血清CXCL9和SFRP1在AECOPD合并肺栓塞患者中的表達(dá)及對(duì)預(yù)后的影響

蘇振磊　楊萬春　韓天龍

摘要：目的 探討血清CXC趨化因子配體9（CXCL9）和分泌型卷曲相關(guān)蛋白1（SFRP1）在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并肺栓塞（PE）患者中的表達(dá)水平及其對(duì)預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。方法 56例AECOPD合并PE患者為病例組，并收集同期的80例單純AECOPD患者為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測各組血清CXCL9、SFRP1水平。采用Logistic回歸模型分析AECOPD發(fā)生PE的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估血清CXCL9、SFRP1對(duì)AECOPD患者PE的預(yù)測價(jià)值，采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析血清CXCL9、SFRP1對(duì)不良預(yù)后的影響。結(jié)果 與對(duì)照組比較，病例組AECOPD病程較長，血清CXCL9、SFRP1水平升高（P＜0.05）。較長AECOPD病程（OR=1.420，95%CI：1.246～1.620）和較高CXCL9（OR=1.835，95%CI：1.502～2.241）、SFRP1（OR=1.608，95%CI：1.351～1.914）水平是AECOPD患者發(fā)生PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清CXCL9、SFRP1均可預(yù)測AECOPD患者PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測價(jià)值更大。血清CXCL9、SFRP1與PESI分級(jí)呈正相關(guān)（rs分別為0.752和0.716，P＜0.05）。較高水平的血清CXCL9（HR=1.374，95%CI：1.184～1.595）以及SFRP1（HR=1.186，95%CI：1.329～1.542）是PE患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 血清CXCL9、SFRP1異常升高是AECOPD患者發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素，并且與PE病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞：肺疾病，慢性阻塞性；急性病；肺栓塞；CXC趨化因子配體9；分泌型卷曲相關(guān)蛋白1

中圖分類號(hào)：R563.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221267

Expression of serum levels of CXCL9 and SFRP1 in patients with AECOPD complicated with pulmonary embolism and their influence on prognosis

SU Zhenlei， YANG Wanchun， HAN Tianlong

Department of Emergency， Red Star Hospital of the 13th Division of Xinjiang Production and

Construction Corps， Hami 839000， China

Abstract： Objective To explore expression levels of serum C-X-C chemokine ligand 9 （CXCL9） and secretory frizzled-associated protein 1 （SFRP1） in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） complicated with pulmonary embolism （PE） and their prognostic value. Methods Fifty-six AECOPD patients with PE were collected as the case group， and 80 patients with AECOPD in the same period were selected as the control group. The serum CXCL9 and SFRP1 levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Logistic regression model was used to analyze the influencing factors of PE in AECOPD patients， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was drawn to evaluate the predictive value of serum CXCL9 and SFRP1 on PE in AECOPD patients. COX proportional risk regression model was used to analyze the influencing factors of serum CXCL9 and SFRP1 on poor prognosis. Results The course of AECOPD was longer in the case group than that in the control group， and the serum CXCL9 and SFRP1 levels were higher than those in the control group （P＜0.05）. Long AECOPD course （OR=1.420，95%CI：1.246-1.620）， higher CXCL9 （OR=1.835，95%CI：1.502-2.241） and SFRP1 （OR=1.608，95%CI：1.351-1.914） were independent risk factors for PE in AECOPD patients. Serum levels of CXCL9 and SFRP1 can predict the risk of PE in AECOPD patients， and the predictive value of combination of two indicators was more better. Serum CXCL9 and SFRP1 levels were positively associated with PESI grade （rs=0.752， 0.716; P＜0.05）. Higher serum levels of CXCL9 （HR=1.374， 95%CI：1.184-1.595） and SFRP1 （HR=1.186，95%CI：1.329-1.542） were independent risk factors for death in AECOPD patients with PE. