利拉魯肽治療對超重肥胖老年糖耐量受損患者動脈粥樣硬化進程的療效及安全性

劉燕青,韓曉靜,饒小胖

(青島市城陽人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 青島 266109)

糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT)常表現(xiàn)為餐后血糖升高,易進展為糖尿病,多伴有肥胖、高血壓和血脂紊亂等危險因素[1],目前我國約有5 000萬IGT人群[2]。IGT患者病理、生理存在年齡相關(guān)的異質(zhì)性,臨床特征為胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損導致的糖代謝障礙,肥胖IGT患者以胰島素抵抗和高胰島素血癥為主[3]?，F(xiàn)已證實生活方式[4]和部分藥物(二甲雙胍、拜糖平以及羅格列酮等)[5-6]可延緩IGT人群進展至糖尿病,但效果并不十分理想。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑,能夠降低血糖、減輕體重、保護胰島β細胞和促進胰島細胞再生等,同時還具有改善炎癥、抑制平滑肌細胞增生和抑制單核細胞黏附等抗動脈粥樣硬化作用[7]。目前利拉魯肽主要適用于2型糖尿病(尤其是肥胖和超重)患者,國外已有研究將GLP-1受體激動劑用于單純肥胖和糖尿病前期的治療[8-9],而國內(nèi)尚無相關(guān)研究,也未見IGT人群的應用報道。因此,本研究以老年肥胖/超重IGT患者為研究對象,給予利拉魯肽治療,從而探討GLP-1受體激動劑對該類患者動脈粥樣硬化的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019年10月—2020年3月,招募內(nèi)分泌科老年IGT超重或肥胖患者60例。根據(jù)治療方式通過隨機數(shù)字表分為對照組(n=30)和觀察組(n=30)。對照組年齡61～74歲,平均(67.4±6.4)歲,男性6例、女性12例,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(28.43±4.13)kg/m2,空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)為(6.02±1.48)mmol/L,餐后2 h血糖(2 h postprandial glucose,2 hPG)為(9.26±1.19)mmol/L。對照組年齡62～75歲,平均(68.9±6.0)歲,男性7例、女性11例,BMI為(28.04±2.61)kg/m2,FPG為(5.97±1.28)mmol/L,2 hPG(9.33±1.46)mmol/L。2組各項一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(CYQRMYY2019-09-11),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準

(1)年齡≥60歲;(2)入組時或近1個月內(nèi)診斷為IGT;(3)超重或肥胖。

1.2.2 排除標準

(1)既往使用降糖藥物、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑;(2)慢性心、肝、腎、肺等疾病;(3)近期急性感染;(4)近3個月急性心腦血管疾病(如心絞痛、心肌梗死或腦卒中等);(5)近期存在嚴重影響消化、吸收的胃腸道疾病;(6)既往惡性腫瘤。

1.3 診斷標準

1.3.1 IGT[10]

FPG<7.0 mmol/L,7.8 mmol/L≤口服75 g無水葡萄糖后2 h血糖<11.0 mmol/L。

1.3.2 超重或肥胖[11]

24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重,BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。

1.4 研究方法

對照組通過生活方式進行干預,包括均衡飲食(每日飲食按照醫(yī)生制定食譜制作餐食,鹽和油按照統(tǒng)一分發(fā)鹽勺和油勺量添加,并在微信溝通群發(fā)每餐食物圖片)和規(guī)律運動(按照醫(yī)生制定每周運動計劃運動時進行打卡),以上操作均有護理人員微信及電話每日督導和健康宣教。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上,于早餐前30～60 min腹部皮下注射利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德制藥有限公司,國藥準字J20160037,3 mL∶18 mg)。起始劑量為每天0.6 mg,胃腸耐受性好或BMI>28.0 kg/m2的患者可于1周后增至每天1.2 mg。2組干預時間均為6個月。

1.5 資料采集

1.5.1 臨床資料

記錄受試者的年齡、性別、BMI、腰圍(waist circumference,WC)、臀圍(hip circumference,HC)。

1.5.2 血糖和血脂

分別于入組和隨訪時檢測血糖及血脂。于清晨8:00測定受試者FPG、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TAG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)以及低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)。隨即予受試者75 g無水葡萄糖,靜坐2 h后測定2 hPG和餐后2 h胰島素(2 h postprandial insulin,2 hINS)。

1.5.3 頸動脈內(nèi)膜中層厚度

分別于入組和隨訪時檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT),衡量外周動脈粥樣硬化程度。受試者取仰臥位,測量頸總動脈分叉處近心端1.5 cm處IMT。IMT<0.9 mm為正常,IMT≥0.9 mm為增厚。將IMT≥1.5 mm或局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔且其高度超過周圍內(nèi)膜中層厚度50%定義為斑塊[12]。動脈粥樣硬化的定義為存在至少1個動脈段的單個動脈內(nèi)膜增厚或局部斑塊,繼而引起的管腔狹窄及狹窄引起的血流動力學改變[13]。

