miRNA與肝細(xì)胞癌的關(guān)系研究進(jìn)展

潘麗英，韋麗軍，黃贊松，鐘國強(qiáng)，林巖

1 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣西百色 533000；2 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院

肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的病理類型，由于其發(fā)病隱匿、惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、治療難度大，目前仍是我國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因［1］。目前，國內(nèi)外認(rèn)為HCC 發(fā)生、發(fā)展是遺傳、環(huán)境雙重因素交互作用的結(jié)果，但其確切致病機(jī)制仍未完全闡明。因此，對(duì)HCC 發(fā)病機(jī)制和治療的研究一直是研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。微小RNA（miRNA）是一類由18～22 個(gè)核苷酸組成的非編碼內(nèi)源性性小RNA，是近年來醫(yī)學(xué)科學(xué)研究領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。miRNA 生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，可通過促進(jìn)靶miRNA 的降解或抑制其翻譯過程而參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化以及凋亡等過程［2］。近年來，對(duì)miRNA 在HCC 形成過程中的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，miRNA 可作為致癌基因或抑癌基因調(diào)控HCC細(xì)胞的分化、增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、代謝重編程和自噬。研究表明，HCC 有其特異的miRNA表達(dá)譜，許多miRNA 在HCC 中表達(dá)失調(diào)，在功能上扮演著類似于癌基因或抑癌基因的角色，相當(dāng)于一把雙刃劍，通過多種機(jī)制在HCC 的發(fā)生、發(fā)展、耐藥性中發(fā)揮正向調(diào)節(jié)或負(fù)向調(diào)節(jié)作用，并且有潛力成為HCC 診斷、療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)［3］。本文對(duì)miRNA與HCC關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miRNA調(diào)控HCC細(xì)胞增殖、凋亡

肝細(xì)胞的異常增殖是HCC 發(fā)生的標(biāo)志之一，而癌細(xì)胞的凋亡逃逸促進(jìn)HCC 的發(fā)展。miRNA-21 是最早被發(fā)現(xiàn)的人類微小核糖核酸之一，其基因定位于人17 號(hào)染色體q32.2 區(qū)域。CAO 等［4］研究表明，miRNA-21 在HCC 細(xì)胞中過度表達(dá)，并通過靶向下調(diào)磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）基因的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。通過添加miRNA-21抑制劑可以逆轉(zhuǎn)miRNA-21對(duì)肝癌細(xì)胞的上述作用。其機(jī)制可能是miRNA-21 通過下調(diào)PTEN 基因表達(dá)從而激活了其下游的Akt通路。GUO 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-301b-3p 在HCC 中高度表達(dá)，其通過靶向并負(fù)調(diào)控類癌蛋白4 的表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程并抑制HCC 細(xì)胞凋亡。TOLL樣受體3（TLR3）有誘導(dǎo)并促進(jìn)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的作用。YIN 等［6］研究證實(shí)，HCC 中miRNA-155表達(dá)明顯上調(diào)，miRNA-155靶向TLR3并抑制其表達(dá)。 Au-antimiR-155 納米復(fù)合物在HepG2HCC 細(xì)胞內(nèi)自組裝，可有效沉默miRNA-155的表達(dá)，從而恢復(fù)TLR3 的水平，后者通過介導(dǎo)NF-κB轉(zhuǎn)錄、蛋白酶Caspase-8激活和白細(xì)胞介素1β釋放來抑制HCC 細(xì)胞增殖、遷移，并促進(jìn)其凋亡。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，HCC 組織中miRNA-145 的表達(dá)明顯低于正常組織，恢復(fù)miRNA-155 的表達(dá)可以抑制癌細(xì)胞周期，并通過激活ROCK1/NF-κB 信號(hào)通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［7］。

2 miRNA調(diào)控HCC細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多因素參與的復(fù)雜過程。異常表達(dá)的miRNA 通過靶向與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程密切相關(guān)的基因和信號(hào)通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如腫瘤血管生成、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），進(jìn)而在HCC 細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮正向或負(fù)向調(diào)控作用。

