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    肺泡巨噬細(xì)胞在慢性肺疾病中作用的研究進(jìn)展①

    2023-11-13 09:29:44金鈺瑩周佳旭延光海延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院功能學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心延吉133002
    中國免疫學(xué)雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:肺纖維化表型肺泡

    金鈺瑩 周佳旭 高 歌 延光海③ 崔 弘 (延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院功能學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心,延吉 133002)

    近年來,慢性肺疾病被認(rèn)為是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,已成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因。盡管相關(guān)治療方法不斷被研發(fā),但患者的生活質(zhì)量低,患肺癌的風(fēng)險率也在世界范圍內(nèi)不斷上升。多種因素可導(dǎo)致慢性肺疾病,如吸煙(直接或間接吸入),灰塵,空氣污染和化學(xué)煙霧等[1]。研究人員發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophage,AMs)作為肺部抵御外來入侵的第一道屏障,在慢性肺病的發(fā)生和發(fā)展過程中非常重要。由于慢性肺病的異質(zhì)性和有限的治療選擇,需進(jìn)一步了解疾病病理生理學(xué)背后的細(xì)胞和分子機(jī)制。因此,本文簡單論述了近些年AMs 在慢性肺疾病中的研究進(jìn)展,以期為干預(yù)慢性肺部疾病提供指導(dǎo)。

    1 AMs

    1.1 AMs的來源 AMs起源于胚胎前體,在穩(wěn)定狀態(tài)下,以響應(yīng)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)傳導(dǎo)的機(jī)制,AMs 亞群在原位增殖,通過局部自我更新維持細(xì)胞庫。在炎癥狀態(tài)下,機(jī)體中紅細(xì)胞-髓樣祖細(xì)胞(erythro-myeloid progenitors,EMP)產(chǎn)生的前巨噬細(xì)胞在肺泡腔中迅速聚集進(jìn)入炎癥部位,參與炎癥調(diào)節(jié)反應(yīng)[2]。

    1.2 AMs 的形態(tài) AMs 是氣道和肺部的常駐巨噬細(xì)胞,位于細(xì)支氣管肺泡空間的肺泡上皮表面。不同時期AMs 的形態(tài)有所不同:正常AMs 的微絨毛均勻分布在細(xì)胞表面,細(xì)胞質(zhì)體積較大并伴有大量溶酶體、吞噬體和酶。在急性炎癥期間,AMs 直徑增至約12 μm,并伴有大量過氧化物酶。在慢性進(jìn)展期間,AMs 進(jìn)一步增大和成熟,細(xì)胞質(zhì)膜不規(guī)則,細(xì)胞核呈葉狀,直徑增長至14~40 μm[3]。AMs 代表了肺表面活性物質(zhì)穩(wěn)態(tài)、肺宿主防御和組織耐受性的重要細(xì)胞類型。

    1.3 AMs 的作用 首先AMs 在肺穩(wěn)定條件下具有抗炎作用,由于AMs 處于肺泡管腔中的暴露位置,并且氣體交換發(fā)生在肺泡-毛細(xì)血管膜上[4]。導(dǎo)致AMs 產(chǎn)生胞吞作用:將氣道中的微生物,死細(xì)胞和其他空氣傳播的顆粒有效清除,有利于持續(xù)維持氧氣攝取。AMs 在肺泡空間內(nèi)表現(xiàn)出抗炎活性,防止死細(xì)胞在肺泡中引發(fā)炎癥或免疫反應(yīng)。此外,胞吞作用促進(jìn)AMs 分泌抗炎因子,如血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β),進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)。同時,AMs 在肺中具有促炎作用,其分泌IL-1β、IL-6、趨化因子18(chemokine ligand 18,CCL18)和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)等促炎癥因子的過度產(chǎn)生會引發(fā)炎癥性肺病,如急性肺損傷、哮喘和慢性阻塞性肺 疾 病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)。因此,AMs 分泌的介質(zhì)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)控以維持肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)。此外,AMs 還部分通過內(nèi)化和分解代謝肺表面活性劑來維持肺穩(wěn)態(tài),這對肺生物力學(xué)和免疫至關(guān)重要[5]。

