補(bǔ)陽還五湯中黃芪使用劑量差異的分析及文獻(xiàn)回顧

范 銳，劉 學(xué)，張 偉*

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250014）

補(bǔ)陽還五湯出自清代醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯》，原書言其可“治半身不遂，口眼歪斜，言語謇澀，口角流涎，大便干燥，小便頻數(shù)，遺尿不禁”。后世醫(yī)家謹(jǐn)守病機(jī)，不斷探索，將本方從最初的治療中風(fēng)[1-3]，向治療心血管系統(tǒng)[4]、內(nèi)分泌系統(tǒng)[5]、呼吸系統(tǒng)[6]等諸多系統(tǒng)疾病發(fā)展，并且在器官纖維化領(lǐng)域取得了長足進(jìn)展[6-9]，擴(kuò)大了本方的運用范圍，促進(jìn)了中醫(yī)方劑的發(fā)展與中醫(yī)臨床的進(jìn)步。

《醫(yī)林改錯》中言補(bǔ)陽還五湯“黃芪四兩（生），歸尾二錢，赤芍一錢半，地龍一錢（去土），川芎一錢，桃仁一錢， 紅花一錢，水煎服”，藥味簡而理義精深。方中黃芪具有補(bǔ)氣建中之效，當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花具有活血通絡(luò)之功，7 味藥物配伍，共奏補(bǔ)氣活血、通絡(luò)祛瘀之機(jī)，用于身倦乏力、少氣懶言、聲低息微、疼痛如刺，痛處不移，舌淡暗瘀斑，脈象沉澀之氣虛血瘀證?！妒姥a(bǔ)齋醫(yī)書》對此方進(jìn)行評述言：“方以黃芪為君，當(dāng)歸為臣，若例以古法當(dāng)歸補(bǔ)血湯，黃芪五倍于當(dāng)歸，則二錢之歸宜君以一兩之芪。若四兩之芪即當(dāng)臣以八錢之歸。今則芪以二十倍于歸矣。大約欲以還五成之虧，有必需乎四兩者”。原書論本方用黃芪為他藥的5 倍，方后亦要求患者愈后繼服黃芪，重用補(bǔ)氣之品輕用活血之品體現(xiàn)了作者對補(bǔ)氣治病求本的重視。

對于補(bǔ)陽還五湯中黃芪最佳用量的論述眾說紛紜，尚未形成統(tǒng)一共識[10-11]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中論黃芪“味甘，微溫。主癰疽，久敗創(chuàng)，排膿，止痛，大風(fēng)癩疾，五痔，鼠瘺，補(bǔ)虛，小兒百病”。從歷史角度看，清代以前黃芪最高用量波動的幅度較大，宋代黃芪最高用量達(dá)100 g，到清代黃芪最大用量達(dá)到歷史最高峰，如補(bǔ)陽還五湯中黃芪用量約合120 g，黃芪桃紅湯中黃芪約合58 g[12]，《方劑學(xué)》教科書中規(guī)定補(bǔ)陽還五湯中黃芪劑量為30 ～120 g，裁量范圍較寬。

由此我們推測，在黃芪用量廣譜區(qū)間內(nèi)，是否存在一個最佳使用劑量。因此，我們回顧了近五年關(guān)于補(bǔ)陽還五湯應(yīng)用的部分文獻(xiàn)，以探究黃芪在補(bǔ)陽還五湯中的劑量問題。

1 研究方法

在中國知網(wǎng)（CNKI）以“補(bǔ)陽還五湯”為關(guān)鍵詞，搜索近五年在北大核心期刊上發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，將文獻(xiàn)整理后導(dǎo)出至Endnote 20 備用。經(jīng)過文獻(xiàn)納入排除篩選后，最終得到有關(guān)補(bǔ)陽還五湯臨床/動物/細(xì)胞實驗研究相關(guān)論文，提取其黃芪用量信息建立Excel 數(shù)據(jù)統(tǒng)計表。