1.5.4 炎癥因子

分別于入組和隨訪時檢測白細胞(white blood cell,WBC)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應蛋白(C reactive protein)及白介素-6(interleukin-6,IL-6)的水平。

1.5.5 不良反應

干預后第3個月電話隨訪,詢問患者是否出現(xiàn)胃腸道不良反應或低血糖;干預后第6個月門診隨訪,復測臨床資料、生化指標、IMT和炎癥因子。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后一般資料比較

治療前,2組各項臨床資料、血糖、血脂、IMT和炎癥因子差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組比較,觀察組BMI、WC、HC、FPG、FINS、HbA1c、2 hPG、2 hINS、TC、LDL、IMT、WBC、TNF-α、CRP和IL-6治療前后的差值較大(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后一般資料比較

2.2 動脈粥樣硬化的多因素分析

對照組動脈粥樣硬化7例,觀察組動脈粥樣硬化2例,2組動脈粥樣硬化構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學意義[38.7%vs11.26%,Fisher精確概率分析P=0.032]。Cox比例風險模型顯示,年齡、WC、FINS、LDL、TNF-α和IL-6是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。見表2。

表2 動脈粥樣硬化的多因素分析

2.3 2組不良反應比較

研究期間,2組各出現(xiàn)4例胃腸道不良反應,未見低血糖。2組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(Fisher精確概率分析P=0.663)。

3 討論

IGT是糖尿病的前期階段,近30%IGT隨病情發(fā)展進展為糖尿病[14]。研究表明,老年IGT初期的IMT值已顯著升高[8]。歐洲高血壓指南將IMT>0.9 mm視為動脈粥樣硬化靶器官損害的標志[15],可能機制為IGT通過氧化應激生成的脂蛋白被巨噬細胞吞噬,促進泡沫細胞堆積,逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊[16]。同時,胰島素抵抗加重以及體內(nèi)炎癥因子增加也能誘導動脈粥樣硬化的發(fā)生[17]。因此,IGT伴隨動脈粥樣硬化發(fā)生,而動脈粥樣硬化又能增加患者罹患心血管疾病的風險[18]。因此在IGT階段進行干預,有利于防止動脈粥樣硬化進展和心血管事件的發(fā)生。研究表明,生活方式干預可使IGT人群心血管事件風險下降[19],但患者需要良好的依從性。而DPP研究(二甲雙胍)、DREAM研究(胰島素增敏劑)和STOP-NIDDM研究(阿卡波糖)均提示藥物干預可以減少糖尿病和心血管風險[9-10]。

本研究以IMT作為動脈粥樣硬化指標,分析老年IGT人群動脈粥樣硬化的危險因素,結(jié)果顯示年齡、WC、FINS、LDL、TNF-α、IL-6是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。通過利拉魯肽在超重和肥胖IGT人群中進行前瞻性研究,能夠改善IGT人群WC、FINS、LDL、TNF-α、IL-6等各項危險因素指標,減輕老年IGT人群炎癥反應,降低IMT厚度,IMT值降低0.21 mm,降低程度與部分研究(降低值0.18-0.30mm之間)相近[21-24],延緩動脈粥樣硬化進展。且老年IGT人群對利拉魯肽的耐受性較好,有望作為超重、肥胖IGT人群的干預藥物?？紤]原因為利拉魯肽能激活胰腺細胞表面的GLP-1受體,增加細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷,從而增強外周組織對胰島素的敏感性,改善血糖[20]。有學者認為利拉魯肽能抑制小鼠促脂肪合成因子表達[25],促進白色脂肪棕色化,增加棕色脂肪產(chǎn)熱來改善血脂和減重[26]。另有研究顯示,利拉魯肽能改善IGT大鼠胰島結(jié)構(gòu),減輕胰島素抵抗,發(fā)揮糖調(diào)節(jié)作用[27]。

綜上所述,利拉魯肽能一定程度上延緩超重/肥胖老年IGT患者動脈粥樣硬化的進展,改善炎癥狀態(tài)和內(nèi)膜功能,且不良反應少。本研究亦存在一些不足之處:(1)探索性研究未行樣本量估算,且納入樣本量較少,需要更大規(guī)模的前瞻性研究驗證研究結(jié)果;(2)對于生活方式干預不能控制飲食類型和時間表,有可能導致患者之間的研究結(jié)果存在差異;(3)動脈粥樣硬化是一個漫長的病變過程,需要長時間的隨訪,此次研究觀察時間較短,結(jié)果仍不夠全面。