Ⅱ型糖尿病合并急性腦外傷所致神經(jīng)功能障礙的研究進(jìn)展

陳琳，曾曉亭 綜述 胡煜，喻安永 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科1、婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心2，貴州 遵義 563000

隨著全球城市化和老齡化的發(fā)展趨勢(shì)，以及高糖高脂“西方化”飲食的侵入，人們的生活方式逐漸改變，導(dǎo)致居民患代謝性疾病和創(chuàng)傷的可能性比既往更高。糖尿病已然成為繼心血管病變、腫瘤等疾病之后的第九大死亡原因[1]。在全球范圍內(nèi)，糖尿病患者的人數(shù)逐年上升。截至目前為止，全球每11名成年人中約有1 人患有糖尿病，其中90%被診斷為Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)。而中國(guó)和印度是亞洲地區(qū)最大的T2D流行區(qū)域[2-3]。據(jù)報(bào)道，T2D患者常伴有合并癥，而T2D 引起的腦神經(jīng)病變是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的潛在腦部疾病危險(xiǎn)并發(fā)癥之一，這些合并癥可以加重TBI 后顱腦損傷。其特點(diǎn)是認(rèn)知功能障礙、執(zhí)行能力延遲和信息處理速度下降。據(jù)腦成像數(shù)據(jù)顯示，T2D導(dǎo)致患者腦區(qū)域廣泛受到影響[4]。若再結(jié)合創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)，促使腦神經(jīng)病變進(jìn)一步加重，致患病率和死亡率明顯增加[5]。截至2017年底人口普查，我國(guó)TBI患者的數(shù)量遠(yuǎn)超國(guó)外。然而，在青壯年人群中，重型顱腦創(chuàng)傷患者的死亡率卻高達(dá)31%[6]。有研究報(bào)道，T2D 合并TBI 患者的死亡率約為單一TBI患者的1.5倍[7]。這可能與T2D通過胰島素抵抗和高血糖癥，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)，破壞血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)、線粒體、神經(jīng)軸突、血管內(nèi)皮細(xì)胞等的結(jié)構(gòu)，引起神經(jīng)功能異常和認(rèn)知障礙等有關(guān)[8-10]。由于T2D合并TBI的起病隱匿，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。因此，筆者通過查閱文獻(xiàn)，就其相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)概述，以期為臨床上該類疾病的診斷提供思路和參考，同時(shí)也為靶向藥的研制提供借鑒。

1 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)反應(yīng)是T2D 合并TBI后引起神經(jīng)功能障礙的主要機(jī)制之一。T2D患者體內(nèi)持續(xù)高血糖導(dǎo)致血液中氧自由基(reactive oxide species，ROS)與晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs)大量產(chǎn)生，通過破壞細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)、外蛋白質(zhì)的異常交聯(lián)[11]，促使BBB 結(jié)構(gòu)異常和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。同時(shí)，OS 產(chǎn)生大量的ROS與血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一氧化氮(nitric oxide，NO)相互作用，誘導(dǎo)過氧亞硝酸鹽陰離子的分泌，促使線粒體DNA和RNA片段化，導(dǎo)致線粒體合成ATP 的數(shù)量減少[12]。線粒體損傷后糖代謝受到抑制，促使大量乳酸生成，NAD+耗盡[13]，反向促進(jìn)ROS 生成，然后富集的ROS 進(jìn)一步激活醛糖途徑，使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，谷胱甘肽和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸被消耗，進(jìn)一步加劇OS 的發(fā)展，形成惡性循環(huán)，并結(jié)合高血糖導(dǎo)致的末梢循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致末梢神經(jīng)變性和興奮傳導(dǎo)減弱，從而引起神經(jīng)退行性病變[10，14-15]。