    2 AMs的極化反應(yīng)

    作為處于動態(tài)平衡狀態(tài)的一類細(xì)胞,像其他組織駐留細(xì)胞一樣,AMs 可以通過細(xì)胞極化反應(yīng)改變其表型和功能對其微環(huán)境中的刺激或細(xì)胞因子信號做出反應(yīng),表達(dá)顯著的可塑性、異質(zhì)性。AMs 可被描述為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(M1)和交替活化的巨噬細(xì)胞(M2),AMs表型根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)、特定因子的產(chǎn)生和生物活性方面的不同而存在差異性(詳見圖1)。

    圖1 AMs極化相關(guān)模式圖Fig.1 Pattern diagram of polarization correlation of AMs

    脂多糖(lipopoiysaccharide,LPS)、干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis gactor-α,TNF-α)、IL-1β 和IL-6 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞成為M1表型。M1 巨噬細(xì)胞主要產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-12、IL-23、一氧化氮(nitric oxide,NO)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)[6]。在功能上,M1 巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的促炎作用,常與Th1 免疫反應(yīng)相關(guān)聯(lián)參與促炎反應(yīng)。并且M1 巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗微生物和抗腫瘤活性,MATEU-JIMENEZ 等[7]發(fā)現(xiàn)在肺癌患者的腫瘤標(biāo)本中,M1 巨噬細(xì)胞水平和M1/M2 的比例降低。M1 巨噬細(xì)胞還具有較強(qiáng)的吞噬病原微生物及抗原呈遞能力,但其不受調(diào)控的過度產(chǎn)生可導(dǎo)致機(jī)體組織損傷并引發(fā)炎癥反應(yīng)[8]。

    Th2 細(xì)胞因子(IL-4、IL-10、IL-13),還有糖皮質(zhì)激素,免疫復(fù)合物Toll 樣受體(Toll-like receptors,TLR)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞成為M2 表型[9]。此外,轉(zhuǎn)錄因子和其他細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì),如結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1(tuberous sclerosis complex 1,TSC1),轉(zhuǎn)錄激活因子7(activating transcription factor 7,ATF7),STIP1 同源性和包含U-Box 的蛋白質(zhì)1(STIP1 homologous and U box containing protein 1,STUB1),干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factors,IRF)4,也都參與M2 巨噬細(xì)胞的極化[10]。M2巨噬細(xì)胞的功能包括抗炎、組織再生和修復(fù)、血管生成和免疫調(diào)節(jié)。通過分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10、TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)促進(jìn)炎癥緩解和傷口愈合。ZHAO 等[11]發(fā)現(xiàn)STAT/IRF 信號通路在硅肺發(fā)病過程中參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化,并且IL-10 在二氧化硅暴露14 d 后表達(dá)持續(xù)增加。但是M2巨噬細(xì)胞過度產(chǎn)生導(dǎo)致促纖維化因子分泌過多。ZHU等[12]在博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中,觀察到TGF-β 水平增加和TGF-β/Smad2 信號激活增強(qiáng),巨噬細(xì)胞被招募到肺泡,過度激活M2 巨噬細(xì)胞。

    3 AMs與慢性肺疾病

    3.1 肺纖維化 肺纖維化是一種病因未知的慢性、進(jìn)行性和不可逆的纖維化肺病,主要病理特點(diǎn)是細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積,從而導(dǎo)致肺靜態(tài)順應(yīng)性降低,氣體交換中斷,最終導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡[13]。肺纖維化在診斷后3~5 年內(nèi)病死率接近50%,雖然這種疾病的起源尚不清楚,但已經(jīng)確定了幾個影響肺纖維化的危險因素,包括吸煙、慢性病毒感染、胃食管反流和遺傳易感性[14]。

