基于“毒損”理論探討“態(tài)靶結(jié)合”治療糖尿病大血管病變

彭雨婷，劉添嬌，樸春麗

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院〔福田〕，廣東 深圳 518000）

我國糖尿病患病率逐年上升，2015-2017 年已達(dá)到11.2%[1]。大血管病變是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，糖尿病患者中，心腦血管、周圍血管等大血管疾病的患病風(fēng)險是非糖尿病患者的2 ～4 倍，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，已成為致死致殘的主要原因[2-4]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）和血管內(nèi)皮受損是糖尿病大血管病變的基本病理變化，內(nèi)皮功能損傷機(jī)制與氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)[5]；AS 發(fā)病機(jī)制學(xué)說目前有脂質(zhì)浸潤學(xué)說、炎性反應(yīng)學(xué)說、血流動力學(xué)學(xué)說、損傷應(yīng)答學(xué)說及免疫學(xué)說等，但任何一種學(xué)說均不能單獨全面地解釋AS 的發(fā)生發(fā)展。糖尿病大血管病變病理機(jī)制復(fù)雜，西醫(yī)治療從降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集等方面控制危險因素，但尚無治療本病的特效藥，臨床防治水平不佳。糖尿病大血管病變可歸于中醫(yī)“脈痹”“血痹”“中風(fēng)”等范疇。仝小林院士著《糖絡(luò)病學(xué)》將糖尿病血管病變歸屬于“糖尿病絡(luò)脈病變”，隨著糖尿病病程進(jìn)入虛損階段，導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻、閉塞、受損，形成絡(luò)脈病變。毒邪學(xué)說是中醫(yī)病因?qū)W的一種，逐步發(fā)展完善，形成“毒損絡(luò)脈”的病因和發(fā)病學(xué)說?！皯B(tài)靶辨證”是仝小林院士在疾病的中醫(yī)論治過程中通過整合辨病論治、辨證論治、對癥治療等多個診療模式形成的獨特方略[6-7]，其組方思想療效斐然。本文結(jié)合“毒損”理論探討“態(tài)靶辨證”在糖尿病大血管病變的治療。

1 結(jié)合“毒損”理論和“態(tài)靶辨證”分析糖尿病大血管病變的“虛損”態(tài)

《金匱要略心典》言：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂。”中醫(yī)認(rèn)為毒為邪之漸，當(dāng)病邪亢盛蘊(yùn)結(jié)達(dá)一定程度，引起機(jī)體嚴(yán)重的陰陽氣血失調(diào)，具備暴戾性、頑固性、多發(fā)性、兼夾性等特點時，才能稱之為“毒”?！岸拘啊笔嵌喾N致病因素相互作用的結(jié)果，是一種導(dǎo)致臟腑組織反復(fù)或持續(xù)性損傷的病機(jī)狀態(tài)[8]。外毒從外侵襲人體，內(nèi)毒則是臟腑功能減退或障礙，機(jī)體代謝紊亂或乖戾失常過程中產(chǎn)生的致病因素或病理變化，包括飲食變毒、水液成毒、諸氣生毒、痰瘀釀毒等，且各種過氧物、免疫復(fù)合物和異常細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及電解質(zhì)、細(xì)胞和體液因子的異常增多都屬于內(nèi)毒范疇[8]。樸春麗認(rèn)為，糖尿病之毒主要指內(nèi)生之毒，機(jī)體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時排除或化解，蘊(yùn)積體內(nèi)，化生毒邪，其病勢膠著，頑固難除，寓于諸邪之中。痰、濕、濁、瘀、熱邪是糖尿病、胰島素抵抗毒邪形成的物質(zhì)基礎(chǔ)[9]。糖毒影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展和并發(fā)癥的產(chǎn)生，對糖毒的認(rèn)識逐漸發(fā)展為“糖毒致?lián)p”病機(jī)學(xué)說[10]。糖尿病大血管病變相關(guān)的病理改變，炎癥、氧化應(yīng)激、糖脂代謝紊亂、糖基化終末產(chǎn)物等，都可歸于中醫(yī)內(nèi)毒范疇。

