“致畸藥物”在兒童免疫系統(tǒng)疾病中的復(fù)蘇

作者：徐曉琳，舒洲，王曉玲，毛華偉*

在種類繁多的免疫系統(tǒng)疾病的治療藥物中，有一種叫作沙利度胺的藥物。提起此藥，很多兒童家長會用一種比較隱晦的方式提醒，說這是一種“禁藥”。這真的是“禁藥”嗎？本文將帶您了解一下這個“禁藥”。

■ 一個悲傷的開始

在50年前，德國格蘭泰制藥公司研究出了一種新的藥物沙利度胺（thalidomide，THD）。最初，是因其具有一種類似于巴比妥酸鹽的結(jié)構(gòu)而受到研究人員關(guān)注。巴比妥酸鹽是一種安眠藥，其不良反應(yīng)非常嚴(yán)重。于是有了這樣一個猜測，沙利度胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與之相似，會不會成為一種更加安全的安眠藥？以此為契機(jī)研究人員進(jìn)行了相關(guān)的實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙利度胺雖然不是安眠藥，但可以緩解妊娠婦女的嘔吐癥狀。之后沙利度胺便有了一個新名字“反應(yīng)?！薄＿@是一個很好的名字，但卻也是“悲劇”的開始。因其療效極佳，上市后即風(fēng)靡多國，但很快人們發(fā)現(xiàn)各地出現(xiàn)了許多奇怪的畸形新生兒案例，這些畸形嬰兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹，故被稱為“海豹肢畸形兒”。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，“海豹肢畸形兒”的產(chǎn)生與孕婦們服用“反應(yīng)停”有關(guān)。由于發(fā)生了“反應(yīng)?！边@一重大的致畸形事件，沙利度胺曾一度被禁止生產(chǎn)和銷售。

這個具有劃時代警示意義的事件，導(dǎo)致了世界藥學(xué)歷史上著名又重要的一項法案《科夫沃-哈里斯修正案》的出臺。該修正案要求任何一種新的藥品上市申請均應(yīng)包括關(guān)于藥品療效和不良反應(yīng)的充分證據(jù)，為藥物監(jiān)管史上里程碑事件。

沙利度胺的藥理作用與不良反應(yīng)的本質(zhì)來源于2種旋光異構(gòu)體，即R（+）與S（-）。R（+）發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，而S（-）發(fā)揮免疫抑制作用，2種異構(gòu)體同時與致畸有關(guān)。由于沙利度胺在體內(nèi)代謝會自動生成消旋體，因此2種異構(gòu)體的作用很難完全避免。

■ 未被放棄的研究

“反應(yīng)?！笔录?，對于沙利度胺的研究并未結(jié)束。被禁止銷售后，研究人員也并沒有停止對其研究。在1965年，1位以色列醫(yī)生將該藥應(yīng)用于治療麻風(fēng)病患者的失眠癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能緩解“皮膚有結(jié)節(jié)的紅斑”。也因此人們對這個藥的看法有了改變。20世紀(jì)80年代，沙利度胺被發(fā)現(xiàn)能夠抑制血管生成及抗腫瘤。作為一種強(qiáng)大的抗血管生成藥物，使其獲得了第2次“生命”。

很慶幸研究人員沒有放棄對“反應(yīng)?！钡难芯?，隨著對沙利度胺藥理機(jī)制研究的深入，陸續(xù)有人發(fā)現(xiàn)其可以治療麻風(fēng)病、惡性腫瘤、罕見的血管疾病，甚至對艾滋病都有一定的療效。而越來越多的皮膚病、風(fēng)濕免疫病、腫瘤的患者也在用沙利度胺治療。人和藥物之間，就是這樣一個無止境探索的過程。