當(dāng)T2D 患者發(fā)生TBI 后，急性顱腦創(chuàng)傷導(dǎo)致ROS產(chǎn)生急劇增加，而清除酶和保護(hù)性抗氧化劑活性相對(duì)降低[16]。結(jié)合T2D 積累的ROS，過度富集的氧化產(chǎn)物進(jìn)一步誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)降解和DNA損傷。此外，OS 對(duì)線粒體功能的損傷可破壞細(xì)胞的生物能學(xué)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡和加劇神經(jīng)炎癥，而這一反應(yīng)反向促進(jìn)ROS的生成，從而導(dǎo)致大腦細(xì)胞和組織進(jìn)一步損傷。另外，由于T2D致線粒體結(jié)構(gòu)破壞，TBI后進(jìn)一步加劇線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)破壞，兩者產(chǎn)生疊加效應(yīng)，使創(chuàng)傷腦組織局部區(qū)域內(nèi)糖酵解增強(qiáng)，出現(xiàn)乳酸堆積和代謝性酸中毒[7，17]以及ROS 水平升高[18]。大量堆積的ROS 通過破壞突觸膜表面電位和通透性，導(dǎo)致突觸丟失。谷氨酸大量釋放于細(xì)胞外，并作用于正常突觸表面氨甲基磷酸(aminomethyl phosphonic acid，AMPA)受體，促使Na+內(nèi)流，加劇Ca2+超載，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元去極化和神經(jīng)元死亡，加重顱腦損傷后的繼發(fā)性腦損傷[5，19-20]?？上驳氖牵琒ónia 等發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除了具有降血糖和改善IR的作用外[21]，還通過減少NAD(P)H氧化酶和抑制線粒體呼吸鏈通路，降低糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)和凝集素樣氧化受體1(lectin like oxidation receptor 1，LOX-1)的表達(dá)，從而誘導(dǎo)硫代巴比妥酸反應(yīng)物(thiobarbituric acid reactants，TBARS)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平下降，谷胱甘肽過氧化物酶(glutathion peroxidase，GPx)和谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase，GRed)活性降低，抑制內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，使T2D和TBI 大鼠模型顱內(nèi)OS 反應(yīng)減弱[22-23]。同時(shí)，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK 通路，介導(dǎo)熱休克蛋白90 (heat shock protein 90，hsp90)激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)從而改善糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能[24]，為TBI 后神經(jīng)功能恢復(fù)提供了營(yíng)養(yǎng)保證。類似地，噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZDs)通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptors，PPARs)，改善IR，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，有利于腦缺血/再灌注大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)[25]?；酋ｋ孱愃幬锿ㄟ^調(diào)節(jié)TBI后ATP敏感鉀通道和磺酰脲受體1 (sulfonylurea receptor 1，SUR1)，抑制顱內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而減輕腦水腫[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過吸入高濃度氫氣，抑制神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡途徑，可以顯著改善T2D和TBI 大鼠的預(yù)后和生存率[7]。由此可見，OS 反應(yīng)不僅決定T2D合并TBI 的腦組織損傷程度，還影響后期神經(jīng)功能的恢復(fù)。雖然T2D合并TBI中氧化應(yīng)激的相關(guān)機(jī)制已經(jīng)明確，但有效的抗氧化治療不僅可以緩解T2D 病情，顯著改善腦組織氧化損傷，還能促使神經(jīng)功能恢復(fù)，從而達(dá)到有效降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的目的。因此在T2D合并TBI 的治療中，抗氧化藥物的選擇至關(guān)重要。

2 谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性反應(yīng)

谷氨酸興奮性毒性反應(yīng)是缺血損傷后的早期事件，是創(chuàng)傷性腦損傷后的神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)退行性并發(fā)癥的重要病因，有助于缺血損傷區(qū)域細(xì)胞的快速死亡。T2D患者由于胰島素抵抗，致糖代謝受阻，反向誘導(dǎo)脂代謝加強(qiáng)，使血液中甘油三酯異常增加，出現(xiàn)周圍神經(jīng)纖維髓鞘進(jìn)行性丟失，而游離脂肪酸由于溶酶體功能障礙，引起神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞的脂肪毒性[13，27]。同時(shí)高血糖通過抑制絲裂原活化蛋白激酶激酶5(mitogen-activated protein kinase kinase 5，MEK5)的磷酸化，導(dǎo)致甲基乙二醛(methylglyoxal，MGO)的積累，誘導(dǎo)中腦的谷氨酸能相關(guān)蛋白n-甲基-d-天冬氨酸(n-methyl-d-aspartate，NMDA)、AMPA、谷氨酰胺酶、囊泡型谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(vesicular glutamate transporter，VGLUT)和興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(excitatory amino acid transporter 1，EAAT1)增加，電子傳遞鏈異常，使谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)增加，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性、痛覺增加和神經(jīng)炎性改變[28-30]，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和一系列神經(jīng)退行性病變，如帕金森、阿爾次海默癥、癡呆等[31]。

