白細(xì)胞介素4參與調(diào)控骨改建的研究進(jìn)展

唐榕

1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院骨代謝研究室 山東省口腔組織再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南 250012；2 山東大學(xué)骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病研究中心；3 山東大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教研所

骨改建是指舊骨不斷吸收，新骨不斷形成的過(guò)程，是骨骼系統(tǒng)經(jīng)歷的有序且耦合的動(dòng)態(tài)連續(xù)過(guò)程。骨改建可分為3 個(gè)階段，即破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）來(lái)源的成骨細(xì)胞被募集到骨吸收的部位、成骨細(xì)胞介導(dǎo)骨形成［1］。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞共同參與骨改建過(guò)程，它們構(gòu)成的動(dòng)態(tài)平衡決定體內(nèi)骨骼系統(tǒng)的穩(wěn)定。同時(shí)，骨改建的過(guò)程受多種病理因素的影響，包括雌激素缺乏、衰老、疾病、藥物和免疫系統(tǒng)紊亂。免疫細(xì)胞分泌的各種可溶性介質(zhì)會(huì)影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性，包括細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子［1］。其中白細(xì)胞介素（IL）是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能夠激活和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IL-4作為一種經(jīng)典的適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，不僅參與免疫功能的調(diào)節(jié)，還在皮炎、過(guò)敏、哮喘、腫瘤等疾病中發(fā)揮作用。目前，免疫微環(huán)境對(duì)骨改建中的調(diào)控作用已有較多研究報(bào)道，這逐漸成為學(xué)術(shù)界的共識(shí)，然而IL-4 參與骨改建的相關(guān)研究較少，缺乏系統(tǒng)和全面的概括整理［2-3］。本文對(duì)IL-4 調(diào)控骨改建的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為IL-4的應(yīng)用提供新思路。

1 IL-4參與調(diào)控骨改建的作用機(jī)制

1.1 直接影響骨改建

1.1.1 對(duì)破骨細(xì)胞的影響 IL-4 對(duì)成熟破骨細(xì)胞的生成具有抑制作用，這是目前的主流認(rèn)識(shí)。有研究通過(guò)體外培養(yǎng)人源和鼠源的破骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IL-4通過(guò)STAT6 依懶性方式抑制破骨前體細(xì)胞核因子κB（NF-κB）受體激活蛋白（RANK）基因的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的生成［4］。另有研究表明，IL-4以STAT6依賴(lài)的方式可逆地阻止破骨細(xì)胞生成，通過(guò)阻止NF-κB 抑制蛋白的磷酸化，阻止NF-κB 活化以及阻斷c-Jun 氨基末端激酶（JNK）、p38 蛋白激酶（p38）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）3 個(gè)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），對(duì)破骨細(xì)胞生成發(fā)揮抑制作用［5］。此外，IL-4通過(guò)作用于破骨細(xì)胞前體，使其優(yōu)先向巨噬細(xì)胞分化，從而減少破骨細(xì)胞的形成；其他研究也報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)果，在IL-4刺激后，小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞在基因和蛋白表達(dá)水平以及吞噬作用方面都表現(xiàn)出更多的巨噬細(xì)胞特性，相比破骨細(xì)胞更傾向于分化為巨噬細(xì)胞［6］。體內(nèi)研究也驗(yàn)證了這一現(xiàn)象，向植入物添加IL-4涂層，免疫組織化學(xué)染色分析和顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描結(jié)果均顯示大鼠骨愈合增強(qiáng)，IL-4 的添加抑制了破骨細(xì)胞的分化和骨吸收［7］；另有研究證實(shí)，IL-4 能夠通過(guò)抑制NF-κB 受體活化因子配體（RANKL）的表達(dá)抑制破骨細(xì)胞的形成，并在體內(nèi)直接抑制破骨細(xì)胞前體的激活。

綜上所述，IL-4調(diào)控破骨細(xì)胞的具體機(jī)制包括，IL-4在細(xì)胞膜上與IL-4Rα結(jié)合后，激活STAT6，一方面，STAT6激活后形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，參與調(diào)控基因表達(dá)，抑制了細(xì)胞核內(nèi)RANK 的轉(zhuǎn)錄，使得與RANKL 結(jié)合的RANK 減少，抑制成熟破骨細(xì)胞的形成，同時(shí)RANK信號(hào)傳導(dǎo)中的遠(yuǎn)端事件還包括NF-κB復(fù)合物、JNK、p38 和ERK 的激活；另一方面，STAT6通過(guò)直接抑制NF-κB和MAPK，抑制破骨細(xì)胞生成。