■ 沙利度胺在免疫系統(tǒng)中的典型作用

免疫調(diào)節(jié)：目前，沙利度胺被歸于免疫調(diào)節(jié)劑的范疇。當(dāng)身體感受到外界或者自身受異常物質(zhì)刺激的時候，就會發(fā)生免疫反應(yīng)，通過產(chǎn)生多種細(xì)胞及分泌某些物質(zhì)來清除異常刺激物，從而使身體恢復(fù)正常狀態(tài)。在免疫反應(yīng)時，這些產(chǎn)生的物質(zhì)會有不同的分工，有的是負(fù)責(zé)傳遞信號，有的是作為中介。沙利度胺為雙向調(diào)節(jié)作用的免疫抑制劑，通過阻止這些物質(zhì)的形成抑制免疫反應(yīng)，同時還具有調(diào)節(jié)免疫作用。這使其在應(yīng)對一些免疫系統(tǒng)疾病，如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、白塞綜合征（Behcet syndrome，BS）等具有很好的治療效果，特別是在對多種風(fēng)濕免疫病引起的口腔潰瘍等，具有可預(yù)見性的療效，經(jīng)治療后患兒的臨床癥狀及實驗室指標(biāo)均有所改善。

抑制血管生成：血管的形成離不開一種物質(zhì)，即血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），其可以形成具有正常形態(tài)和功能的血管。沙利度胺通過抑制VEGF的表達(dá)，對VEGF的多個環(huán)節(jié)起到抑制作用。這種奇妙的效果可以給一些有異常新生血管的疾病，如先天性血管發(fā)育不正常所致的反復(fù)胃腸道出血及惡性腫瘤、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、糖尿病視網(wǎng)膜變性等疾病帶來突破。此外，其與多種皮膚病、炎性疾病、免疫紊亂有關(guān)，因此也被廣泛用于治療某些難治性皮膚病。

阻止細(xì)胞增殖及促進(jìn)細(xì)胞生理性死亡：細(xì)胞的生長需要?dú)v經(jīng)多個階段，而沙利度胺能在細(xì)胞生長的某個階段“插足”，從而阻止細(xì)胞的生長、繁殖和延緩死亡。這對惡性腫瘤等惡性增生性疾病的治療有很大幫助。目前，沙利度胺作為一種新型的抗癌藥物，已被廣泛應(yīng)用于晚期腎癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、肝癌等多種實體瘤的治療。

■ 沙利度胺的聯(lián)合用藥

沙利度胺與其他藥物聯(lián)合使用，可以加速風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatic arthritis，RA）患者的病情恢復(fù)。除了可以治療多種黏膜癥狀外，還可以治療某些免疫性疾病引起的皮膚損害，如紅斑狼瘡、皮肌炎、銀屑病、結(jié)節(jié)性紅斑等。治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要用于急性、亞急性皮膚型狼瘡。但其在兒童中的研究相對較少，多為個案例報告。2019年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療推薦中提到，沙利度胺對于不同皮膚狼瘡亞型均有效，但是由于擔(dān)心其具有致畸作用，可能會導(dǎo)致不可逆神經(jīng)病變及停藥后易復(fù)發(fā)的風(fēng)險，故目前其僅用于其他藥物治療失敗患者的挽救治療。BS的治療以回顧性研究為主，尚無大型臨床試驗［1-3］。有相關(guān)回顧性研究分析了7例重度、反復(fù)發(fā)作的胃腸道受累的BS患者，聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺治療［初始劑量2.0mg/（kg·d），根據(jù)對藥物的反應(yīng)酌情增加劑量至3.0mg/（kg·d）或減量至1.0～0.5 mg/（kg·d）］，所有患者的臨床癥狀均得到改善，并且最終停用了糖皮質(zhì)激素。2018年修訂的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于白塞葡萄膜炎治療的相關(guān)建議中指出［4］，沙利度胺可用于嚴(yán)重口腔、生殖器潰瘍及皮膚病變的治療。在兒童用藥方面，沙利度胺是兒童特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）和難治性強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的重要輔助治療手段。大量的病例報道及小樣本的臨床研究顯示，沙利度胺對兒童sJIA具有較好的療效，目前主要應(yīng)用于難治性sJIA。有病例報道［5-8］，1例14歲幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）合并嚴(yán)重鈣沉著的患兒，聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺［50mg/d，1.3mg/（kg·d），口服4周，然后增加到75mg/d］，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，炎癥標(biāo)志物明顯改善，治療15個月后皮下鈣化灶明顯減少。一項關(guān)于應(yīng)用免疫吸附聯(lián)合沙利度胺治療肌炎的個案報告提示，該治療方案可作為治療肌炎的另一種選擇，尤其是以皮膚表現(xiàn)為主的肌炎。治療炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），包括克羅恩?。╟rohn disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。沙利度胺多用于治療其他藥物無效的難治性IBD。為了評估沙利度胺在難治性CD中的作用，一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗研究納入了56例CD患兒，研究表明與安慰劑相比，沙利度胺治療難治性CD在治療后8周后可以明顯提高臨床緩解率，并長期維持緩解。2019年我國兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識中指出［9］，沙利度胺可用于CD合并結(jié)核分枝桿菌感染及兒童難治性CD［8］。目前，對沙利度胺及其類似物的機(jī)制、適應(yīng)癥等方面的研究尚處于起步階段，但對其應(yīng)用具有較好的前景。