2.1 正向調(diào)控HCC侵襲轉(zhuǎn)移 在HCC細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程中，miRNA 高表達(dá)通過抑制其靶腫瘤抑制基因表達(dá)或促進(jìn)其靶癌基因過表達(dá)，在HCC 細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中起正向調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)，HCC 患者血清和肝癌細(xì)胞條件培養(yǎng)液可檢測(cè)到高水平的外泌體miRNA-210，其通過靶向抑制內(nèi)皮細(xì)胞的SMAD4 蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6（STAT6）的表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管生成，而腫瘤血管生成是腫瘤進(jìn)行血行轉(zhuǎn)移的先決條件［8］。另有研究顯示，miRNA-216a/217簇在HCC 中過表達(dá)，其通過靶向PTEN 和SMAD7 激活PI3K/Akt和TGF-β通路誘導(dǎo)EMT發(fā)生，增強(qiáng)了上皮HCC 細(xì)胞的干細(xì)胞性、遷移和轉(zhuǎn)移能力［9］。還有研究證實(shí)，HCC中上調(diào)的miRNA-509-3p可以通過抑制E-鈣黏蛋白表達(dá)和促進(jìn)N-鈣黏蛋白、波形蛋白的表達(dá)來調(diào)節(jié)EMT，促進(jìn)HCC細(xì)胞的遷移和侵襲［10］。

2.2 負(fù)向調(diào)控HCC細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移 在HCC細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程中下調(diào)miRNA 表達(dá)，導(dǎo)致其靶癌基因過度表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)HCC 細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用，當(dāng)恢復(fù)相關(guān)miRNA的表達(dá)水平可抑制HCC細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。HU 等［11］研究結(jié)果顯示，miRNA-126低表達(dá)通過上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域7促進(jìn)腫瘤血管生成，最終促進(jìn)HCC 細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移；若恢復(fù)miRNA-126 的表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，起到抑制HCC 的侵襲轉(zhuǎn)移作用。WANG 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122 低表達(dá)通過調(diào)節(jié)激活EMT途徑的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，當(dāng)恢復(fù)miRNA-122 表達(dá)可抑制上述惡性進(jìn)程。

2.3 影響HCC 的腫瘤微環(huán)境（TME） 惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移不僅取決于腫瘤細(xì)胞本身，還取決于TME。腫瘤細(xì)胞與TME 之間的相互作用誘發(fā)轉(zhuǎn)移所必需的多種生物學(xué)過程，包括血管生成、免疫抑制等，這些過程受miRNA 的調(diào)節(jié)。FANG 等［13］研究證實(shí)，HCC 細(xì)胞分泌的外泌體miRNA-1247-3p 促進(jìn)腫瘤干性、EMT、化療耐藥性和肺轉(zhuǎn)移，機(jī)制可能是miRNA-1247-3p 靶向β-1，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶3 基因激活NF-kB信號(hào)通路導(dǎo)致腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的活化。FU 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-223 低表達(dá)通過靶向上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α 的表達(dá)激活程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1通路，從而促進(jìn)HCC癌細(xì)胞血管生成、增殖、慢性炎癥和纖維化。TME 誘導(dǎo)的全身炎癥和免疫抑制，有利于癌細(xì)胞的擴(kuò)散和免疫逃逸，促進(jìn)HCC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。有證據(jù)表明，恢復(fù)miRNA-206在HCC組織中的表達(dá)可明顯降低小鼠血漿中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1水平，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞水平恢復(fù)而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，最終促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡并恢復(fù)機(jī)體的免疫監(jiān)視功能［15］?？傊?，轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNA 參與腫瘤細(xì)胞與TME 細(xì)胞之間的通訊，這在HCC細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3 miRNA調(diào)控HCC細(xì)胞代謝重編程

