度普利尤單抗治療成人難治性特應性皮炎2 例報告及文獻復習

趙雪琪, 朱文靜, 牟 妍, 許 蒙, 董 帥, 夏建新

（吉林大學第二醫(yī)院皮膚科，吉林 長春 130041）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是2 型炎癥驅動的慢性復發(fā)性疾病，臨床上以濕疹樣皮炎和劇烈瘙癢為特征，可伴發(fā)過敏性鼻炎、過敏性結膜炎和哮喘等其他特應性疾病，影響患者生活質量，治療難度大，AD 患者中經外用或口服糖皮質激素、口服抗組胺藥及抗生素等傳統治療后仍控制不佳者稱為難治性AD［1-2］。度普利尤單抗作為一種針對白細胞介素（interleukin，IL） 4/13 受體α 鏈的全人源單克隆抗體，可抑制2 型炎癥發(fā)展，高效且安全，可作為治療難治性中重度AD 的新選擇［3-5］。研究［6］顯示：以16 周為1 個療程，度 普利尤單抗對傳統治療效果不滿意的AD 患者有較好的療效且安全性較好。但是關于長期應用度普利尤單抗的療效和安全性、度普利尤單抗減量或停藥后AD 復發(fā)情況及度普利尤單抗對AD 共病作用的研究較少。本文作者報道2 例成人難治性重度AD 患者，經常規(guī)治療效果不佳后選擇皮下注射度普利尤單抗治療。第1 例患者皮損特殊且并發(fā)過敏性鼻炎，應用度普利尤單抗后皮損全部消退，停藥后未復發(fā)且過敏性鼻炎癥狀得到控制；第2 例患者長期應用度普利尤單抗，療效較好且安全性高，減量后未出現復發(fā)。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者1，女性，30 歲，25 年前無明顯誘因于臀部出現數個錢幣大小紅斑和丘疹，累及雙下肢，自覺瘙癢明顯，就診于當地醫(yī)院，診斷為慢性濕疹，給予外用糖皮質激素及口服氯雷他定進行治療，皮損部分消退，偶有新發(fā)皮損。2 年前患者雙手背出現密集紅斑和丘疹，被覆細小鱗屑，手掌角化并皸裂?；颊咦孕袘每菇M胺藥和外用糖皮質激素后無好轉，逐漸發(fā)展至雙肘及軀干，瘙癢劇烈且影響睡眠，2020 年12 月就診于本科?；颊呒韧^敏性鼻炎史5 年，每年秋季過敏性鼻炎癥狀加重，需口服氯雷他定或左西替利嗪緩解?；颊叩淖娓负凸媚富加羞^敏性鼻炎?；颊咧魇鋈砥つw干燥，雙手掌見紅斑伴皸裂且被覆少許鱗屑，雙手背見密集充實粟粒至高粱粒大小丘疹，表面角化，似皮膚淀粉樣變，雙肘部和雙足部皮損增厚且呈苔蘚化改變，軀干散在紅斑及丘疹，臀部可見抓痕及血痂。AD 積分指數（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）、濕疹面積和嚴重程度指數（eczema area and severity index，EASI）、瘙癢數字評分指數（numeric rating scale，NRS） 和研究者整體評分（investigator’s assessment，IGA）分別為53.1、13.1、7.0 及4.0 分。實驗室檢查過敏原特異性IgE：蒿 >100 IU·mL－1，6.0 級 陽 性；矮 豚 草：9.4 IU·mL－1，3.4 級陽性。診斷：成人重度AD。

患者2，女性，59 歲。11 年前無明顯誘因雙手指指背出現紅斑和丘疹，自覺瘙癢癥狀明顯，就診于當地醫(yī)院診斷為濕疹，給予外用丙酸氟替卡松乳膏、口服左西替利嗪片進行治療，未見好轉，逐漸波及整個手背伴手部腫脹，自覺疼痛，之后皮損發(fā)展至頸部、軀干及雙下肢， 瘙癢癥狀劇烈。2011 年10 月曾因濕疹于本院住院治療，給予靜點甲潑尼龍（初始量120 mg）治療1 個月，出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片，可見好轉，瘙癢癥狀減輕，停藥半年后皮損再次發(fā)作，影響生活質量。4 年前開始口服環(huán)孢素膠囊，皮損稍緩解。此后患者間斷應用過環(huán)孢素、沙利度胺和激素維持，2021 年3 月就診于本科。患者父親患有過敏性鼻炎?；颊唠p手背和足背可見彌漫性暗褐色結節(jié)，軀干散在大片紅斑被覆細屑，雙下肢見大片暗紅斑、抓痕。SCORAD、EASI、NRS 和IGA 評 分 分 別 為68.1、 23.2、10.0 及5.0 分。實驗室檢查：嗜酸性粒細胞計數0.61 ×109L－1。診斷為成人重度AD。

