不同類型NOACs治療老年房顫的效果及安全性研究

馮磊,謝秀樂,張亞琦

(信陽市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科,河南 信陽 464000)

心房顫動為臨床常見心律失常類型之一,此病多見于老年群體,其發(fā)病風(fēng)險可隨年齡增長而不斷升高[1]。在患者病情急性發(fā)作期予以針對性藥物干預(yù)能有效緩解其臨床癥狀,待其病情恢復(fù)平穩(wěn)后實(shí)施積極手術(shù)治療對改善患者預(yù)后也有重要意義[2]。但部分患者經(jīng)首次射頻消融術(shù)治療后,竇性心律維持率低,存在早期復(fù)發(fā)風(fēng)險,且手術(shù)相關(guān)操作可損傷患者房室束,并引發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯或血管栓塞、出血性事件,在圍手術(shù)期實(shí)施積極抗凝管理對增加患者臨床獲益或有重要意義[3-4]。華法林為輔助射頻消融術(shù)的常見抗凝藥,但此藥抗凝效果難以預(yù)測,治療過程中需長期、持續(xù)監(jiān)測凝血指標(biāo)[5]。與華法林相比,新型口服抗凝藥(NOCAs)性質(zhì)穩(wěn)定,不易于其他藥物發(fā)生相互作用,對部分機(jī)體耐受性、免疫力較差的老年房顫患者而言,或更具臨床優(yōu)勢[6]。本研究將對達(dá)比加群酯、利伐沙班等兩種NOCAs治療老年房顫的效果及安全性進(jìn)行對比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文為前瞻性研究,病例納入信陽市中心醫(yī)院2022年1月～2023年3月收治的109例老年房顫患者,采用電腦隨機(jī)分組法將入組患者分為兩組,分別列為達(dá)比加群酯組(55例)和利伐沙班組(54例),達(dá)比加群酯組中男30例,女25例,年齡65～80(72.53±5.61)歲,病程2～5(3.54±0.76)年,Killip心功能分級[7]:Ⅱ級35例,Ⅲ級20例;利伐沙班組中男32例,女22例,年齡67～77(73.16±5.22)歲,病程3～4(3.56±0.88)年,Killip心功能分級:Ⅱ級32例,Ⅲ級22例,兩組患者一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(T3322)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①入組患者均符合心房顫動診斷要點(diǎn)[8];②均符合Killip心功能分級中Ⅱ級、Ⅲ級標(biāo)準(zhǔn);③參與本研究前一周均已停用其他抗凝藥物;④均知情、同意且自愿參與本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn):①伴感染性癥狀或免疫功能障礙者;②有明顯出血傾向或凝血功能障礙者;③既往對本研究藥物有過敏史者;④伴精神、認(rèn)知障礙性疾病者。

1.2 方法

達(dá)比加群酯組治療方法如下:②于射頻消融術(shù)前3d予以口服達(dá)比加群酯(德國勃林格殷格翰藥業(yè),J20130065,150mg),110mg/次,2次/d,手術(shù)當(dāng)日需在術(shù)前停藥1次,術(shù)后服藥1次,次日則繼續(xù)按原用藥方案用藥,連續(xù)治療1個月后評估療效;②射頻消融術(shù)大致步驟:經(jīng)電復(fù)率評估竇房結(jié)功能后,阻斷升主動脈血流并向心臟內(nèi)灌注停跳液,應(yīng)用GY-8100型射頻消融治療儀(河南鄭州,河南華南醫(yī)電科技有限公司,國械注準(zhǔn)20173250090)隔離左右心房消融線;在胸腔鏡引導(dǎo)下實(shí)施改良迷宮Ⅳ手術(shù)[9]依次切割左、右心房消融線;縫合切口后于心外安裝臨時起搏導(dǎo)線,密切監(jiān)測心電及體征指標(biāo)。

利伐沙班組治療方法如下:本組于術(shù)前3d起予以口服利伐沙班片(拜耳醫(yī)藥保健,J20180075,2.5mg),2.5mg/次,2次/d,手術(shù)當(dāng)天術(shù)前停止服藥,術(shù)后即予以服藥1次,次日按原用藥方案,連續(xù)用藥1個月后評估療效,射頻消融術(shù)步驟同達(dá)比加群酯組。

1.3 觀察指標(biāo)

①于首次服藥前24h內(nèi)、連續(xù)服藥1個月后檢測并對比兩組患者的凝血功能,檢測樣本為2ml外周靜脈血,統(tǒng)一進(jìn)行抗凝、離心處理后經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測,檢測設(shè)備為Thermo Varioskan LUX多功能酶標(biāo)儀(上海賽默飛世爾,滬械注準(zhǔn)20182400073)。②于首次服藥前24h內(nèi)、連續(xù)服藥1個月后檢測并對比兩組患者血管內(nèi)皮功能,檢測指標(biāo)包括內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO),檢測樣本、設(shè)備、方法同上。③于首次服藥前24h內(nèi)、連續(xù)服藥1個月后檢測并對比兩組患者的血小板活性,其中β-血小板球蛋白(β-TG)的檢測設(shè)備、方法同凝血指標(biāo);同期采用CytoFLEX型流式細(xì)胞儀[美國,貝克曼庫爾特公司,國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2012第2322440號]檢測顆粒膜蛋白CD62P、CD63表達(dá)情況,檢測方法為流式細(xì)胞術(shù)。④于治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)并對比兩組患者的栓塞性事件、出血性事件發(fā)生率,其中栓塞性事件包括肺栓塞、心肌梗死,出血性事件包括消化道出血、腦出血等。⑤于治療期間統(tǒng)計(jì)并對比兩組患者的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的凝血功能比較