代謝重編程是惡性腫瘤的標(biāo)志，癌細(xì)胞需要獲得與非腫瘤細(xì)胞不同的代謝狀態(tài)才能增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。糖酵解是腫瘤細(xì)胞獲取能量的主要代謝模式，通過抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。JIA 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)HCC 組織中miRNA-592 的表達(dá)可以阻遏HCC 糖酵解，阻止HCC的發(fā)展，其作用機(jī)制可能是miRNA-592 抑制HIF-1α的表達(dá)，而HIF-1α 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控控制著對(duì)癌癥葡萄糖代謝失調(diào)至關(guān)重要的關(guān)鍵基因。此外，脂質(zhì)和膽固醇代謝的異常也與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。為了滿足腫瘤發(fā)生、發(fā)展的高能量需求，癌細(xì)胞通常需要尋求除了糖酵解之外的能量來源，如脂肪酸的β 氧化。LIU等［17］研究表明，HCC細(xì)胞中miRNA-612表達(dá)降低可促進(jìn)脂肪酸的β氧化，產(chǎn)生大量的乙酰輔酶A和三磷酸腺苷，不僅為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)展提供能量，也為膽固醇的合成提供充足的原料，而膽固醇是保證HCC 侵襲性偽足正常結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵物質(zhì)。還有研究表明，在HCC 組織中上調(diào)miRNA-4310，可通過減少脂質(zhì)合成而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移［18］。深入研究miRNA調(diào)控HCC代謝的具體機(jī)制，有望尋找有效的HCC分子診斷和治療新靶點(diǎn)。

4 miRNA調(diào)控HCC細(xì)胞自噬

真核生物在自噬相關(guān)基因的調(diào)控下，利用溶酶體降解并去除受損、死亡或多余的細(xì)胞器以及錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的分解代謝過程稱為自噬，它是進(jìn)化上高度調(diào)節(jié)且保守的過程。自噬已被證實(shí)在限制腫瘤發(fā)生的最早階段中發(fā)揮作用，然而，在細(xì)胞轉(zhuǎn)化并癌變后，自噬通過增強(qiáng)壓力耐受性并提供可以滿足癌細(xì)胞大量營(yíng)養(yǎng)和能量需求的替代途徑，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA 通過靶向自噬相關(guān)基因或信號(hào)通路參與自噬的調(diào)節(jié)，并通過促進(jìn)或抑制自噬來調(diào)節(jié)HCC 細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和耐藥性。

4.1 促進(jìn)HCC 細(xì)胞自噬 BI 等［19］研究結(jié)果顯示，M2 型巨噬細(xì)胞來源的miRNA-210 促進(jìn)HCC 細(xì)胞的自噬，結(jié)果增強(qiáng)了癌細(xì)胞增殖、侵襲的能力而降低其凋亡水平，這可能與PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路的失活有關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-25 在人類HCC組織中的表達(dá)上調(diào)，其通過降低F框/WD-40域蛋白7（FBXW7）的表達(dá)促進(jìn)HCC 細(xì)胞自噬，進(jìn)而增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移和對(duì)索拉菲尼的耐藥性［20］。

4.2 抑制HCC 細(xì)胞自噬 自噬相關(guān)基因7（ATG7）通過控制自噬體膜的擴(kuò)張和組裝在HCC 細(xì)胞自噬啟動(dòng)中起主要作用。miRNA-490-3p 在HCC 細(xì)胞系和組織中低表達(dá)，HepG2細(xì)胞轉(zhuǎn)染miRNA-490-3p模擬物后，可通過靶向下調(diào)ATG7 的表達(dá)抑制HCC 細(xì)胞自噬，最終抑制癌細(xì)胞增殖、延緩癌細(xì)胞周期并促進(jìn)其凋亡［21］。在HCC 細(xì)胞系中，miRNA-193a-3p 表達(dá)下調(diào)，其模擬物通過靶向降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2的表達(dá)來抑制HCC 細(xì)胞自噬，并促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。此外，該研究還證實(shí)，腫瘤抑制因子Mig-6 是miRNA-193a-3p 的上游調(diào)控因子，兩者在HCC 細(xì)胞系的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)［22］。

