、CXCL12、GAS6為自變量，F(xiàn)GR（是/否=1/0）為因變量。多因素Logistic 回歸分析顯示，HOMA-IR、GAS6升高為孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的獨立危險因素，CXCL12 升高為獨立保護因素（P均＜0.05）。見表3。

表3 孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的多因素Logistic回歸分析

2.3 血清CXCL12、GAS6 水平對孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的預測價值 ROC 曲線分析顯示，血清CXCL12、GAS6、二者聯(lián)合預測孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR 的曲線下面積分別為0.783、0.784、0.869。二者聯(lián)合預測孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的曲線下面積與二者單獨預測的曲線下面積比較差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表4。

表4 血清CXCL12、GAS6對孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的預測價值

3 討論

CXCL12是C-X-C趨化因子家族一員，又稱基質細胞衍生因子1、B 細胞刺激因子，在胎盤組織和細胞中廣泛表達，能特異性結合CXCR4/7 的N 端啟動下游信號通路形成CXCL12/CXCR4 和CXCL12/CXCR7 軸，在免疫炎癥、血管生成和細胞增殖、分化等過程中發(fā)揮重要作用［4］。使用CXCL12 處理滋養(yǎng)層細胞能激活CXCL12/CXCR4，增加血管內皮生長因子、胎盤生長因子等血管生長因子分泌，促進胎盤血管生成［8］。CXCL12/CXCR4和CXCL12/CXCR7能激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、Ras 同源基因-Rho 相關螺旋卷曲蛋白激酶信號通路，促進滋養(yǎng)層細胞的遷移和侵襲［9］。敲低CXCL12 可導致胎盤血管生成減少和滋養(yǎng)層細胞活力降低［10］。滋養(yǎng)層細胞是胎盤重要組織部分，也是母-胎之間物質交換的主體［11］。上述研究表明，CXCL12 對維持胎盤功能至關重要。本研究結果顯示，孕晚期GDM 孕婦血清CXCL12 水平降低，CXCL12 水平升高是FGR 的獨立保護因素，說明血清CXCL12 水平降低會增加孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 風險。分析原因可能是CXCL12 下調會抑制CXCL12/CXCR4 和CXCL12/CXCR7 軸形成，阻礙胎盤血管生成和降低滋養(yǎng)層細胞活力，導致胎盤功能障礙，損傷母體與胎兒物質交換，增加FGR風險［12］。

GAS6是跨膜酪氨酸激酶受體家族的配體，能與Tyro3-AXL-MerTK（TAM）受體結合激活受體酪氨酸激酶，通過下游信號轉導途徑參與調節(jié)炎癥反應、氧化應激、纖維化、凝血等過程［13］。下調GAS6/TAM表達能抑制滋養(yǎng)層細胞Toll樣受體4和NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3 激活，抑制滋養(yǎng)層細胞炎癥反應［14］。上調GAS6/AXL表達能增強子癇前期大鼠胎盤氧化應激，并抑制滋養(yǎng)層細胞侵襲、促進其凋亡［15］。包春燕等［16］臨床研究報道，子癇前期胎盤組織中GAS6 高表達與炎癥反應和氧化應激增強有關。上述研究表明，GAS6能通過炎癥反應和氧化應激調控胎盤功能。本研究結果顯示，孕晚期GDM 孕婦血清GAS6 水平升高，是FGR 的獨立危險因素，表明血清GAS6水平升高會增加孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR 風險。分析原因可能是GAS6 升高能結合TAM增強胎盤炎癥反應和氧化應激，損傷胎盤功能，從而增加FGR 發(fā)生風險。同時GAS6 還能增強血小板聚集而促進血液高凝［17］。血液高凝能降低胎盤血流量，阻礙母體與胎兒間物質交換，引起FGR［18］。因此推測GAS6 升高還可能通過促進血液高凝，增加孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 風險。最近張奕梅等［19］研究也顯示，血清和胎盤組織中GAS6 水平升高與FGR孕婦胎盤血流量降低有關。

本研究結果還顯示，HOMA-IR 升高也會增加孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的風險，分析原因可能是HOMA-IR 升高直接反映GDM 孕婦病情加重，加劇高血糖對胎盤功能的損害，增加FGR 風險。本研究ROC 曲線分析顯示，血清CXCL12、GAS6 及二者聯(lián)合預測孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的曲線下面積分別為0.783、0.784、0.869，且二者聯(lián)合預測的曲線下面積高于單獨預測。說明血清CXCL12、GAS6 可能成為孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的輔助預測指標，且聯(lián)合檢測能提升預測效能。

綜上所述，血清CXCL12水平降低和GAS6水平升高與孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR相關，血清CXCL12、GAS6 預測孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的價值較高，可能成為孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的輔助預測指標。但本研究結果還有待多中心研究驗證。