生物制劑
——兒童過(guò)敏性疾病的新型治療手段

作者：劉玲，張璐，周鵬翔，周薇*

■ 什么是生物制劑

在醫(yī)藥行業(yè)，生物制劑主要是指免疫生物制劑，是用微生物（細(xì)菌、立克次體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物有效抗原成分、動(dòng)物毒素、人或動(dòng)物的血液或組織等加工而成，作為預(yù)防、治療、診斷相應(yīng)疾病的生物制品。顧名思義，是從生物體或其產(chǎn)物中提取的，通常是蛋白質(zhì)類藥物，從問(wèn)世以來(lái)廣泛用于自身免疫性和自身炎癥性疾病的治療［1］。

■ 兒童過(guò)敏性疾病的發(fā)展趨勢(shì)

過(guò)敏性疾病是影響兒童和成人健康的常見(jiàn)慢性疾病之一，發(fā)病率在全球呈普遍上升趨勢(shì)，特別是經(jīng)濟(jì)發(fā)展和城市化進(jìn)程較快的國(guó)家［2］。常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病包括：過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特異性皮炎和食物過(guò)敏等。在美國(guó)，約30%～40%的人患有過(guò)敏性疾病［3］，約8%的人患有哮喘。食物過(guò)敏患病率在不同種族、地域和年齡人群均不同，但可達(dá)全球總?cè)丝诘?%～10%［4］。過(guò)敏性鼻炎影響全球約1%～43%的兒童［5］。相關(guān)研究顯示［6］，特異性皮炎在全球兒童中的發(fā)病率為10%～20%；5～9歲兒童約為17.2%；13～14歲兒童為0.3%～20.5%；成年人為1%～3%。

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，城市化進(jìn)程發(fā)展迅速，兒童過(guò)敏性疾病患病也呈上升趨勢(shì)。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示［7］，我國(guó)局部地區(qū)兒童食物過(guò)敏患病率為3.8%～7.7%。我國(guó)0～18歲兒童青少年過(guò)敏性鼻炎患病率達(dá)到18.46%［8］。近些年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示［9］，我國(guó)兒童特異性皮炎發(fā)病率不斷上升，并且發(fā)病年齡越來(lái)越早，1997年和1998年的研究數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率在北京最高（1.1%），其次為廣州（0.8%）。2008年和2009年，北京、重慶、廣州3個(gè)城市0～14歲兒童濕疹的患病率分別高達(dá)20.64%、10.02%、7.22%［10］。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)［11］，13.4%的研究對(duì)象在1歲時(shí)患有特異性皮炎；21.5%的人在2歲時(shí)患病，提示特異性皮炎不僅發(fā)病率高，而且發(fā)病早。我國(guó)兒童哮喘患病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，第3次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)0～14歲兒童哮喘患病率達(dá)3.02%［12］，80%的兒童哮喘由過(guò)敏所致［13］。

■ 兒童過(guò)敏性疾病為何會(huì)用到生物制劑

兒童過(guò)敏性疾病治療常用藥物包括：①抗組胺類藥物，第1代常用馬來(lái)酸氯苯那敏、苯海拉明；第2代常用氯雷他定、西替利嗪。②糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑，包括全身使用或者局部使用，如吸入布地奈德混懸液、皮膚外用糠酸莫米松等。③肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，如酮替芬和色甘酸鈉。④其他如鈣劑、維生素等。但是過(guò)敏疾病程度重或者合并多重過(guò)敏的患兒，往往需要多種抗過(guò)敏藥聯(lián)合使用，而增加的用藥負(fù)荷會(huì)增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)過(guò)敏炎癥通路特定成分的生物制劑的問(wèn)世，與人類研究過(guò)敏機(jī)制逐漸深入息息相關(guān)，屬于針對(duì)過(guò)敏性疾病發(fā)病機(jī)制的靶向治療。

1966年美國(guó)哥倫比亞大學(xué)教授發(fā)現(xiàn)IgE是分子水平上認(rèn)識(shí)過(guò)敏的一個(gè)突破點(diǎn)。1986年Mosmann和Coffman提出了Th1/Th2失衡是導(dǎo)致過(guò)敏發(fā)生重要機(jī)制［14］，這是人類認(rèn)識(shí)過(guò)敏機(jī)制里程碑，奠定了當(dāng)代2型炎癥概念的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)之上研究人員發(fā)現(xiàn)，白介素-4（Interleukin- 4，IL-4）、IL-5和IL-13是2型炎癥的特征性細(xì)胞因子。2000年以后，發(fā)現(xiàn)了多種上皮細(xì)胞因子IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphoprotein，TSLP），該細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)，讓人們意識(shí)到上皮細(xì)胞在過(guò)敏性疾病的發(fā)生和防御上起到非常重要的作用［15-17］。

隨著人們深入認(rèn)識(shí)過(guò)敏發(fā)生機(jī)制關(guān)鍵細(xì)胞和炎癥因子及其相互作用，研究針對(duì)不同炎癥因子和其受體產(chǎn)生的生物制劑應(yīng)用于臨床，體現(xiàn)過(guò)敏性疾病治療進(jìn)入了新時(shí)代。如今，人們對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)愈加深入，治療已經(jīng)從控制外部癥狀轉(zhuǎn)為控制內(nèi)源性機(jī)制，這種靶向治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)治療的一種體現(xiàn)。

兒童過(guò)敏進(jìn)程特點(diǎn)為嚴(yán)重過(guò)敏、多重過(guò)敏：嚴(yán)重的過(guò)敏性疾病在兒童中并不少見(jiàn)，可對(duì)兒童健康造成嚴(yán)重影響，導(dǎo)致死亡和沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［18］。全世界約5%～10%的兒童被診斷為嚴(yán)重哮喘［19］，而約20%的中國(guó)兒童患有無(wú)法控制的哮喘［20］。嚴(yán)重或控制不良的哮喘可能會(huì)導(dǎo)致肺功能下降、哮喘加重的風(fēng)險(xiǎn)增加、計(jì)劃外的醫(yī)療負(fù)擔(dān)增加。此外，其他嚴(yán)重的過(guò)敏性疾病也會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)。例如，食物過(guò)敏可能導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)甚至死亡。嚴(yán)重的特異性皮炎患者可能會(huì)經(jīng)歷睡眠紊亂、學(xué)習(xí)成績(jī)差和精神障礙［21］。中度至重度過(guò)敏性鼻炎的兒童經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)哮喘反復(fù)發(fā)作、醫(yī)療費(fèi)用的增加和慢性鼻竇炎的出現(xiàn)。此外，多種過(guò)敏性疾病可能相互作用，并與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。這種現(xiàn)象在兒童中更為常見(jiàn)。

這些過(guò)敏程度重或者長(zhǎng)期受過(guò)敏性疾病困擾的患兒，使用傳統(tǒng)治療方法往往需要長(zhǎng)期用藥和合并用藥，會(huì)面臨長(zhǎng)期用藥的潛在藥品不良反應(yīng)。而且這部分患兒的治療效果易受到其他因素干擾，這些干擾因素包括：感染、精神壓力、過(guò)敏原暴露、冷空氣刺激等。病情不易控制，需要長(zhǎng)期用藥，而多種藥物聯(lián)合使用會(huì)影響患兒長(zhǎng)期治療的依從性，最終影響長(zhǎng)期控制效果。

隨著對(duì)過(guò)敏發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，我們對(duì)于這些過(guò)敏嚴(yán)重或者控制不良的患兒，不僅應(yīng)認(rèn)識(shí)其疾病的表型，也要分析其內(nèi)源性炎癥基礎(chǔ)，選擇適合的生物制劑來(lái)改善疾病控制水平，以降低過(guò)敏疾病帶來(lái)的痛苦和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

■ 目前用于兒童過(guò)敏性疾病的生物制劑

奧馬珠單抗（omalizumab）：奧馬珠單抗是抗IgE單抗，能抑制IgE與下游炎癥細(xì)胞受體結(jié)合，降低游離IgE水平，減少炎癥細(xì)胞的脫顆粒和炎癥介質(zhì)的釋放從而阻斷炎癥反應(yīng)。奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，是第1個(gè)用于哮喘患者的生物制劑，臨床應(yīng)用超過(guò)20年［22］。奧馬珠單抗在兒童過(guò)敏性疾病適用于：中重度控制不佳哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹、重度過(guò)敏性鼻炎、重度特異性皮炎以及食物過(guò)敏以及過(guò)敏原免疫治療等方面，均有不錯(cuò)的療效和安全性［23］。相關(guān)研究顯示［24］，在患多種過(guò)敏性疾病患兒中使用奧馬珠單抗治療，效果顯著。

美泊利珠單抗（mepolizumab）：美泊利珠單抗是一種人源化IgG1k單抗，主要針對(duì)嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生和存活所需的循環(huán)IL-5，并阻止IL-5與嗜酸粒細(xì)胞表面IL-5受體相互作用，減少循環(huán)中的嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量［25］。目前適用于12歲以上兒童伴有嗜酸性粒細(xì)胞升高的重度控制不佳的哮喘。

度普利尤單抗（dupilumab）：IL-4是2型炎癥關(guān)鍵炎癥因子，度普利尤單抗結(jié)合IL-4受體α，從而阻斷IL-4和IL-13在氣道中的作用，且其是唯一涵蓋2型炎癥全部共病的生物制劑，是治療2型炎癥共病較多的患兒首選［22］。目前適應(yīng)癥包括6個(gè)月以上兒童的重度特異性皮炎，12歲以上中重度哮喘、慢性鼻竇炎合并鼻息肉。

貝那利珠單抗（benralizumab）：貝那利珠單抗是抗IL-5受體的單克隆抗體，與IL-5受體的α亞單位結(jié)合，阻斷嗜酸粒細(xì)胞的生成、成熟和存活。目前在兒童適用于12歲以上伴有嗜酸性粒細(xì)胞升高的重度控制不佳的哮喘合并慢性鼻竇炎-鼻息肉患兒［26］。

兒童使用生物制劑是在成人研發(fā)應(yīng)用基礎(chǔ)之上擴(kuò)展，應(yīng)用會(huì)晚于成人。但是隨著生物制劑研發(fā)迅速發(fā)展，很多靶點(diǎn)生物制劑陸續(xù)問(wèn)世，兒童過(guò)敏型疾病靶向治療前景廣闊。

■ 兒童使用生物制劑是否安全

基于安全性考慮，生物制劑在兒童過(guò)敏疾病的使用需謹(jǐn)慎。雖然越來(lái)越多的生物制劑進(jìn)行了臨床試驗(yàn)或者已經(jīng)被批準(zhǔn)用于兒童，但關(guān)于生物制劑在青少年及兒童中試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍然相對(duì)匱乏，尤其是低年齡兒童［27］。如奧馬珠單抗在兒童使用的薈萃分析結(jié)果顯示該藥在兒童應(yīng)用安全性良好［23］，但是仍需要更多臨床數(shù)據(jù)證實(shí)生物制劑在兒童使用的安全性。