5 miRNA調(diào)控HCC細(xì)胞耐藥性

miRNA 已被證明在調(diào)控HCC 耐藥性中發(fā)揮重要作用，其中所涉及的機(jī)制包括藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加、細(xì)胞凋亡減少、自噬增強(qiáng)和癌癥干細(xì)胞（CSC）的激活等。系統(tǒng)化療對(duì)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC 患者有一定的治療作用，但是肝癌細(xì)胞抵抗大多數(shù)化療藥物。HCC 多重耐藥的最重要機(jī)制之一是通過ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族將藥物外排降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-590-5p可通過調(diào)節(jié)Yes 相關(guān)蛋白1 水平調(diào)控ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，增加HCC 細(xì)胞對(duì)阿霉素的靈敏度［23］。HCC化療耐藥也和CSC 的存在密切相關(guān)，CSC 干性在于具有自我更新和分化為癌細(xì)胞的異質(zhì)譜系的能力。miRNA-589-5p在HCC中過表達(dá)，可增強(qiáng)癌癥干細(xì)胞因子的表達(dá)和線粒體電位，并抑制多柔比星體外誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，miRNA-589-5p 通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 相關(guān)信號(hào)通路來維持CSC 干性進(jìn)而介導(dǎo)HCC 細(xì)胞化學(xué)抗性［24］。索拉菲尼作為最早用于HCC 系統(tǒng)抗腫瘤治療的分子靶向藥物，對(duì)于晚期HCC 患者具有一定的生存獲益，但HCC 的耐藥性降低了其臨床有效率。LI 等［25］研究表明，在索拉非尼耐藥HCC 細(xì)胞系中低表達(dá)的miRNA-138-1p 靶向絲/蘇氨酸激酶5 激活β-catenin/ABCB1信號(hào)通路，進(jìn)而增加多藥耐藥蛋白1 的表達(dá)。也有研究表明，miRNA-23b-3p 在索拉菲尼耐藥HCC 細(xì)胞中表達(dá)減少，恢復(fù)miRNA-23b-3p可以通過下調(diào)自噬相關(guān)基因12 的表達(dá)抑制HCC 細(xì)胞自噬，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)索拉菲尼的靈敏度［26］。從以上研究可以發(fā)現(xiàn)，miRNA 與HCC 細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性密切相關(guān)，通過調(diào)控miRNA 表達(dá)可能會(huì)逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性，提高其對(duì)藥物的靈敏度。

6 miRNA是HCC新的治療靶點(diǎn)

靶向治療也被稱為“分子靶向治療”或“精準(zhǔn)醫(yī)療”，是一種利用人類基因和蛋白質(zhì)信息來治療疾病的醫(yī)療形式，因其精準(zhǔn)、創(chuàng)傷小等特點(diǎn)成為許多抗癌藥物開發(fā)的重點(diǎn)。miRNA 及其靶標(biāo)的利用已成為最近開發(fā)新型分子靶向治療研究的焦點(diǎn)。利用miRNA 靶標(biāo)的一個(gè)例子是通過恢復(fù)miRNA-940 的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制HCC 生長(zhǎng)，而在抑制其靶標(biāo)雌激素相關(guān)受體γ后也顯示出相同的效果［27］。通過向HCC 組織遞送miRNA 模擬物和抑制劑也可起到抗癌作用，如miRNA-221 抑制劑和miR-122 模擬物可抑制癌細(xì)胞增殖和血管生成，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死，從而顯示出良好的抗HCC 效果［28］。此外，miRNA-34 通過靶向EMT 轉(zhuǎn)錄因子和一些重要的信號(hào)通路參與EMT，在抑制腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，其模擬物MRX34 在晚期實(shí)體瘤（包括HCC）患者中進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估，在一部分難治性晚期實(shí)體瘤患者中顯示出抗腫瘤活性，但因口服地塞米松作為預(yù)治療和每日靜脈注射MRX34有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致患者死亡，而終止了Ⅱ期臨床試驗(yàn)［29］。另外，金納米材料可以通過釋放miRNA抑制劑或模擬物恢復(fù)miRNA 的生物學(xué)功能，這意味著它們能攜帶可以刺激內(nèi)源性miRNA 的治療劑，如攜帶miRNA-326 模擬物的金納米顆粒通過靶向PDK1/AKT/c-myc軸抑制了HCC的生長(zhǎng)［30］。

綜上，基于miRNA 的抗HCC 療法，其中部分已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但其有效性及安全性仍有待進(jìn)一步明確。