    AMs 在肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。M1巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TNF-α,有利于修復(fù)肺泡上皮細(xì)胞的損傷、減緩肺纖維化。但是盡管急性肺損傷和持續(xù)性炎癥涉及M1 巨噬細(xì)胞的夸大反應(yīng),慢性疾病(如纖維化和癌癥)的發(fā)展主要是M2 巨噬細(xì)胞過度反應(yīng)的結(jié)果。M2 巨噬細(xì)胞通過肺巨噬細(xì)胞的“吞噬-分泌-免疫作用”漸進(jìn)式網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)模式,激活M2 巨噬細(xì)胞過度產(chǎn)生纖維化介質(zhì)如TGF-β 和PDGF,進(jìn)一步激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,促進(jìn)成纖維細(xì)胞在損傷區(qū)域的積累、增殖和活化,從而加速導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積過多,以及肺組織結(jié)構(gòu)扭曲,最終導(dǎo)致肺纖維化和呼吸衰竭[15]。因此,調(diào)節(jié)M2 巨噬細(xì)胞和靶向TGF-β 信號被認(rèn)為是針對肺纖維化的一種治療策略,YAO等[16]研究發(fā)現(xiàn),C/EBP同源蛋白可以調(diào)節(jié)M2 巨噬細(xì)胞的生成和TGF-β 信號傳導(dǎo)參與肺纖維化的發(fā)病機(jī)制。此外,YANG 等[17]研究發(fā)現(xiàn),在博萊霉素或蠕蟲誘導(dǎo)的肺纖維化中,通過CC 趨化因子2(CC chemokine ligand 2,CCL2)/趨化因子受體2(CC chemokine receptor 2,CCR2)募集纖維細(xì)胞并活化M2 巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生過多的細(xì)胞外基質(zhì),觸發(fā)肺纖維化。M1和M2巨噬細(xì)胞的極化相互作用并影響疾病的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度。CHANG 等[18]開發(fā)了一種新的內(nèi)源性細(xì)胞靶向納米平臺,通過調(diào)節(jié)M1/M2 巨噬細(xì)胞進(jìn)入平衡狀態(tài)來抑制成纖維細(xì)胞過度激活,從而提高肺纖維化的治療效果。因此,旨在調(diào)節(jié)AMs 表型的策略可能具有在臨床環(huán)境中預(yù)防和治療肺纖維化的巨大潛力。

    3.2 哮喘 哮喘是一種具有復(fù)雜異質(zhì)性但最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一,影響全球兒童和成人,其潛在的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。哮喘的特征在于慢性炎癥:支氣管發(fā)炎和變窄,從而導(dǎo)致氣流阻塞,哮喘發(fā)作。支氣管狹窄的典型誘因不僅包括過敏原,還包括刺激性化學(xué)物質(zhì),冷空氣和運(yùn)動。黏液分泌增加或者氣道壁增厚也會導(dǎo)致氣管腔道變窄,進(jìn)一步導(dǎo)致呼吸急促,喘鳴,咳嗽和胸悶[19]。各種哮喘表型在癥狀形成的原因和機(jī)制上各不相同,因此癥狀和惡化的嚴(yán)重程度及頻率也各不相同。

    由于哮喘的特點(diǎn)是氣道高反應(yīng)性和呼吸短促,因此為了解決潛在的慢性炎癥,哮喘患者會接受免疫抑制性糖皮質(zhì)激素治療,例如可的松。此外,這種治療可減少AMs 中的氧化應(yīng)激并且增加M2 巨噬細(xì)胞所釋放的IL-10 細(xì)胞因子,極大程度改變了哮喘的發(fā)展進(jìn)程。IL-10 是一種有效的免疫抑制細(xì)胞因子,通過抑制巨噬細(xì)胞CD80、CD86還有主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(major histocompatibility complexⅡ,MHCⅡ)的表達(dá),增加與其自身受體的相互作用,進(jìn)一步抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向T 細(xì)胞呈遞抗原的能力和促炎性細(xì)胞因子IL-12、IL-1β和TNF-α的分泌,最終抑制了Th1反應(yīng)激活,減緩哮喘疾病的進(jìn)程[20]。糖皮質(zhì)激素的使用也增強(qiáng)了IL-4 驅(qū)動M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CCL18。蛋白質(zhì)微陣列分析顯示哮喘患者痰中CCL18 水平升高,并且與哮喘患者痰中嗜酸性粒細(xì)胞的百分比相關(guān)。CCL18 也可以導(dǎo)致Th2細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的募集,并誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺和細(xì)胞內(nèi)鈣,減緩哮喘病癥加重[21]。HUOMAN 等[22]研究發(fā)現(xiàn),在1 歲或8 歲哮喘兒童中CCL18 分泌水平升高。M2 巨噬細(xì)胞在哮喘中具有重要作用,針對M2 巨噬細(xì)胞的發(fā)育和功能的藥物干預(yù)是哮喘治療中一種有前景的方法,BECERRADíAZ 等[23]研究發(fā)現(xiàn),雄性激素可增加M2 巨噬細(xì)胞極化的能力,可為治療哮喘的提供新的治療方向。

