維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年急性髓系白血病的療效及安全性探討

【摘要】目的 探討維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年急性髓系白血病的療效與安全性。方法 選取2019年1月至2022年4月莒縣人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的42例老年AML患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各21例。予以試驗組患者維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療；予以對照組患者地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療。比較觀察兩組療效，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率，隨訪觀察患者生存情況。結(jié)果 試驗組治療后完全緩解（CR）+CR伴血液學(xué)不完全恢復(fù)（CRi）率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療總有效率高于對照組（P<0.05）。試驗組CR+CRi患者的轉(zhuǎn)陰率為66.67%，高于對照組的16.67%（P=0.46）。試驗組患者重度惡心嘔吐發(fā)生率、乏力發(fā)生率、重度白細(xì)胞減少率、重度中性粒細(xì)胞減少率、血紅蛋白減少率、血小板減少率、感染率均低于對照組（均P<0.05）。試驗組患者治療后6個月與1年的總生存（OS）率均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年急性髓系白血病的療效及安全性優(yōu)于地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案，但未明顯延長患者的遠(yuǎn)期生存率。

【關(guān)鍵詞】老年；急性髓系白血?。痪S奈克拉；阿扎胞苷；療效；安全性

中圖分類號：R733.71文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.24.00.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.24.011

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是以骨髓及外周血中原始和幼稚髓性細(xì)胞異常增生為主要特征的髓系造血干/祖細(xì)胞惡性疾病，是成年急性白血病最常見類型。老年人由于生理機(jī)能減低、抵抗力下降、突變可能性增高，成為本病的高發(fā)人群。根據(jù)文獻(xiàn)報道，成年AML患者中65歲以上老人占比超過50%，中位發(fā)病年齡為67歲[1]。地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案是治療老年AML的常用方法，無論是對初治患者還是復(fù)發(fā)病例均具有一定療效。維奈克拉與阿扎胞苷是近年來應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物，研究證實兩者聯(lián)合應(yīng)用治療成人AML具有較好的療效與安全性[2]。但目前關(guān)于該聯(lián)合方案與地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案療效與安全性對比的研究與報道較少，文章現(xiàn)以莒縣人民醫(yī)院血液內(nèi)科近年收治病例，以地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案為對照，探究維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML的可能性與有效性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年4月莒縣人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的42例老年AML患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩試驗組和對照組，各21例。試驗組：男13例，女8例；年齡60～82歲，平均年齡（69.21±4.83）歲；初治病例14例，復(fù)發(fā)病例7例；急性白血病法美英分型系統(tǒng)（FAB）分型[3]：M0 型1例，M1型1例，M2型3例，M4型7例，M5型8例，未分型1例；歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)（ELN）預(yù)后危險分層[4]：良好5例，中等8例，不良8例；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能評分[5]：1分8例，2分13例。對照組：男14例，女7例；年齡61～80歲，平均（69.60±4.52）歲；初治病例15例，復(fù)發(fā)病例6例；FAB分型M1型1例，M2型2例，M4型7例，M5型9例，未分型2例；ELN預(yù)后危險分層：良好4例，中等10例，不良7例；ECOG體能評分：1分9例，2分12例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲莒縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，臨床綜合檢查確診AML；②可行走及生活自理，體能狀態(tài)ECOG 0～2分；③近3個月內(nèi)未接受過化療；④無研究用藥禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他種類惡性腫瘤、骨髓疾病或血液疾?。虎诤喜?yán)重心、肺、肝、腎功能不全；③入組前已出現(xiàn)抗菌藥物所不能控制的嚴(yán)重感染；④化療不耐受；⑤既往接受過維奈克拉或阿扎胞苷治療。

1.2 化療方法 兩組患者均連續(xù)化療6個療程，每個療程28 d，每2個療程之間間隔7 d。

試驗組（維奈克拉+阿扎胞苷）：注射用阿扎胞苷（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193278，規(guī)格：100 mg），用法用量為75 mg/（m2·d），第1～7天，皮下注射。同期用藥維奈克拉片（AbbVie Ireland NL B.V.，批準(zhǔn)文號HJ20200055，規(guī)格：100 mg），用法用量為200～400 mg/d，第1～28天，口服，具體劑量根據(jù)患者不良反應(yīng)及耐受調(diào)整。

對照組（地西他濱+預(yù)激方案）：患者用藥注射用地西他濱（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120067，規(guī)格：25 mg），用法用量為15 mg/（m2·d），第1～5天，靜脈滴注。預(yù)激方案：注射用鹽酸伊達(dá)比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040582，規(guī)格：5 mg]，用法用量為5 mg/（m2·d），第4～11天，靜脈滴注；注射用阿糖胞苷[阿特維斯（佛山）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號JX20040073，規(guī)格：0.1 g]，用法用量為10 mg/m2，每12 h服用1次，第3～9天，皮下注射；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20063116，規(guī)格：250 μg），用法用量為300 μg/d，第1～28天，皮下注射。