當(dāng)T2D患者合并TBI后，由于機(jī)械性損傷導(dǎo)致神經(jīng)元突觸損壞和神經(jīng)細(xì)胞死亡，谷氨酸作為重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，大量釋放于組織中，并作用于突觸表面過表達(dá)的AMPA 受體和NMDA 受體。使Na+內(nèi)流，加劇Ca2+超載，線粒體膜電位崩潰，誘導(dǎo)爆發(fā)大量突觸后神經(jīng)元去極化和神經(jīng)元死亡的神經(jīng)毒性反應(yīng)[20，32-34]。同時(shí)，患者血漿中的5-TH2A受體的自身抗體升高，上調(diào)了細(xì)胞凋亡等相關(guān)基因的表達(dá)，顯著下調(diào)了神經(jīng)遞質(zhì)釋放、多巴胺代謝、神經(jīng)元維持分化等作用，加劇神經(jīng)細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[16，35]。在T2D 合并TBI 的大鼠模型中，高血糖抑制了TBI 大鼠海馬MEK5 的磷酸化，使大鼠的神經(jīng)功能和認(rèn)知能力受損，促進(jìn)T2D 病情發(fā)展。而在體外實(shí)驗(yàn)中，激活MEK5/ERK5 信號(hào)通路降低了TBI神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)、Caspase-3 的表達(dá)、Bax/Bcl-2 比值和高糖條件下的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，使T2D 病情得到緩解[28]。在最近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過減少細(xì)胞色素c 的釋放、Caspase-3 的激活和MAP 激酶的磷酸化，顯著減弱谷氨酸處理的大鼠小腦顆粒神經(jīng)元的凋亡，直接抑制谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性毒性[23，36-37]。綜上所述，神經(jīng)元興奮性毒性是T2D合并TBI 后神經(jīng)退行性疾病的重要原因。T2D 患者高糖環(huán)境及胰島素抵抗誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變，而TBI的出現(xiàn)導(dǎo)致突觸內(nèi)谷氨酸大量釋放，促使神經(jīng)病變進(jìn)一步加重，并阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)，最終加劇神經(jīng)退行性疾病發(fā)展，大大增加了患者的病死率和殘疾率。因此有效的降糖和抑制谷氨酸神經(jīng)毒性，是減少或避免TBI 后神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)退行性疾病的重要措施。

3 神經(jīng)炎性反應(yīng)

神經(jīng)炎性反應(yīng)是TBI后期導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和退行性病變的重要原因之一。正常情況下，神經(jīng)源性神經(jīng)炎癥可以維持顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠應(yīng)對(duì)增強(qiáng)的代謝需求，并增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算能力和可塑性[38]。已有研究發(fā)現(xiàn)，T2D 患者高血糖通過降低脂肪細(xì)胞表明胰島素受體表達(dá)及胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素抵抗，加重TBI 患者病情，并誘發(fā)脂肪細(xì)胞慢性低級(jí)別炎癥，隨著病情進(jìn)展可發(fā)展為全身性炎癥[39]。這都?xì)w因于在糖尿病早期出現(xiàn)“蜂窩狀”雪旺細(xì)胞-軸突網(wǎng)絡(luò)，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)末梢神經(jīng)軸突髓鞘破裂，促使糖尿病神經(jīng)病變進(jìn)一步惡化[13]。另一方面，高血糖通過增加未分化的人SH-SY5Y神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)過氧化氫(H2O2)和纖維淀粉樣β-42 蛋白(Amyloid beta-42 protein，Aβ42)損傷的敏感性，通過增加炎癥相關(guān)基因(如eNOS、TNF-α、TGFβ1、IL-8、IL-1β和iNOS)等的 表達(dá)，進(jìn)而激活ERK、NF-κ B p65、MAPK 等信號(hào)通路，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞極化為A1 型和小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M1型[40-41]，反向促進(jìn)炎癥介質(zhì)的大量釋放，導(dǎo)致BBB 結(jié)構(gòu)和功能異常[42]、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[43-44]和神經(jīng)毒性產(chǎn)生[45-46]。