    3.3 COPD COPD 是一種涉及氣道和肺實(shí)質(zhì)的肺部慢性炎癥疾病,并具有持續(xù)性、進(jìn)行性和不可逆的氣道阻塞[24]。COPD 的特征是持續(xù)的氣流受限,并進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭等常見疾病。眾所周知,COPD 是由吸入的有毒氣體和顆粒引發(fā)的。在發(fā)達(dá)國家吸煙是引發(fā)COPD 的主要原因,在發(fā)展中國家,生物量暴露是引發(fā)COPD 的主要原因。因此,COPD 成為全世界高發(fā)病率和高病死率的主要疾病之一,給社會造成了重大的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)[25]。

    在COPD 患者中AMs處理和清除肺部顆粒方面發(fā)揮著核心作用。單核細(xì)胞在單核細(xì)胞選擇性CCL2 和CXC 趨 化 因 子 配 體1(CXC chemokine ligand 1,CXCL1)的響應(yīng)下募集增加,進(jìn)一步導(dǎo)致COPD 患者的痰液和支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中 巨 噬 細(xì) 胞 的 水 平 增加[26]。極化后的M1、M2 巨噬細(xì)胞也參與了COPD的發(fā)病過程:M1 巨噬細(xì)胞的吞噬能力和Th1 的抗原呈遞特性,可產(chǎn)生多種Th1 細(xì)胞因子,例如IL-1β、IL-6、IL-12 和TNF-α。HUANG 等[27]研究發(fā)現(xiàn),香煙誘導(dǎo)的COPD 模型中,激活Notch 信號通路,并進(jìn)一步使巨噬細(xì)胞的極性向M1 表型轉(zhuǎn)移,IL-6、TNF-α和活性氧水平增加。相反,在面對外來顆粒物和微生物暴露,由Th2細(xì)胞因子誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞過度表達(dá)精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)、IRF4 和甘露糖受體CD206并釋放TGF-β,導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞活化、平滑肌增生及異常組織修復(fù)[28]。HAN 等[29]研究發(fā)現(xiàn),電子香煙暴露可增強(qiáng)COPD 小鼠的氣道擴(kuò)張、黏液分泌和纖維生成,這與M2 巨噬細(xì)胞表型增加有關(guān)。并且持續(xù)接觸香煙煙霧或生物質(zhì)會顯著消耗細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑,如谷胱甘肽,導(dǎo)致過度氧化應(yīng)激,從而抑制AMs 的細(xì)菌吞噬和細(xì)胞吞噬功能[30]。因此,COPD 中的AMs 會產(chǎn)生更多的促炎因子,導(dǎo)致組織損傷,以及AMs 吞噬功能的缺陷,共同影響COPD的進(jìn)展。

    3.4 硅肺 硅肺是一種眾所周知的典型塵肺,由結(jié)晶游離性二氧化硅粉塵(直徑<10 μm 的顆粒)吸入和沉積引起的硅結(jié)節(jié)和彌漫性肺纖維化疾病。決定患硅肺風(fēng)險的關(guān)鍵因素包括終生累積暴露、吸入的二氧化硅總量和個體易感性。硅肺患者伴有不同的呼吸道癥狀,如咳嗽、氣短、胸悶、發(fā)熱和胸膜炎性疼痛等癥狀。目前硅肺是嚴(yán)重威脅工人身心健康的公共衛(wèi)生問題,并且是全世界最重要的職業(yè)病之一[31]。