治療期間加強(qiáng)對癥支持，具體如下：兩組均入住血液內(nèi)科消毒隔離病房，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，定期口腔、肛周護(hù)理，做好感染防控；定期檢測血常規(guī)，個體化輸注成分血，并預(yù)防輸血相關(guān)移植物抗宿主??；定期測量患者體溫，異常者完善病原學(xué)檢查，個體化抗感染。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。依照標(biāo)準(zhǔn)流程采集兩組靜脈血樣及骨髓樣本行血常規(guī)檢查、骨髓涂片檢查（有核細(xì)胞計數(shù)≥200個）及微小殘留病變（MRD）檢查，評價療效及MRD轉(zhuǎn)陰情況。療效評價參照文獻(xiàn)擬定[7]：患者無髓外白血病與Auer小體原始細(xì)胞且脫離輸血，骨髓原始細(xì)胞占比<5%，血小板計數(shù)>100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)>1.0×109/L為完全緩解（CR）；患者除血小板與中性粒細(xì)胞未至CR標(biāo)準(zhǔn)，其他指標(biāo)均符合CR為CR伴血液學(xué)不完全恢復(fù)（CRi）；患者骨髓原始細(xì)胞比例較治療前下降≥50%同時骨髓原始細(xì)胞比例在5%～25%之間為部分緩解（PR）；患者治療后效果未知CP和PR標(biāo)準(zhǔn)為未緩解（NR）?？傆行?（CR+CRi+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。MRD陰性標(biāo)準(zhǔn)：CR或CRi患者經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)檢測融合基因表達(dá)量<10-4，或流式細(xì)胞術(shù)檢測異常免疫原性細(xì)胞<10-4。②不良反應(yīng)。癥狀及嚴(yán)重程度評價依照美國NCL-CTCAE4.03（中文版）不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ級，以Ⅲ～Ⅳ級為嚴(yán)重不良反應(yīng)[8]。③遠(yuǎn)期生存。治療后通過門診復(fù)查、電話隨訪等的方式對患者進(jìn)行長期隨訪，統(tǒng)計兩組總生存（OS）時間，計算OS率。OS時間：患者開始所在組治療方案至死亡、移植或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 以SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組治療后CR+CRi率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。試驗組12例CR+CRi患者中，8例MRD轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率66.67%；對照組6例CR+CRi患者中，1例MRD轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率16.67%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.00，P=0.46）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗組患者重度惡心嘔吐發(fā)生率、乏力發(fā)生率、重度白細(xì)胞減少率、重度中性粒細(xì)胞減少率、血紅蛋白減少率、血小板減少率、感染率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期生存情況比較 試驗組患者治療后6個月與1年的OS率均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

3 討論

阿扎胞苷為胞苷的嘧啶核苷類似物，是脫氧核糖核酸（DNA）去甲基化劑的新型藥物，適用于AML、骨髓增生異常綜合征、慢性粒-單核細(xì)胞白血病等多種疾病的治療。作用機(jī)制：DNA甲基化調(diào)節(jié)細(xì)胞中的基因表達(dá)，DNA甲基化增加時，抑制基因的活性被阻斷，無法控制細(xì)胞活性，而阿扎胞苷可以在細(xì)胞攝取和酶促生物轉(zhuǎn)化為核苷酸三磷酸鹽后并入DNA，通過關(guān)閉DNA甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白質(zhì)的方式，干擾或者去DNA甲基化，改變基因表達(dá)，從而幫助恢復(fù)腫瘤抑制基因正常功能，促進(jìn)對細(xì)胞生長的控制。

維奈克拉又稱維納妥拉，是選擇性B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）口服抑制劑，可以致AML細(xì)胞快速啟動凋亡，作用機(jī)制：Bcl-2會抑制細(xì)胞凋亡，過度表達(dá)會隔離促凋亡蛋白，阻止腫瘤細(xì)胞正常凋亡，維奈克拉可以選擇性與Bcl-2蛋白結(jié)合，使失去活性，從而促進(jìn)癌細(xì)胞正常死亡[9]。臨床上，維奈克拉常與其他藥物聯(lián)用以強(qiáng)化療效，現(xiàn)代臨床研究已經(jīng)證實維奈克拉可以提高AML細(xì)胞對阿扎胞苷的敏感性[10]，成為本研究中維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML的理論基礎(chǔ)。

本研究中，試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組6個月與1年OS率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），與文獻(xiàn)報道結(jié)論相符[11]，表明維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年AML效果優(yōu)于對照組方案，但遠(yuǎn)期療效尚有待進(jìn)一步驗證。原因分析：阿扎胞苷為血液腫瘤靶向藥物，較常規(guī)化療對抗腫瘤的效果更為精準(zhǔn)，能夠有效通過抑制遺傳基因合成來干擾腫瘤細(xì)胞的生長和分裂，阻斷腫瘤細(xì)胞生長，結(jié)合維奈克拉增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對阿扎胞苷的敏感性，可以進(jìn)一步強(qiáng)化抗腫瘤效果，從而優(yōu)于地西他濱聯(lián)合預(yù)激方。髓細(xì)胞白血病因子-1為Bcl-2蛋白家族中抑制AML細(xì)胞凋亡的主要蛋白質(zhì)，其高表達(dá)可能引起AML患者對維奈克拉耐藥，而阿扎胞苷可以降低細(xì)胞中髓細(xì)胞白血病因子-1的濃度水平，兩種藥物間相互作用，治療老年AML總有效率超過60%。不良反應(yīng)方面，兩種治療方案均以骨髓抑制、消化道癥狀和發(fā)熱、乏力等全身癥狀為主，對比觀察來看，試驗組患者重度惡心嘔吐、乏力、重度白細(xì)胞減少、重度中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、感染率均少于對照組，與文獻(xiàn)報道維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的不良反應(yīng)率與嚴(yán)重程度相符[12]。原因分析：毒副作用小是阿扎胞苷的一大特點和優(yōu)勢，相比于地西他濱，阿扎胞苷的細(xì)胞毒性低，因此骨髓抑制、感染等相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險更小。這提示維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案的細(xì)胞毒性相對低于對照組方案，對于老年人而言耐受更好，可以減少老年AML患者因不耐受化療反應(yīng)而暫?；蚪K止治療，對保證療效及改善患者生存更有益。

綜上所述，維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案治療老年AML的療效及安全性優(yōu)于地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案，但未明顯延長患者的遠(yuǎn)期生存率。

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作者簡介：于久秀，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：血液病的診治。