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)需符合以下全部標(biāo)準(zhǔn)可被納入：1）以“補(bǔ)陽還五湯”為關(guān)鍵詞；2）近五年發(fā)表于北大核心期刊；3）研究類型為臨床/動物/細(xì)胞實驗；4）以補(bǔ)陽還五湯的藥效、作用、機(jī)制為研究目的，探討補(bǔ)陽還五湯在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用類型的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)符合以下任意一項即被排除：1）非原始研究，如研究類型為綜述、系統(tǒng)分析、文獻(xiàn)回顧等；2）非對照研究類文獻(xiàn)，未體現(xiàn)控制變量原則，如研究類型為個案報道、經(jīng)驗總結(jié)、理論探究等；3）單純以補(bǔ)陽還五湯中有效成分、藥物化學(xué)、藥代動力學(xué)為研究對象，未體現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯的應(yīng)用的文獻(xiàn)；4）研究目的并非應(yīng)用于人類醫(yī)學(xué)，如中醫(yī)獸醫(yī)學(xué)研究等文獻(xiàn)；5）其他與補(bǔ)陽還五湯臨床/動物/細(xì)胞研究無關(guān)的。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初始檢索得到文獻(xiàn)196 篇，經(jīng)納排后，刪去綜述類文獻(xiàn)14 篇，理論探討或病機(jī)病理分析類文獻(xiàn)5 篇，系統(tǒng)評價及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等文獻(xiàn)9 篇，成分分析及藥理藥化文獻(xiàn)15 篇，個案報道1 篇，動物醫(yī)學(xué)1 篇，無關(guān)文獻(xiàn)11 篇，最終得到文獻(xiàn)140 篇，建立補(bǔ)陽還五湯臨床/動物/細(xì)胞實驗類文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。

2.2 研究類型分析 將數(shù)據(jù)庫中所有文獻(xiàn)按研究對象分為臨床/動物/細(xì)胞3類，得到臨床研究類文獻(xiàn)38篇，動物研究類95 篇，細(xì)胞研究類7 篇?？梢钥闯觯迥陙?，補(bǔ)陽還五湯的研究主體以動物為主，細(xì)胞研究較少。這可能與動物研究更能反映補(bǔ)陽還五湯在整體水平上的作用，而細(xì)胞作為較低的生命水平，并不能很好的反映補(bǔ)陽還五湯對整個臟腑系統(tǒng)的作用有關(guān)。

2.3 補(bǔ)陽還五湯在各系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 將數(shù)據(jù)庫中文獻(xiàn)整理后提取其治療疾病的信息，得到補(bǔ)陽還五湯治療神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)研究63 篇，治療呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究文獻(xiàn)13 篇，治療風(fēng)濕系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn)5 篇，治療肝膽疾病的文獻(xiàn)1 篇，治療精神疾病的文獻(xiàn)3 篇，治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的文獻(xiàn)7 篇，治療心血管疾病的文獻(xiàn)29 篇，治療周圍血管疾病的文獻(xiàn)3 篇，另有16篇文獻(xiàn)非內(nèi)科疾病，歸為其他類。

分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯在神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是腦卒中領(lǐng)域的研究仍十分活躍，在心血管疾病領(lǐng)域亦有很多相關(guān)研究報導(dǎo)，補(bǔ)陽還五湯在其他領(lǐng)域的應(yīng)用亦有一定文獻(xiàn)支持，如肺系疾病、肝膽疾病、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病等。補(bǔ)陽還五湯立方本意為治療中風(fēng)證見半身不遂者，其補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功效與中風(fēng)之氣虛血瘀證高度契合，但近年來的研究并不拘泥于腦系疾病，在心系、肺系疾病中均有所涉及，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)辨證論治的特點。