    在臨床試驗(yàn)中,全肺灌洗術(shù)可有效清除患者肺泡腔中的二氧化硅,清除小部分肺間質(zhì)內(nèi)雜質(zhì),其收集的BALF 中含有90%以上的AMs,有效改善硅肺患者的呼吸功能。AMs 的吞噬作用有效防止二氧化硅的侵襲,在AMs 的吞噬過程中酶不斷地滲入細(xì)胞質(zhì),最終被其溶酶體降解。二氧化硅將被AMs吞噬,結(jié)果導(dǎo)致AMs 分解、壞死或凋亡。其中,AMs凋亡是二氧化硅誘發(fā)纖維化的一種重要發(fā)病機(jī)制。凋亡性AMs 分泌大量炎癥因子,由于吞噬作用失敗或凋亡性AMs 清除異常而導(dǎo)致AMs 凋亡水平逐漸升高,并進(jìn)一步引起炎癥聯(lián)級。隨后,肺成纖維細(xì)胞的增殖、活化和遷移合成并分泌膠原蛋白,最終導(dǎo)致硅肺纖維化[32]。ZHAO 等[33]研究發(fā)現(xiàn),AMs 的凋亡水平與自噬有關(guān),在硅肺大鼠模型的肺組織中觀察到異常自噬活動。AMs 溶酶體逐漸減少,而AMs 自噬體增加。TAN 等[34]研究發(fā)現(xiàn),海藻糖通過保護(hù)人硅肺AMs 自噬溶酶體系統(tǒng)減輕細(xì)胞凋亡。總體而言,在硅肺病進(jìn)展的早期階段發(fā)生的細(xì)胞凋亡反應(yīng)具有補(bǔ)償功能,可去除受損細(xì)胞并清除炎癥,從而導(dǎo)致肺組織重塑。但是,隨著AMs 細(xì)胞凋亡的持續(xù)增加,可能導(dǎo)致硅肺病的進(jìn)一步惡化。

    3.5 肺結(jié)核 結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis,Mtb)引起的肺結(jié)核(tuberculosis,TB)是世界范圍內(nèi)致命的傳染病之一。Mtb 是一種細(xì)胞內(nèi)病原體,具有復(fù)雜的細(xì)胞壁,由長鏈脂肪酸、糖脂、肽聚糖和蛋白質(zhì)組成,通過吸入含有細(xì)菌的霧化飛沫傳播。Mtb 與人類共存了數(shù)萬年,即使面對過多的宿主抗菌效應(yīng)機(jī)制,仍舊持續(xù)存在。因此,Mtb 繼續(xù)帶來毀滅性的發(fā)病率和病死率,僅在2015 年就造成180 萬人死亡,并潛伏感染了大約世界人口的25%[35]。

    AMs 在分枝桿菌的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用,在早期和慢性感染期間的主要細(xì)胞生態(tài)位。AMs通過多種機(jī)制消除Mtb,包括產(chǎn)生氧和氮成分、細(xì)胞因子、吞噬體酸化和自噬細(xì)胞內(nèi)Mtb 等過程。當(dāng)Mtb 生物體在肺泡空間中播種,它們將被AMs 吞噬捕獲,同時維持較低的細(xì)胞活化狀態(tài)和遷移潛力。AMs 的吞噬能力是通過與不同的表面受體結(jié)合,例如補(bǔ)體受體(complement recetor,CR)、表面活性劑分子、DC-SIGN(DC-specific ICAM-3 grabbing non-integrin,CD209)和甘露糖受體(mannose receptor,MR)等,有助于組織修復(fù)、炎癥消退、免疫耐受誘導(dǎo)以及防止過度炎癥[36]。AMs 表達(dá)多種模式識別受體,包括TLR、C 型凝集素受體(C-type lectin-like receptor,CLEC)和Nod 樣受體(NOD-like receptors,NLR)。GUPTA 等[37]研究證明,生物脂蛋白激活人和小鼠AMs 上的TLR2 可以殺死細(xì)胞內(nèi)Mtb。WAGGENER等[38]研究證明,脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)/胱天蛋白酶募集域蛋白9(caspase recruitment domain protein 9,CARD9)信號通路的受體有助于抗分枝桿菌防御。樹突狀細(xì)胞相關(guān)性C型植物血凝素1(dendritic cell-associated C-type lectin-1,Dectin-1)通過銜接子CARD9分子發(fā)出信號,一旦充分激活,鼠類實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)以及結(jié)核病患者中的AMs 產(chǎn)生NO,有效殺死Mtb。