治療前,兩組患者的凝血功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后,兩組凝血時間較治療前均有延長,達(dá)比加群酯組的APTT、PT、TT略高于利伐沙班組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 兩組患者的血管內(nèi)皮功能比較

治療前,兩組患者的血管內(nèi)皮功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后,兩組ET-1、NO均有下降,達(dá)比加群酯組的ET-1、NO略低于對照組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者的血管內(nèi)皮功能比較

2.3 兩組患者的血小板活性比較

治療前,兩組患者的血小板活性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后,達(dá)比加群酯組的β-TG、CD62P、CD63均低于利伐沙班組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者的血小板活性比較

2.4 兩組患者的栓塞性、出血性事件比較

經(jīng)不同用藥方案治療后,達(dá)比加群酯組的栓塞性事件發(fā)生率、出血性事件發(fā)生率均低于利伐沙班組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者的栓塞性、出血性事件比較(n,%)

2.5 兩組患者的用藥安全性比較

在不同藥物治療方案下,達(dá)比加群酯組治療期間的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率10.91%(6/55)略低于利伐沙班組14.81%(8/54),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者的用藥安全性比較(n,%)

3 討論

房顫(Atrial fibrillation,AF)是指規(guī)律有序的心房電活動消失后,發(fā)生以快速無序顫動波為主要特征的心房電活動紊亂疾病,其發(fā)病風(fēng)險可隨年齡增長而升高[10]。目前認(rèn)為,多種心臟疾病、肺部疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)等均為房顫發(fā)生的基本病因,除此之外,AF發(fā)病還考慮與個人飲酒史、運(yùn)動過度或情緒激動等非病理因素密切相關(guān)[11]。此類患者臨床多伴有頭暈、心悸、胸悶、乏力等典型癥狀,隨病情進(jìn)展,還可出現(xiàn)暈厥、心絞痛甚至心力衰竭[12]。臨床多會在明確相關(guān)指征基礎(chǔ)上對患者實(shí)施射頻消融術(shù)治療,但術(shù)中多種侵入性操作可對心房收縮、舒張功能產(chǎn)生不利影響,部分患者術(shù)后可因心肌血供異常而發(fā)生血栓栓塞或出血事件,在患者圍手術(shù)期實(shí)施積極抗凝管理對降低手術(shù)風(fēng)險、改善患者預(yù)后均有重要意義[13-14]。

華法林為目前用于房顫患者圍手術(shù)期抗凝治療的常用藥物,但研究指出[15],其抗凝作用較強(qiáng),可在拮抗凝血因子活性同時延長凝血酶時間并增加出血風(fēng)險,為提高用藥安全性,需對在治療期間對患者凝血功能進(jìn)行持續(xù)、動態(tài)監(jiān)測。與傳統(tǒng)抗凝藥相比,NOACs作為一種單靶點(diǎn)作用抗凝藥,具有抗凝效果可控、安全性高等優(yōu)勢,目前國內(nèi)已獲批上市的NOACs主要包括以達(dá)比加群酯為代表的直接凝血酶Ⅲ因子抑制劑,及以利伐沙班為代表的Xa因子抑制劑[16]。前者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群后,可通過拮抗直接凝血酶Ⅲ因子活性而發(fā)揮顯著抗凝效果,后者可通過與Xa因子進(jìn)行特異性結(jié)合并作用于Xa活性部位而產(chǎn)生抗凝效果[17-18]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者經(jīng)不同藥物治療后的凝血功能較治療前均有改善,但兩組治療后的APTT、PT、TT無明顯差異,提示達(dá)比加群酯與利伐沙班均能在不影響機(jī)體凝血時間同時,產(chǎn)生較理想的抗凝作用。對促進(jìn)患者血管內(nèi)皮功能恢復(fù)也有一定積極作用,兩組治療后的ET-1、NO均低于對照組,但兩組治療后上述指標(biāo)并無明顯差異。馮莉等[19]研究結(jié)果顯示,經(jīng)達(dá)比加群治療后,對應(yīng)患者的APTT、PT、TT等凝血指標(biāo)均高于利伐沙班組患者,該學(xué)者認(rèn)為達(dá)比加群酯在改善凝血功能方面的效果優(yōu)于利伐沙班,與本研究結(jié)果相悖,考慮與研究納入病例臨床特征間的差異相關(guān)。達(dá)比加群酯為一種非維生素K拮抗型口服抗凝劑,可通過抑制凝血酶因子表達(dá)而降低血小板活性[20]。而利伐沙班主要通過抑制抗Xa因子活性而影響凝血過程,可間接抑制血小板聚集,在抗血小板活性方面效果稍遜色于達(dá)比加群酯。故相比之下,本研究達(dá)比加群酯組治療后的β-TG、CD62P、CD63均低于利伐沙班組。研究指出[21],達(dá)比加群酯可在血漿、肝臟的水解代謝下轉(zhuǎn)化為具有藥理活性的達(dá)比加群,通過直接作用于凝血酶能有效預(yù)防纖維蛋白原水解,并降低栓塞性、出血性事件發(fā)生風(fēng)險。而利伐沙班雖可在不影響凝血酶時間基礎(chǔ)上產(chǎn)生抗凝作用,但其抗凝效果呈藥物依賴性,在防治栓塞、出血事件方面效果不如達(dá)比加群酯。而本研究中,兩組患者治療后的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率近似,提示達(dá)比加群酯或利伐沙班等NOACs的用藥安全性均較高。

綜上所述,達(dá)比加群酯及利伐沙班均可改善老年房顫的凝血功能、血管內(nèi)皮功能,二者用藥安全性均較高;但相比之下,達(dá)比加群酯在抑制血小板活性、防治栓塞或出血事件方面更具臨床優(yōu)勢。