2.4 補(bǔ)陽還五湯中黃芪劑量分析 匯總數(shù)據(jù)集中黃芪在補(bǔ)陽還五湯中的使用劑量，發(fā)現(xiàn)黃芪使用劑量在18 ～125 g 之間。其中，黃芪劑量在120 g 的研究占大多數(shù)，為86 篇，黃芪劑量為30 g 的研究次之，為21 篇，黃芪劑量為60 g 的研究有19 篇，其中包含4 篇文獻(xiàn)專篇探討黃芪在補(bǔ)陽還五湯中不同使用劑量問題。此外，還有少數(shù)研究黃芪使用劑量為18、24、45、50、80、125 g 等。另有3 篇文獻(xiàn)[13-15]由于中藥的特殊煎煮方式，黃芪劑量用到了1 200 g，1 篇文獻(xiàn)[16]黃芪劑量為30 ～60 g（不準(zhǔn)確），8 篇文獻(xiàn)黃芪劑量未明確，故暫不納入對黃芪劑量的研究。

然而，考慮到臨床研究與非臨床研究的區(qū)別，我們對數(shù)據(jù)進(jìn)行了分層。在非臨床（動物、細(xì)胞）研究中，黃芪使用劑量在120 g 的補(bǔ)陽還五湯的研究文獻(xiàn)有78 篇，黃芪60 g 的補(bǔ)陽還五湯的文獻(xiàn)有5 篇，黃芪為30 g的補(bǔ)陽還五湯的文獻(xiàn)有12篇。在臨床研究中，黃芪使用劑量為60 g 的補(bǔ)陽還五湯使用頻率最高，達(dá)14 次，黃芪為30 g 的補(bǔ)陽還五湯次之，為9 次，黃芪為120 g 的補(bǔ)陽還五湯使用7 次。從疾病角度出發(fā)，我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，黃芪用量為120 g 的補(bǔ)陽還五湯有38 篇，遠(yuǎn)多于黃芪其他劑量的補(bǔ)陽還五湯；在心血管疾病/呼吸系統(tǒng)疾病中，黃芪用量達(dá)120 g 的有19/9 篇，同樣占大多數(shù)；在風(fēng)濕系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神疾病等領(lǐng)域可得到相似的結(jié)果。

2.5 專篇討論黃芪在補(bǔ)陽還五湯中用量問題的文獻(xiàn) 4 篇實驗研究從不同角度探討了補(bǔ)陽還五湯中黃芪的最佳劑量問題。劉芳[17]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯精簡方（黃芪30 g，川芎9 g，地龍3 g），與模型組相比，腦缺血后不同時間點，補(bǔ)陽還五湯精簡方均能一定程度降低Cdk5 的異常表達(dá)，干預(yù)4 周后，補(bǔ)陽還五湯精簡方組與假手術(shù)組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且效果與補(bǔ)陽還五湯原方（黃芪120 g）相當(dāng)。賁瑩[18]使用不同黃芪劑量的補(bǔ)陽還五湯對糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）大鼠干預(yù)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯通過調(diào)節(jié)SIRT1/p53 抑制細(xì)胞凋亡。其對糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療作用與方中黃芪的用量有關(guān)，120 g 黃芪劑量的補(bǔ)陽還五湯抑制p53 依賴的細(xì)胞凋亡的作用較60 g和30 g 黃芪劑量的補(bǔ)陽還五湯更明顯。周康[19]對勃起功能障礙大鼠模型使用不同黃芪劑量的補(bǔ)陽還五湯（黃芪30、120 g）干預(yù)30 d 后，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，干預(yù)組大鼠海綿體內(nèi)壓（ICP）明顯增高（P＜0.01），陰莖海綿體平滑肌面積/膠原面積增高（P＜0.01），且黃芪劑量為120 g 時療效優(yōu)于30 g。筆者曾經(jīng)對肺纖維化大鼠模型應(yīng)用不同黃芪劑量的補(bǔ)陽還五湯，研究發(fā)現(xiàn)，黃芪劑量為60 g 與120 g 時，補(bǔ)陽還五湯能發(fā)揮對肺纖維化的最佳治療作用，其機(jī)制可能與TGF-β1、VEGF、PEDF 等因子有關(guān)，并且黃芪劑量為60 g 與120 g 的補(bǔ)陽還五湯對肺纖維化大鼠的干預(yù)作用未見明顯區(qū)別[20]。