7 miRNA是HCC潛在的診斷標(biāo)志物

目前，較低的早期檢測(cè)率導(dǎo)致HCC 高病死率和不良預(yù)后，因此，迫切需要找到診斷早期HCC 的新型腫瘤標(biāo)志物。組織特異性miRNA 通常與特定組織的疾病有關(guān)，miRNA 表達(dá)譜可提示腫瘤的來源和分期，因此，miRNA 有望成為診斷HCC 的新型腫瘤標(biāo)志物。ZUO 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于甲胎蛋白（AFP）陰性的HCC 患者，聯(lián)合使用miRNA-125b 和miRNA-27a 診斷HBV 相關(guān)的早期HCC 的靈敏度和特異度分別為80.0%、87.2%。YANG 等［32］研究表明，血清miRNA-224 可用于區(qū)分早期HCC 患者和良性病變患者，其靈敏度和特異度分別為0.868和0.792，均顯著優(yōu)于AFP。將miR-224與AFP結(jié)合，靈敏度和特異度分別提高到0.882、0.808。此外，外泌體miRNA異常表達(dá)與HCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，由于其穩(wěn)定性高，不易受到外界環(huán)境的影響，檢測(cè)血清外泌體miRNA對(duì)HCC的早期診斷具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者血清中外泌體miRNA-122、外泌體miRNA-148a 和外泌體miRNA-1246 明顯高于肝硬化和正常對(duì)照組，三者和AFP 聯(lián)合在區(qū)分肝細(xì)胞癌和肝硬化的受體操作曲線方面比AFP 具有更高的診斷性能。對(duì)于AFP 陰性的患者，外泌體miRNA-10b-5p聯(lián)合外泌體miRNA-221-3p 和miRNA-223-3p 診斷HCC 曲線下面積為0.84，靈敏度為86%［33-34］。這表明外泌體miRNA 具有作為診斷HCC 生物標(biāo)志物的潛能。

8 miRNA對(duì)HCC預(yù)后的影響

HCC 患者的發(fā)病率高，預(yù)后差，尋找新的預(yù)后標(biāo)志物是一項(xiàng)緊迫的任務(wù)。已有研究顯示，HCC 中miRNA 異常表達(dá)是致癌進(jìn)展和侵襲的最重要機(jī)制之一，是被公認(rèn)為預(yù)后不良的因素。一項(xiàng)對(duì)血清miRNA17-92簇在HCC中表達(dá)的薈萃分析顯示，血清miRNA17-92 簇過表達(dá)與HCC 患者的不良總生存期（OS）和無復(fù)發(fā)生存期密切相關(guān)［35］。HCC 樣本中的miRNA-223-3p表達(dá)明顯下調(diào)，血清miRNA-223-3p與腫瘤大小和巴塞羅那分期呈負(fù)相關(guān)，多變量分析顯示血清miRNA-223-3p 是HCC 患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素［36］。CHI 等［37］通過對(duì)652 例HCC 腫瘤組織樣本中miRNA-652-3p 的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)miRNA-652-3p 過表達(dá)與高TNM 分期、淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，高miRNA-652-3p 表達(dá)對(duì)HCC 患者OS 的預(yù)測(cè)具有消極作用。另有研究檢測(cè)了90 例術(shù)前HCC 患者血清和組織中miRNA-497 和miRNA-1246 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miRNA-497 表達(dá)下調(diào)，而miRNA-1246 高表達(dá)，且二者的表達(dá)與TNM 分期、分化程度和轉(zhuǎn)移相關(guān)，低miRNA-497 和高miRNA-1246 均與患者術(shù)后OS短有關(guān)［38］。這些研究均證明，miRNA 異常表達(dá)與癌癥進(jìn)展有關(guān)，具有成為HCC 預(yù)后分子標(biāo)志物的潛力。

HCC 發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制極其復(fù)雜，迄今仍未完全闡明，其發(fā)生、發(fā)展過程涉及到miRNA 的失調(diào)，現(xiàn)有的研究資料表明，多種miRNA 在HCC 中表達(dá)不同，表達(dá)上調(diào)的miRNA可以促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖和遷移，而表達(dá)下調(diào)的miRNA 充分發(fā)揮了抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，可將其作為潛在的癌基因或抑癌基因。miRNA 通過結(jié)合靶mRNA 的3'端降解靶基因或抑制其表達(dá)發(fā)揮生物學(xué)作用，參與調(diào)控HCC 的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、代謝重編程和自噬等惡性進(jìn)程，并通過多種機(jī)制調(diào)控HCC 的耐藥性。此外，miRNA 不僅是HCC 診斷及療效預(yù)測(cè)的有前景的生物標(biāo)志物，也是潛在的治療靶點(diǎn)。期望新的研究實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)?zāi)茯?yàn)證其安全性和有效性，能盡快應(yīng)用于HCC 臨床治療，改善HCC 患者的預(yù)后。