1.1.2 對(duì)成骨細(xì)胞的影響 當(dāng)前關(guān)于IL-4 對(duì)成骨細(xì)胞的作用，各研究結(jié)果尚不統(tǒng)一。早期大量學(xué)者認(rèn)為，IL-4對(duì)成骨細(xì)胞有抑制作用，近幾年一些證據(jù)表明IL-4 可以促進(jìn)成骨，但是尚不足以推翻之前的認(rèn)識(shí)。有研究表明，向小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞（MC3T3-E1）中添加IL-4和IL-13都能夠抑制其向成骨細(xì)胞分化［8］，還有證據(jù)表明IL-4 通過(guò)下調(diào)甲狀旁腺激素（PTH）誘導(dǎo)的MC3T3-E1 的堿性磷酸酶活性來(lái)抑制成骨細(xì)胞的生成。然而，在正畸牙齒移動(dòng)大鼠模型中，IL-4 在促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的同時(shí)抑制破骨細(xì)胞活性，從而提高正畸治療的成功率，降低復(fù)發(fā)率［9］。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為成骨細(xì)胞的來(lái)源，IL-4可以通過(guò)影響B(tài)MSCs實(shí)現(xiàn)對(duì)成骨的調(diào)節(jié)。有研究表明，通過(guò)向小鼠移植能夠分泌IL-4 的MSCs，增加了小鼠股骨的骨礦物質(zhì)密度［10］；還有文獻(xiàn)證明，通過(guò)在骨生物活性水凝膠珠中負(fù)載IL-4，有效促進(jìn)了骨缺損再生，IL-4 促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 極化，增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）表達(dá)水平，進(jìn)而激活BMSCs 中的TGF-α1/Smad 蛋白信號(hào)通路，并促進(jìn)成骨分化［11］。然而，現(xiàn)有證據(jù)尚不足以明確IL-4 對(duì)成骨細(xì)胞的具體影響，仍需進(jìn)一步研究。

1.2 間接影響骨改建

1.2.1 通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞影響骨改建 IL-4與T細(xì)胞的關(guān)系密切，相關(guān)研究和報(bào)道較多。T 細(xì)胞按功能可以分為CD4+T 細(xì)胞即Th 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞即細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）。其中CD4+T 細(xì)胞可受不同細(xì)胞因子的調(diào)控向不同譜系分化，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22 和濾泡輔助性T 細(xì)胞，未受抗原刺激的初始CD4+T 細(xì)胞為T(mén)h0。IL-4 能夠誘導(dǎo)Th0 向Th2 分化，其中IL-4 主要由局部?jī)?nèi)環(huán)境中的自然殺傷T 細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等產(chǎn)生。在此過(guò)程中，IL-4 與細(xì)胞膜上的IL-4R 結(jié)合，激活STAT6 以及下游的GATA 結(jié)合蛋白3，從而促進(jìn)Th0 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞分化［12］。Th2 細(xì)胞能夠分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 及IL-13 等，這些細(xì)胞因子能夠促進(jìn)Th2 細(xì)胞增殖，進(jìn)而輔助B 細(xì)胞活化，同時(shí)抑制Th1 細(xì)胞增殖?，F(xiàn)有證據(jù)表明Th2 細(xì)胞可能起到骨保護(hù)作用。活性Th2細(xì)胞通過(guò)增強(qiáng)PTH 的產(chǎn)生來(lái)維持成骨細(xì)胞活性［13］。此外，IL-4 激活的STAT6與轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白P3啟動(dòng)子的非編碼片段結(jié)合，能夠抑制Th0細(xì)胞向Treg 細(xì)胞分化［12］。當(dāng)TGF-β 和IL-4共同存在時(shí)能夠誘導(dǎo)Th0向Th9分化，TGF-β 單獨(dú)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞也能產(chǎn)生Th9細(xì)胞，其主要分泌IL-9和IL-10，對(duì)破骨細(xì)胞具有抑制作用。