仝小林院士將糖尿病歸納總結(jié)為“郁-熱-虛-損”四個階段，糖尿病大血管病變?yōu)椤疤摀p”階段[11]?；颊唧w內(nèi)的膏、脂、痰、濁堆積，阻塞血管，各種邪氣蘊(yùn)結(jié)成毒，致使組織功能或/和結(jié)構(gòu)失常，因正氣虛衰，邪氣愈甚，加速“邪氣成毒化”[12]，氣虛推動血無力，血液凝滯，糖、脂、痰、瘀、濁之毒壅塞更甚；邪氣成毒后損害正氣，出現(xiàn)氣短神疲、不耐勞累、虛胖無力或日漸消瘦、易感冒等癥狀。毒損日久，病情加重時，引起血管內(nèi)皮功能受損，甚至形質(zhì)受損，則不易干預(yù)和逆轉(zhuǎn)。梁清芝等[13]將糖尿病大血管病變的病理變化總結(jié)為“伏邪潛藏-糖脂痰瘀內(nèi)生-蓄積成毒-毒損脈絡(luò)-脈搏堅”，核心病機(jī)是“伏毒損絡(luò)”，病理產(chǎn)物及致病關(guān)鍵是糖毒、脂毒、痰毒、瘀毒，同樣是對毒邪損傷脈管的詮釋。

2 態(tài)靶辨治糖尿病大血管病變

2.1 辨宏觀之“態(tài)” 糖尿病病程進(jìn)展，火熱持續(xù)，傷陰耗氣，傷及臟腑元氣，各種虛象漸顯，又因氣血津液運(yùn)行不利，產(chǎn)生痰濁瘀血等病理產(chǎn)物。糖尿病后期，諸虛漸重，氣陰兩虛，陰損及陽，或因虛極而臟腑受損，或因久病入絡(luò)，絡(luò)瘀脈損而成，表現(xiàn)為絡(luò)損（微血管）和脈損（大血管）及以此為基礎(chǔ)的臟腑器官損傷，此期痰濁瘀血等病理產(chǎn)物積聚，各種并發(fā)癥相繼而生[14]。糖尿病大血管病變以虛為本，痰瘀濁毒為實，虛實夾雜，正氣虛衰，病邪積聚流滯，久蘊(yùn)成毒，致使脈絡(luò)受損，損態(tài)是果。本病屬虛損階段，機(jī)體所處的病理狀態(tài)往往是復(fù)合態(tài)，可兼有老虛瘀態(tài)，脈象上可表現(xiàn)為革脈、虛脈、瘀脈。

2.2 定癥靶、標(biāo)靶 糖尿病大血管病變癥狀可見神疲乏力，自汗，活動后氣短，口唇爪甲紫暗，肢體瘀斑瘀點，舌下絡(luò)脈瘀閉，脈沉澀或脈虛無力等，根據(jù)癥狀靶可選用黃芪、丹參、三七等益氣通絡(luò)、活血化瘀之品。血管彩超、多層螺旋CT 可示動脈硬化、動脈粥樣硬化斑塊、鈣化、動脈狹窄等，實驗室檢查可見C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等炎癥因子升高及凝血纖維蛋白原指標(biāo)升高。據(jù)其指標(biāo)靶，選用莪術(shù)、三七、鬼箭羽等具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化作用的藥物。莪術(shù)具有降低血液黏度、抗血小板聚集、抗血栓，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與斑塊內(nèi)血管新生，降低炎癥水平，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[15]，能夠減少血栓素A2生成，抑制 Ca2+、5-HT 等促血小板聚集的活性物質(zhì)釋放，縮小心肌梗死面積，對心肌缺血-再灌注損傷有較強(qiáng)的保護(hù)作用，改善局部血流及能量代謝[16]；鬼箭羽的降糖降脂作用可延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展，能抑制醛糖還原酶，減慢或改善糖尿病并發(fā)癥[17]。

2.3 解毒通絡(luò)開痹方——態(tài)靶同調(diào) 正虛與毒損相互拮抗，兼夾痰、瘀、濁等，是糖尿病大血管病變的總體特點。治療應(yīng)補(bǔ)虛、解毒、通脈，靶方為解毒通絡(luò)開痹方。全方由黃芪、丹參、黃連、酒大黃、三七、莪術(shù)、浙貝母、雞血藤、鬼箭羽組成。黃芪、丹參益氣通絡(luò)，扶正祛邪，黃芪甲苷通過激活Ca2+/PI3K/Akt/eNOS/NO 信號通路抑制AngⅡ誘發(fā)的血管內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[18]，具有多成分、多通路、多靶點抗AS的作用；丹參是臨床治療心腦血管疾病的常用藥，研究[19]表明丹參酮ⅡA 可改善糖尿病大鼠內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮依賴性舒張的異常變化。黃芪、丹參的常用量均為15 ～30 g，兩者的配伍既可改善氣虛血瘀的狀態(tài)，又可改善血管內(nèi)皮功能，抗動脈硬化。黃連、酒大黃重在解毒，逐瘀通經(jīng)。黃連廣泛應(yīng)用于糖尿病治療中，降糖作用顯著，可解糖毒。糖尿病后期，氣虛之象多見，黃連用量宜輕，一般9 ～15 g[20]。酒大黃清熱解毒，并借助通便之效使毒下瀉，且酒制大黃增強(qiáng)了活血祛瘀之功，一般應(yīng)用3 ～6 g。三七、莪術(shù)、浙貝母是仝小林院士治療大血管不通的三味經(jīng)驗小方，莪術(shù)是活血破瘀散結(jié)的要藥，三七化瘀血而不傷新血，浙貝母有抗炎、抗氧化、抑制細(xì)胞增殖作用[21]，三味小方共奏破積消堅，化斑通脈作用。三七粉沖服一般1 ～3 g，三七塊煎湯，用量最多可至30 g；浙貝母用量多為9 ～30 g[22]。《本草正義》記載雞血藤“統(tǒng)治百病，能生血，和血，補(bǔ)血，破血，又能通七孔，走五臟，宣筋絡(luò)”。雞血藤為藤類藥物，取類比象，能暢通絡(luò)瘀，常用量為15 ～30 g；鬼箭羽破血消癥、通經(jīng)活絡(luò)、解毒，具有抗氧化、抗AS 的作用。作為治療糖尿病并發(fā)癥的靶方，方中黃連、酒大黃、黃芪、丹參、鬼箭羽均具降血糖作用，既調(diào)其正虛毒損之態(tài)，又打血糖之標(biāo)靶。全方調(diào)虛、瘀之態(tài)，打AS 之標(biāo)靶與痰瘀阻絡(luò)之癥靶，調(diào)態(tài)與打靶相結(jié)合，態(tài)靶同調(diào)，標(biāo)本兼顧，宏觀調(diào)態(tài)與微觀治療雙管齊下，臨床療效顯著。

3 病案舉例

蔣某，男，46 歲，2022 年3 月28 日就診，確診2型糖尿病1 年，現(xiàn)應(yīng)用二甲雙胍、維格列汀降糖。平素覺口干渴，乏力疲倦，偶有頭暈，納眠可，大便黏。舌暗紅，有齒痕，苔白滑，舌下絡(luò)脈瘀，脈沉細(xì)。既往無特殊病史，P：72 次/分，BP：149/90 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa）。3 月28 日查糖化血紅蛋白（HbA1c）6.2%，空腹血糖（FBG）6.23 mmol/L，BMI：22.5 kg/m2。頸動脈彩超：左側(cè)頸動脈斑塊形成，大小約1.5 mm×9.1 mm。雙下肢動脈彩超：雙側(cè)下肢深動脈多發(fā)粥樣硬化斑形成，較厚者約1.5 mm（左側(cè)股總動脈）。西醫(yī)診斷：糖尿病大血管病變；中醫(yī)診斷：消渴-氣虛、痰瘀濕濁阻絡(luò)。治法：益氣活血通絡(luò)。方藥：解毒通絡(luò)開痹方（黃芪24 g，丹參15 g，酒大黃6 g，黃連9 g，干姜3 g，莪術(shù)15 g，浙貝母9 g，三七3 g，鬼箭羽15 g 等）膏方10 劑，共28 包，每日2 包。中藥湯劑：醋莪術(shù)20 g，浙貝母10 g，三七3 g，牛膝30 g，桑枝30 g，雞血藤15 g，鬼箭羽30 g，黃連片15 g，赤芍30 g，知母20 g，澤瀉10 g，澤蘭15 g，茯苓20 g，杜仲20 g，天麻10 g，14 劑，每日1 劑，2次分服。

二診：2022 年4 月22 日，患者口干較前改善，自行監(jiān)測血壓正常。P：89 次/分，BP：134/85 mm Hg。原方去杜仲、天麻、澤瀉，加山藥20 g，炒白術(shù)20 g，又加半夏10 g，干姜6 g 溫陽散飲。繼續(xù)予解毒通絡(luò)開痹方膏方10 劑。

三診：2022 年5 月23 日，患者乏力頭暈改善，滑苔好轉(zhuǎn)，大便不黏馬桶，但不成形。近期覺胸前偶有隱痛，活動后緩解。P：84 次/分，BP：123/82 mm Hg。原方去連苓術(shù)夏姜，加黃芪25 g、丹參15 g 益氣活血通絡(luò)，土鱉蟲10 g破血逐瘀，絲瓜絡(luò)15 g通經(jīng)活絡(luò)化痰，芡實20 g 改善大便稀癥狀。繼續(xù)予解毒通絡(luò)開痹方膏方10 劑。

四診：2022 年6 月23 日，患者口干渴、乏力、胸痛癥狀好轉(zhuǎn)，二便調(diào)。復(fù)查：HbA1c 6.1%，F(xiàn)BG 5.87 mmol/L，頸動脈彩超：左側(cè)頸動脈竇部內(nèi)中膜增厚，約1.2 mm。雙側(cè)下肢深動脈多發(fā)粥樣斑形成，較厚者約1.5 mm（左側(cè)股總動脈）。

按：該患者為中年男性，糖尿病病史較短，血糖控制可，但已出現(xiàn)血管病變，結(jié)合癥狀及輔助檢查，可明確糖尿病大血管病變的診斷。糖絡(luò)病脈病的病因病機(jī)是正氣虛衰，痰、瘀、濕、濁之邪氣聚集、蘊(yùn)結(jié)成毒，脈絡(luò)瘀阻、閉塞、受損。病位在脈，病程在虛損階段，刻下態(tài)為虛態(tài)、瘀態(tài)兼夾的復(fù)合態(tài)，癥狀靶為口干渴、乏力疲倦、大便黏或稀，指標(biāo)靶為血糖、斑塊。態(tài)靶結(jié)合選方為解毒通絡(luò)開痹方，益氣解毒，化瘀通絡(luò)。又根據(jù)刻下濕、瘀、虛的不同程度，三次就診時用藥稍有側(cè)重。一診時濕象明顯，在益氣解毒，活血通絡(luò)的基礎(chǔ)上加利水滲濕藥，既改善滑苔、大便黏的癥狀，又針對血壓偏高的指標(biāo)靶。二診時加重補(bǔ)虛力度，又能健脾化濕，三診時患者濕象已較前改善，出現(xiàn)胸前隱痛癥狀，加丹參、土鱉蟲等藥活血化瘀。三次就診后患者諸癥減輕，HbA1c、FBG 下降，頸動脈內(nèi)中膜厚度降低。

4 討論

仝小林院士認(rèn)為，糖尿病絡(luò)脈病變的發(fā)展主要經(jīng)歷絡(luò)滯、絡(luò)瘀、絡(luò)閉絡(luò)損三個階段。三種絡(luò)病狀態(tài)往往交互存在。糖尿病患者自血糖升高開始，就存在絡(luò)病的病理改變，即“初病及絡(luò)”，此時是絡(luò)病隱證階段，而“久病入絡(luò)”是絡(luò)病顯證階段。絡(luò)滯重在行氣活血，絡(luò)瘀重在化瘀通絡(luò)，絡(luò)閉絡(luò)瘀為瘀血有形之邪固定，絡(luò)脈閉阻，絡(luò)脈損傷，此時應(yīng)注意調(diào)補(bǔ)虛損，故糖尿病大血管病變處于絡(luò)閉絡(luò)滯階段，治療注重補(bǔ)虛通絡(luò)。根據(jù)“態(tài)靶因果”辨證，糖尿病大血管病變是以糖毒為因，以虛為本，痰瘀濁毒為實，虛實夾雜，處于虛損階段，正虛毒損是其主要態(tài)勢，癥狀靶有口干渴、乏力疲倦、頭暈等，指標(biāo)靶為血糖、斑塊，正氣虛衰，病邪積聚流滯成毒，致使脈絡(luò)受損，損態(tài)是果。

正虛與毒損互相影響、惡性循環(huán)，兼夾痰瘀膏濁脂，是糖尿病大血管病變的總體特點。應(yīng)用解毒通絡(luò)開痹方解毒、補(bǔ)虛、通絡(luò)，開通血管痹阻，黃芪意在益氣通絡(luò)，扶正祛邪，以補(bǔ)為通，以通為補(bǔ)；一味丹參，功同四物，丹參養(yǎng)血活血。兩者共為君藥，益氣活血通絡(luò)，氣血調(diào)和，則絡(luò)之氣血津液代謝趨于正常，絡(luò)脈得以榮養(yǎng)。黃連清熱燥濕、瀉火解毒，莪術(shù)、浙貝母、三七破積消堅，活血化瘀，四藥共為臣藥。酒大黃清熱解毒，逐瘀通經(jīng)，并借助通便之效使毒下瀉，給邪以出路，且增強(qiáng)了活血祛瘀之功；雞血藤養(yǎng)血活血，暢通絡(luò)瘀，鬼箭羽破血消癥、通經(jīng)活絡(luò)、解毒，三者共為佐使藥。早期干預(yù)治療能有效延緩糖尿病大血管病變進(jìn)程，減少心腦血管疾病發(fā)生。