1.2 治療方法患者1：由專人獨立收集患者的基本信息、臨床特征、病史、藥物過敏史和家族史等，建立患者專屬AD 個人檔案。給予度普利尤單抗首次皮下注射600 mg，后每2 周皮下注射300 mg。治療期間定期隨訪，采集患者皮損照片，記錄SCORAD、EASI、NRS 和IGA 評分及不良反應發(fā)生情況。

患者2：由專人獨立收集患者的基本信息、臨床特征、病史、藥物過敏史和家族史等，建立患者專屬AD 個人檔案。給予度普利尤單抗治療（原口服藥物環(huán)孢素逐漸減量），首次皮下注射600 mg，之后每2 周皮下注射300 mg。治療期間定期隨訪，采集患者皮損照片，記錄SCORAD、EASI、NRS和IGA 評分及不良反應發(fā)生情況。

1.3 隨訪資料患者1：患者于2020 年12 月21 日首次應用度普利尤單抗，應用1 周后瘙癢癥狀緩解，2 周后皮損改善，治療過程隨訪顯示各項評分均持續(xù)降低，用藥期間未出現不良反應。于2021 年4 月9 日最后一次用藥，共注射8 次（9 支藥物），此時皮損完全消退，SCORAD、EASI、NRS 和IGA 評分為0。停藥至今已經1.5 年，皮損未見復發(fā)（圖1）。過敏性鼻炎癥狀明顯改善，無須藥物治療。

圖1 度普利尤單抗治療不同時間AD患者皮損情況(患者1)Fig.1 Skin lesions of patient at different time points after treated with dupilumab（Patient 1）

患者2：患者于2021 年3 月9 日首次應用度普利尤單抗（原口服藥物環(huán)孢素逐漸減量），1 周后瘙癢癥狀得到緩解，4 周后皮損明顯改善。治療16 周后（2021 年6 月29 日） 全身皮損大部消退，雙手及足部見色素沉著（圖2）， SCORAD、EASI、NRS 和IGA 評 分 分 別 為13.92、 4.9、3.0 及2.0 分。第24 周（2021 年9 月21 日）患者皮損控制良好，未再復發(fā)，SCORAD、EASI、NRS和IGA 評分分別為7.1、2.3、2.0 及1.0 分，改用度普利尤單抗，每20 d 皮下注射300 mg?；颊攥F應用度普利尤單抗共52 周，全身皮損基本消退，治療期間未見不良反應。SCORAD、EASI、NRS和IGA 評分分別為2.3、1.2、1.0 及1.0 分，EASI評分較基線改善90.0%，SCORAD 和NRS 評分較基線改善95.4%及90.0%。

圖2 度普利尤單抗治療不同時間AD患者皮損情況(患者2)Fig.2 Skin lesions of patient at different time points after treated with dupilumab（Patient 2）

2 討 論

AD 是2 型炎癥驅動的慢性復發(fā)性疾病，臨床上以濕疹樣皮炎和劇烈瘙癢為特征，可伴發(fā)過敏性鼻炎、過敏性結膜炎和哮喘等其他特應性疾病，影響生活質量，成人AD 可根據張建中等［7］提出的中國AD 診斷標準即可診斷［1］。根據患者1 濕疹樣皮損表現、過敏原檢測結果呈陽性和并發(fā)過敏性鼻炎的臨床表現，可診斷為成人重度AD。該患者手背皮損表現特殊，似皮膚淀粉樣變，頑固難治，雖然表現為皮膚淀粉樣變皮損，但在AD 患者中較少見，但也有研究［8-9］顯示AD 與皮膚淀粉樣變有相關性?；颊? 長期存在濕疹表現，伴有變應性家族史，嗜酸性粒細胞計數升高，但并未達到嗜酸性粒細胞增多癥的診斷標準［10］，而診斷為成人重度AD。AD 治療應以個體為中心，疾病嚴重度評估可作為制訂治療方案的依據，中、重度AD 需要系統治療、光療或生物制劑治療［11-12］。上述2 例患者為難治性重度AD，傳統治療效果不佳，因此給予度普利尤單抗治療。度普利尤單抗是一種針對Th2 型細胞因子IL-4/13 受體a 鏈的全人源單克隆抗體，通過阻斷IL-4/13 的生物學作用，抑制2 型炎癥反應［3-5］。研究［11］顯示：度普利尤單抗在治療第4 周即能有效抑制2 型通路基因，在治療第16 周可顯著改善患者的臨床療效指標。