■ 沙利度胺服用代價最小原則

大多數(shù)患兒對沙利度胺的耐受性良好，但同時也存在著很多挑戰(zhàn)：①超說明書用藥。藥品說明書是保障藥物治療有效性與安全性的權(quán)威法律文書。由于兒童的臨床試驗難以開展等原因，導(dǎo)致超藥品說明書用藥現(xiàn)象在兒科臨床用藥中較為常見。目前說明書中的適應(yīng)癥為麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑皮膚癥狀，因此用于兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、BS等均屬于超說明書用藥范疇。超藥品說明書用藥在某些情況下是診療的合理需求，藥品新用途亦是兒科醫(yī)生在長期臨床實踐中根據(jù)藥理作用擴(kuò)大藥品適應(yīng)癥范圍后發(fā)現(xiàn)的，具有積極意義。但其也面臨著潛在的用藥安全和法律風(fēng)險，如用藥差錯和醫(yī)療糾紛的風(fēng)險。因此，醫(yī)生需要嚴(yán)格掌握好臨床適應(yīng)癥，在取得患兒家屬的知情同意后才可以考慮超說明書使用沙利度胺。同時，在治療的過程中，醫(yī)生需密切監(jiān)測任何可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。②注意服藥時間。沙利度胺曾被視為一種鎮(zhèn)靜劑，提示其具有催眠效果。因此，兒童可將服用的時間調(diào)整在睡覺前，即可降低其對日常生活的影響。③注意周圍神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)。由于沙利度胺引起的周圍神經(jīng)炎也有可能發(fā)生不良事件，所以在用藥后要注意觀察患兒是否出現(xiàn)四肢肢端麻木等周圍神經(jīng)損傷的情況，患兒的用藥劑量比較小，發(fā)生的可能性也比成年人要小。但是如果有相關(guān)情況發(fā)生，建議立即停止用藥。④觀察是否出現(xiàn)消化道癥狀。有些患兒用藥后可能出現(xiàn)大便次數(shù)減低，但通常不會出現(xiàn)腹脹和大便干結(jié)的情況。

任何藥物都有不良反應(yīng)，我們要解決臨床難題，永遠(yuǎn)會面對利弊選擇。醫(yī)生對患兒應(yīng)用沙利度胺時，要牢記服用代價最小原則，即怎么樣使用發(fā)生概率最低、發(fā)生的情況患兒最能承受、患兒吃起來最容易。

成也蕭何，敗也蕭何。2種異構(gòu)體帶來了悲劇也帶來了獨(dú)特的藥效，沙利度胺歷經(jīng)半個世紀(jì)的故事發(fā)人深省。科學(xué)而理性的人類不會盲目相信，也不會全盤否定。任何藥物都有不良反應(yīng)，我們不應(yīng)因為不良反應(yīng)就放棄對它的研究。我們應(yīng)該熟知藥物可能引起的不良反應(yīng)，密切監(jiān)測任何可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，這樣才是盡量減少不良事件發(fā)生。

■ 藥師小貼士

在治療過程中，醫(yī)生會根據(jù)患兒的病情、年齡、疾病特點(diǎn)以及藥物本身特性，采用不同的給藥途徑和給藥方法。而作為患兒家長，要積極配合醫(yī)生為患兒治療，可以學(xué)一些用藥知識，知道如何面對不良反應(yīng)、正確理解安全界限。

沙利度胺thalidomide分子式：C13H10N2O4