    3.6 肺癌 在全球范圍內(nèi),肺癌是廣泛的具有臨床病理特征的異質(zhì)性疾病。肺癌的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的動態(tài)過程,涉及腫瘤組織的內(nèi)在遺傳異常及其與免疫系統(tǒng)的相互作用。肺腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞中約66.7%由T 細(xì)胞和B 細(xì)胞組成,其余細(xì)胞由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumour-associated macrophages,TAMs)以及少量浸潤性樹突狀細(xì)胞和天然細(xì)胞組成。

    在肺癌中,TAMs 作為關(guān)鍵先天免疫細(xì)胞發(fā)揮著雙重作用。一方面,TAMs 可調(diào)節(jié)原發(fā)性腫瘤的生長、抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)、腫瘤血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、脈管系統(tǒng)內(nèi)血管浸潤、轉(zhuǎn)移部位外滲,抑制腫瘤的生長。TAMs 代表了大部分腫瘤基質(zhì),并與微環(huán)境中的惡性細(xì)胞(成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞)保持復(fù)雜的相互作用,從而腫瘤細(xì)胞和TAMs之間形成正反饋,影響癌癥的生長和轉(zhuǎn)移[39]。另一方面,小鼠肺組織內(nèi)的間質(zhì)巨噬細(xì)胞有助于TAMs的集合并支持體內(nèi)腫瘤的生長,而單核細(xì)胞衍生的TAMs 則以轉(zhuǎn)移的形式促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[40]。TAMs以M2 表型巨噬細(xì)胞為主,表現(xiàn)出明顯的免疫抑制性IL-10和TGF-β細(xì)胞因子表達(dá)譜,以及較弱的抗原呈遞能力抑制Th1 免疫適應(yīng)性。GUNASSEKARAN等[41]研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤微環(huán)境中將M2 型TAMs 重新編程為M1 巨噬細(xì)胞是癌癥治療的關(guān)鍵策略。利用M1 外顯體工程攜帶NF-κB p50 siRNA 和miR-511-3p,培養(yǎng)M1 細(xì)胞極化,將TAMs 重新編程為M1 巨噬細(xì)胞。M2 巨噬細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)衍生的PGE2,表明M2巨噬細(xì)胞為促腫瘤細(xì)胞[42]。

    不同AMs 表型在慢性肺疾病中發(fā)揮的作用不同,M1 巨噬細(xì)胞主要分布于肺組織炎癥浸潤部位,促進(jìn)炎癥反應(yīng)。M2 型巨噬細(xì)胞在結(jié)節(jié)與纖維化部位大量存在,抵抗炎癥反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)和傷口愈合。但是M1/M2 巨噬細(xì)胞極化的不平衡會對各種疾病的發(fā)展產(chǎn)生不利影響。在早期炎癥發(fā)生時,M1 巨噬細(xì)胞分泌大量促炎因子,M1 巨噬細(xì)胞的過度增殖導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤、炎癥反應(yīng)加重,引發(fā)哮喘。隨后,M1 巨噬細(xì)胞發(fā)生凋亡,吞噬病原微生物能力減弱,引發(fā)硅肺。在炎癥后期,巨噬細(xì)胞表型由M1轉(zhuǎn)變?yōu)镸2,分泌大量抗炎因子,促進(jìn)組織再生和修復(fù)、血管生成,M2 巨噬細(xì)胞過度產(chǎn)生纖維化介質(zhì),引發(fā)肺纖維化、COPD、肺癌。

    4 展望

    綜上所述,AMs 在肺部疾病中充當(dāng)氣道炎癥的協(xié)調(diào)者,并積極參與每種慢性肺疾病的組織學(xué)特征的發(fā)展。更好地理解AMs 在慢性肺病中的機(jī)制,調(diào)節(jié)AMs 的極化反應(yīng)和功能,并抑制炎癥性疾病的潛在進(jìn)展,可能會指導(dǎo)開發(fā)出治療慢性肺疾病的新療法。

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