患者1 手部皮損較重，經16 周度普利尤單抗治療后軀干四肢皮損全部清除（特別是手背部位皮損），手背部皮損密集、充實且角化，常規(guī)治療效果欠佳，屬于難治性皮損，應用度普利尤單抗治療2 周即好轉，16 周完全消退即停藥。目前研究［13］顯示：皮膚淀粉樣變與“瘙癢-搔抓”循環(huán)有關，皮膚淀粉蛋白沉積引起瘙癢，瘙癢引起抓撓、刮擦導致更多淀粉樣蛋白沉積。而瘙癢可由2 型炎癥介導，IL-4 和IL-13 是主要致瘙癢因子，度普利尤單抗能夠阻斷IL-4 及IL-13 的生物學作用，打破“瘙癢-搔抓”循環(huán)，阻止皮膚淀粉樣變進展，減輕皮損［14-15］。該患者停藥后繼續(xù)隨訪1.5 年未見復發(fā)，說明度普利尤單抗能夠快速清除嚴重皮損，控制復發(fā)。AD 復發(fā)與個體差異、環(huán)境因素和耐藥程度等有關，重度難治性AD 易反復，由于度普利尤單抗治療期間皮膚內樹突狀細胞和T 淋巴細胞始終保持炎癥表型，保留“疾病記憶”，在治療終止后若接受外界刺激極易再次驅動炎癥致使復發(fā)［16］。WORM 等［17］研究顯示：以36 周為1 個療程，觀察度普利尤單抗單藥持續(xù)應用16 周后繼續(xù)按不同劑量方案給藥對AD 的療效及安全性評價，在第36 周時繼續(xù)按每周1 次或每2 周1 次給藥的169 例患者中僅有36 例患者（21.30%）復發(fā)，但安慰劑組83 例患者中有62 例（74.70%）復發(fā)，說明度普利尤單抗治療16 周后完全終止用藥，再給予每周1 次或每2 周1 次的持續(xù)治療能更好地減少復發(fā)且安全性高。研 究［18］顯 示： 血 清 乳 酸 脫 氫 酶 （lacticacid dehydrogenase，LDH） 水平與度普利尤單抗治療期間AD 活動性有關，可通過監(jiān)測該指標來評估治療效果，調整治療間隔，更好地控制病情。國外已有報道［19］顯示：度普利尤單抗成功治療重度AD并發(fā)2 型炎癥且無不良反應，說明度普利尤單抗可使患有多種2 型炎癥導致的過敏性疾病患者受益。

患者2 曾多次住院治療和應用多種藥物系統治療均無法長期控制病情，應用度普利尤單抗治療后，患者皮損持續(xù)好轉，未再復發(fā)，并逐步改為度普利尤單抗單藥治療，用藥24 周后延長給藥間隔，持續(xù)治療52 周未見不良反應，說明度普利尤單抗長期維持治療能控制AD 發(fā)展且安全。度普利尤單抗治療AD 的不良反應包括治療部位反應（發(fā)紅、瘙癢和疼痛等）、結膜炎和頭頸部紅斑等［20-21］；但為期76 周的臨床試驗研究［22］結果顯示：持續(xù)應用度普利尤單抗治療可降低結膜炎及注射部位不良反應的發(fā)生率?；颊? 在用藥第24 周后延長給藥間隔，療效滿意。有研究［3］顯示：在EASI 評分較基線改善90.0%或IGA 評分為0 或1 分時，可嘗試逐步延長給藥間隔，如每3～4 周給藥1 次。

綜上所述，度普利尤單抗對難治性AD 有良好療效，可提高患者生活質量，且能改善AD 并發(fā)其他2 型炎癥驅動的過敏性疾病的癥狀。