可以看到，雖然上述研究探索了補(bǔ)陽還五湯中黃芪最佳用量問題，但是對于黃芪劑量的梯度分組明顯不足，僅分了高、中、低3 個劑量組，對于最佳黃芪劑量問題略顯粗糙。同時，以上研究并不能得出大劑量黃芪的補(bǔ)陽還五湯完全優(yōu)于中、低劑量黃芪的補(bǔ)陽還五湯的結(jié)論。在某些疾病領(lǐng)域，中、低劑量黃芪的補(bǔ)陽還五湯可能與大劑量黃芪的補(bǔ)陽還五湯具有非劣性作用。

3 討論

簡言之，補(bǔ)陽還五湯的疾病譜非常廣泛，已不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，在心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及精神疾病等領(lǐng)域都有所涉及。整體來看，黃芪在補(bǔ)陽還五湯中的用量在18 ～125 g 之間，上限和下限之間差異較大，并且以黃芪用量在120 g 的補(bǔ)陽還五湯研究占大多數(shù)，黃芪劑量為60 g 和30 g 的補(bǔ)陽還五湯次之，表明高劑量補(bǔ)陽還五湯在實際應(yīng)用更為常見，這與王清任立方本意相合。

從分層來看，補(bǔ)陽還五湯中黃芪的用量在臨床研究和非臨床研究中也存在一定差異，在非臨床研究中，補(bǔ)陽還五湯的用量一般大于在臨床研究中的用量，非臨床研究最常用黃芪劑量為120 g，而臨床研究最常用劑量為60 g，這可能與醫(yī)者考慮重用應(yīng)用黃芪會帶來氣血壅滯或陽氣暴亢之弊，以及黃芪可能帶來的肝腎毒性等不良反應(yīng)有關(guān)。故臨床研究中使用本方時，黃芪大劑量應(yīng)用會有所顧慮。但從上述數(shù)據(jù)集中的文獻(xiàn)來看，未見有補(bǔ)陽還五湯相關(guān)的毒副作用報導(dǎo)，且存在很多名醫(yī)大劑量應(yīng)用黃芪的記載，未見重用黃芪的明顯不良反應(yīng)。不過亦有研究者提示，大劑量服用黃芪后， 可能出現(xiàn)血壓升高， 頭痛， 眩暈、煩躁、胸悶等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)加以注意[21]。

黃芪味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌之功，在補(bǔ)陽還五湯中，黃芪作為君藥，用量最大，是整方靈魂所在，黃芪的用量決定了補(bǔ)陽還五湯的療效。因此，研究補(bǔ)陽還五湯中黃芪最佳劑量問題是十分有必要的。我們認(rèn)為，臨床應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯時，黃芪未必應(yīng)用至最高劑量，就分析結(jié)果而言，以黃芪劑量為60 g 的補(bǔ)陽還五湯即可達(dá)到很好的臨床療效，這可能由于在一定條件下，黃芪有效成分在水溶劑中已達(dá)最大溶解度或其有效成分含量已達(dá)峰值所致[22-23]。

由于時間、精力與條件所限，本研究僅納入了近五年CNKI 收錄的中文核心期刊文章，數(shù)據(jù)量偏少。此外，本研究著重于黃芪在補(bǔ)陽還五湯中的劑量問題，對補(bǔ)陽還五湯應(yīng)用的疾病種類與黃芪劑量的關(guān)系，并未深入分層研究。值得思考的是，在動物/細(xì)胞實驗中驗證有效的補(bǔ)陽還五湯（黃芪120 g），降低黃芪劑量至60 g 應(yīng)用于人體后，是否具有同樣的功效，期待有關(guān)補(bǔ)陽還五湯中有關(guān)黃芪劑量的研究更多涌現(xiàn)，為我們解答黃芪在補(bǔ)陽還五湯中的最佳應(yīng)用劑量問題。