當(dāng)T2D患者發(fā)生TBI后，高血糖通過促進(jìn)創(chuàng)傷區(qū)域白細(xì)胞浸潤(rùn)激活炎癥反應(yīng)[47]，引起腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，從而損害BBB[9]，加重TBI后神經(jīng)元細(xì)胞的丟失、萎縮。與此同時(shí)，大量中性粒細(xì)胞很快趨化至損傷部位，而單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，它們通過吞噬壞死組織并釋放有毒介質(zhì)，損傷神經(jīng)元細(xì)胞。在創(chuàng)傷區(qū)域腦組織中大量積累的IL-1α、TNF、TNF-α、IL-1β、iNOS 和C1q等炎癥因子，通過上調(diào)經(jīng)典的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)基因和Iba-1、STAT、NF-κB等多種分子途徑，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞極化為A1 型，在創(chuàng)傷區(qū)域大量增殖并釋放炎性介質(zhì)，促使神經(jīng)細(xì)胞Ca2+的釋放和攝取異常，進(jìn)而激活小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M1 型。小膠質(zhì)細(xì)胞通過直接吞噬/修剪鄰近神經(jīng)元上的突觸和分泌炎癥介質(zhì)，從而打破顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)[45、48]，導(dǎo)致神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡[49-50]，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力降低[51]。此外，長(zhǎng)期高血糖環(huán)境導(dǎo)致大腦神經(jīng)元中胰島素受體活性的降低，結(jié)合TBI 誘導(dǎo)創(chuàng)傷組織內(nèi)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和凋亡細(xì)胞增加，加劇神經(jīng)元應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)通路的丟失和傷口愈合延遲，最終加速一系列神經(jīng)退行性疾病的病情發(fā)展[28，52]。Tatara 等[7]發(fā)現(xiàn)，與非T2D 小鼠相比，T2D 小鼠的腦挫傷體積明顯增大，神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重程度評(píng)分明顯惡化，創(chuàng)傷腦組織標(biāo)本中的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯增多。而在TBI小鼠實(shí)驗(yàn)中，隨著A2型星形膠質(zhì)細(xì)胞和M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞增加，谷氨酸天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(glutamate aspartate transporter，GLAST)表達(dá)及活性增加，血清中谷氨酸含量下降，清除組織碎片，促進(jìn)組織重塑和修復(fù)，極大地保護(hù)大腦免受繼發(fā)性損傷[45，53-54]。值得注意的是，已有研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過顯著抑制TLR4/NF-κB通路，降低促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α和補(bǔ)體C3d蛋白表達(dá)，降低A1型神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，顯著減輕TBI 后神經(jīng)炎性損傷[55]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑Exendin-4 不僅通過激活MAPK 通路，促進(jìn)神經(jīng)、認(rèn)知和腦血流恢復(fù)，減輕TBI誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，來(lái)改善神經(jīng)預(yù)后，而且能有效緩解T2D病情，降低血糖，緩解IR，為TBI 的康復(fù)提供保障[56]。一項(xiàng)臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，良好的血糖控制可顯著降低神經(jīng)功能不良的風(fēng)險(xiǎn)[57]。由此可見，在T2D合并TBI中，T2D的高血糖環(huán)境可以誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生，而發(fā)生TBI后中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的大量聚集和炎癥因子的大量爆發(fā)可以加劇神經(jīng)元功能障礙、死亡和一系列神經(jīng)退行性疾病。然而星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的極化方向決定了TBI病情的發(fā)展方向。

總之，基于前人的研究成果，本文就T2D合并TBI患者產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)、谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)等發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了一一闡述，它們之間形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，相互交織。現(xiàn)將相關(guān)機(jī)制總結(jié)如圖1。

圖1 T2D合并TBI引起的神經(jīng)功能障礙病因機(jī)制圖Figure 1 Etiological mechanism of neurological dysfunction caused by type 2 diabetes combined with traumatic brain injury

4 結(jié)語(yǔ)

隨著急診創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)技術(shù)和顯微外科技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，TBI可能得到一定控制，但T2D合并TBI引起的認(rèn)知障礙和神經(jīng)性疾病還未得到完全解決，其機(jī)制涉及了谷氨酸、活性氧、炎性因子、抗炎因子等的參與，即高血糖和TBI誘導(dǎo)過多的ROS 和炎癥因子通過脂質(zhì)過氧化、DNA損傷、誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞極化等機(jī)制干擾神經(jīng)功能正常運(yùn)行，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。雖然目前已有部分治療方法，如定期參加體育活動(dòng)和減少久坐的時(shí)間，控制糖分?jǐn)z入，改善脂質(zhì)代謝，保護(hù)神經(jīng)和血管，給予降糖藥物、抗氧化劑、抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑，中藥和針灸等，但尚無(wú)明確的治療方法和策略來(lái)改善此類疾病的發(fā)展，以防止糖尿病加劇TBI 后神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。因此，應(yīng)當(dāng)借鑒先進(jìn)的現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)，尋找T2D合并TBI 相關(guān)機(jī)制的關(guān)鍵基因靶點(diǎn)，這不僅有利于臨床中治療藥物的篩選，也有利于患者更好地預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，為廣大患者及家屬帶來(lái)福音。

利益沖突信息：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳琳、曾曉亭負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜集及論文撰寫；胡煜負(fù)責(zé)論文修改；喻安永提出論文構(gòu)想、論文修改及經(jīng)費(fèi)支持。