當(dāng)Th 細(xì)胞受到除IL-4 外其他細(xì)胞因子刺激時(shí)，可分化為其他亞群。其中Th1細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生γ-干擾素（IFN-γ），增加泛素連接酶TNF 受體關(guān)聯(lián)因子6（TRAF6）的降解，抑制破骨細(xì)胞的形成；但I(xiàn)FN-γ 還能在破骨細(xì)胞形成的晚期促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟。Th1細(xì)胞也能產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNF-α），通過(guò)增加RANKL 的表達(dá)來(lái)增加成骨細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。另外，Th17 細(xì)胞通過(guò)分泌各種促炎因子，包括IL-1、IL-17、IL-22 和TNF-α，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。其中，IL-17 能夠上調(diào)破骨細(xì)胞前體上的RANK 受體以促進(jìn)破骨細(xì)胞分化；同時(shí)，IL-17 還可以抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化［14］，并在體外通過(guò)NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 炎性小體途徑誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的細(xì)胞焦亡。然而，最近有研究顯示，IL-17 可以促進(jìn)小鼠的成骨細(xì)胞分化、骨再生和改建［15］。此外，IL-4 還能抑制Treg 細(xì)胞分化，Treg 細(xì)胞能夠產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10和TGF-β。Treg細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4以去除在破骨細(xì)胞前體表達(dá)的共刺激分子B 淋巴細(xì)胞活化抗原80/B 淋巴細(xì)胞活化抗原86，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)破骨細(xì)胞成熟的抑制。然而，最近的一項(xiàng)研究指出，Treg 細(xì)胞通過(guò)減少破骨細(xì)胞數(shù)量而非抑制破骨細(xì)胞分化來(lái)發(fā)揮骨保護(hù)作用［16］。

1.2.2 通過(guò)調(diào)控B 細(xì)胞影響骨改建 IL-4 能夠激活B 細(xì)胞，增強(qiáng)B 細(xì)胞呈遞抗原的能力，刺激B 細(xì)胞增殖和分化成漿細(xì)胞。然而，IL-4 調(diào)控B 細(xì)胞的具體作用機(jī)制目前尚未明確。有研究向體外培養(yǎng)的B細(xì)胞中加入IL-4，通過(guò)細(xì)胞凋亡和免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)B 細(xì)胞中IRS2 的酪氨酸磷酸化，與PI3K 結(jié)合，該通路以不依賴(lài)STAT6 的方式減少B 細(xì)胞的凋亡；通過(guò)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，作者認(rèn)為IL-4 能夠通過(guò)MAPK 通路促進(jìn)B 細(xì)胞的增殖［17］。此外，最近研究表明，IL-4能夠以STAT6 依賴(lài)性的方式，調(diào)控記憶B 細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Hhex、Bach2和Zbtb32的表達(dá)，從而抑制記憶B 細(xì)胞的分化［18］。一篇關(guān)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的動(dòng)物研究報(bào)道，B 細(xì)胞和漿細(xì)胞均可通過(guò)遞送RANKL 來(lái)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成［19］。然而，B 細(xì)胞也是骨保護(hù)素（OPG）的主要來(lái)源，OPG 對(duì)破骨細(xì)胞的生成具有抑制作用。盡管目前對(duì)B細(xì)胞的關(guān)注主要集中在破骨細(xì)胞生成上，但最近的一項(xiàng)研究在RA小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，B 細(xì)胞通過(guò)激活ERK 和NF-κB 信號(hào)通路來(lái)抑制成骨細(xì)胞分化［20］，從而抑制骨形成。特別是，B 細(xì)胞的作用受T 細(xì)胞亞群的影響。當(dāng)被Th1相關(guān)細(xì)胞因子激活時(shí)，B細(xì)胞可以抑制破骨細(xì)胞生成；但在Th2 細(xì)胞因子的刺激下，B 細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。綜上，IL-4 通過(guò)激活B 細(xì)胞抑制成骨細(xì)胞，同時(shí)對(duì)破骨細(xì)胞具有雙重作用；IL-4還能通過(guò)調(diào)節(jié)Th 細(xì)胞的分化，從而影響B(tài) 細(xì)胞的功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)破骨細(xì)胞的保護(hù)作用。

1.2.3 通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞影響骨改建 巨噬細(xì)胞根據(jù)活化狀態(tài)和功能的不同，可分為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞（M1 型）和M2 型巨噬細(xì)胞。促炎表型M1 極化的巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生TNF-α、IL-1β 和IL-6，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成。當(dāng)巨噬細(xì)胞受到IL-4的刺激時(shí)，會(huì)極化成抗炎表型M2 巨噬細(xì)胞。精氨酸代謝的不同是M1 型巨噬細(xì)胞和M2 型巨噬細(xì)胞的區(qū)別之一，M2 型巨噬細(xì)胞高表達(dá)精氨酸酶1（Arg1）。在M2型巨噬細(xì)胞中，IL-4信號(hào)通路激活STAT6，STAT6能夠直接與Arg1 基因的啟動(dòng)子結(jié)合，從而引起Arg1高表達(dá)［21］。此外，PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)軸是參與巨噬細(xì)胞極化的主要通路，M1/M2 極化依賴(lài)于特定的Akt、PI3K 和mTOR 亞型。M1 型巨噬細(xì)胞極化依賴(lài)于Akt2 和mTORC1，而當(dāng)IL-4 與IL-4R 結(jié)合后，通過(guò)IRS2激活PI3K，通過(guò)Akt1和mTORC2的激活最終誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。M2型巨噬細(xì)胞具有骨保護(hù)作用，通過(guò)刺激MSCs和前成骨細(xì)胞分化為成熟成骨細(xì)胞來(lái)促進(jìn)骨礦化。同時(shí)，M2型巨噬細(xì)胞具有較高的血管生成潛能，間接促進(jìn)成骨；M2型巨噬細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子，如IL-10、BMP-2和TGF-β1等，其中大部分參與抑制破骨細(xì)胞骨吸收；M2型巨噬細(xì)胞亞群還能參與凋亡細(xì)胞清除，維持骨轉(zhuǎn)換穩(wěn)態(tài)。因此，IL-4通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化間接發(fā)揮骨保護(hù)作用。

2 IL-4參與骨相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展

2.1 關(guān)節(jié)炎 IL-4與關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究較為豐富，是當(dāng)前關(guān)節(jié)炎發(fā)病和治療的熱點(diǎn)研究方向之一。關(guān)節(jié)炎是一種進(jìn)行性自身免疫性疾病，以滑膜關(guān)節(jié)炎癥以及全身表現(xiàn)為特征。其中，RA是關(guān)節(jié)炎較為廣泛的一大亞型。RA的特征之一是滑膜炎，這是由免疫細(xì)胞持續(xù)在關(guān)節(jié)組織募集引起的。IL-4 在RA 的滑膜中具有直接的抗炎作用，其減少巨噬細(xì)胞炎癥因子IL-1β 和TNF 的產(chǎn)生，以及人免疫球蛋白G Fc段受體Ⅰ和人免疫球蛋白G Fc 段受體Ⅲ的表達(dá)。IL-4-590 基因位點(diǎn)啟動(dòng)子的多態(tài)性，被認(rèn)為是RA 嚴(yán)重的遺傳危險(xiǎn)因素［22］。另一種常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎（OA），會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)疼痛、腫脹或僵硬。手部、膝蓋和髖關(guān)節(jié)OA 的發(fā)生被認(rèn)為與IL-4 和IL-4Rα基因編碼的多態(tài)性有關(guān)。與健康人相比，OA患者血清中的可溶性IL-4Rα 水平升高，滑膜細(xì)胞和滑膜液中的IL-4濃度也更高。IL-4具有軟骨保護(hù)作用，其能夠通過(guò)抑制金屬蛋白酶的分泌，減少OA 發(fā)病過(guò)程中常見(jiàn)的蛋白多糖的產(chǎn)生，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨中蛋白多糖的降解具有抑制作用。而在OA 患者體內(nèi)中，軟骨細(xì)胞對(duì)IL-4作用的易感性降低，這可能是造成關(guān)節(jié)軟骨快速退化的原因之一［23］。在多種關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，IL-4 相關(guān)治療均顯著延緩了關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，連續(xù)給予IL-4 延遲了關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，關(guān)節(jié)損傷和炎癥較輕。在蛋白多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，IL-4 敲除小鼠表現(xiàn)出加重的關(guān)節(jié)炎趨勢(shì)，關(guān)節(jié)炎的惡化被認(rèn)為與STAT6信號(hào)途徑有關(guān)。在甲基化牛血清白蛋白/IL-1誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠中，用中和IL-4 抗體處理后顯示關(guān)節(jié)炎癥減輕30%，表明IL-4 能夠影響CD4+T 細(xì)胞依賴(lài)性關(guān)節(jié)炎［24］。與野生型小鼠相比，IL-4Rα 基因敲除小鼠和LysMcreIL-4Rαflox/-小鼠的關(guān)節(jié)炎癥嚴(yán)重程度增加［25］。IL-4通過(guò)抑制滑膜成纖維細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)抑制血管生成［26］。巴西鉤蟲(chóng)Nippostrongylus brasiliensis 造成的蠕蟲(chóng)感染，導(dǎo)致腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)基因關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)存在大量的Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，而IL-4/IL-13 誘導(dǎo)的STAT6信號(hào)通路參與減輕關(guān)節(jié)炎癥［27］。大量證據(jù)表明IL-4在關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用，動(dòng)物模型以及體外通路驗(yàn)證的結(jié)果均表明，IL-4 的抗炎特性有益于關(guān)節(jié)炎的治療，IL-4 可能是治療關(guān)節(jié)炎的新型有效方法。因此，進(jìn)一步的研究對(duì)于揭示和理解IL-4 在關(guān)節(jié)炎中確切的作用機(jī)制至關(guān)重要。

2.2 骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥作為一種全身代謝性疾病，主要以患者骨量降低、骨微結(jié)構(gòu)損傷以及骨脆性增加為臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥可能導(dǎo)致骨折和死亡。骨質(zhì)流失與破骨細(xì)胞骨吸收和成骨細(xì)胞骨形成的不平衡有關(guān)。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因是多方面的，增齡和衰老造成的器官功能減退是主要因素，上述提到的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病。目前關(guān)于IL-4直接影響骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)文獻(xiàn)較少，但是有研究證明過(guò)度表達(dá)IL-4的小鼠出現(xiàn)類(lèi)似人類(lèi)骨質(zhì)疏松癥的全身性骨丟失，在小鼠體內(nèi)觀察到骨改建活動(dòng)減弱，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞募集受到抑制［28］。如前所述，IL-4 可以通過(guò)影響破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡調(diào)節(jié)骨改建［4-11］，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響，因此IL-4 可能作為骨質(zhì)疏松癥治療的新靶點(diǎn)。

2.3 牙周炎 牙周炎是一種免疫性炎癥性疾病，伴隨著牙周骨組織和結(jié)締組織的進(jìn)行性破壞。在牙周炎患者中檢測(cè)到相關(guān)細(xì)胞因子的改變，其中促炎和抗炎細(xì)胞因子的相互作用與疾病發(fā)展密切相關(guān)［29］。由于IL-4的抗炎作用以及對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，IL-4在牙周炎疾病發(fā)展中可能起到保護(hù)作用，已有研究證明了這一猜想［30］。此外，IL-4 通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，改善糖尿病牙周炎患者的牙槽骨吸收［22］。因此，在牙周炎的治療中，IL-4的作用值得進(jìn)一步研究。

2.4 骨移植不良反應(yīng) IL-4 在緩解骨移植不良反應(yīng)造成的骨溶解方面的相關(guān)研究較多，是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。骨移植是修復(fù)大面積骨缺損的有效策略，然而，對(duì)生物支架和種植體的宿主免疫反應(yīng)經(jīng)常導(dǎo)致臨床植入失敗，被認(rèn)為是影響再生功效的關(guān)鍵因素。針對(duì)植入物產(chǎn)生的磨損顆粒引起慢性巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，調(diào)控巨噬細(xì)胞極化和預(yù)防趨化因子配體2 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞趨化是減少骨溶解和無(wú)菌全關(guān)節(jié)置換松動(dòng)的新興策略［31］。通過(guò)種植體遞送IL-4 或在水凝膠上負(fù)載IL-4 的方式，可實(shí)現(xiàn)骨小梁體積的增加以及骨溶解的降低［32］，表明IL-4 可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2 極化，促進(jìn)BMSCs 的成骨分化［33］，增加骨缺損愈合能力［34］，證明IL-4 是減輕磨損顆粒誘導(dǎo)植入物周?chē)侨芙獾臐撛谥委煵呗?。此外，載有IL-4 的植入物在皮下植入后，通過(guò)直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞和間接調(diào)控免疫微環(huán)境，誘導(dǎo)新血管形成，表現(xiàn)出優(yōu)異的促血管生成能力［35］，促進(jìn)周?chē)M織的愈合。因此，負(fù)載IL-4 是臨床種植體修復(fù)骨缺損的熱點(diǎn)方向和未來(lái)希望，值得專(zhuān)家學(xué)者的深入研究。

IL-4 作為一種適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，不但直接參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，還直接或間接影響骨改建的平衡。眾多研究表明，IL-4 在骨相關(guān)疾病中具有重要作用。然而，目前針對(duì)IL-4 治療骨相關(guān)疾病的研究仍停留在基礎(chǔ)研究層面，臨床研究尚未充分展開(kāi)。因此，推動(dòng)基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是當(dāng)前工作的重點(diǎn)，未來(lái)的研究工作方向應(yīng)該是探索IL-4在改善骨改建相關(guān)疾病方面的可行性以及相關(guān)治療方法的開(kāi)發(fā)。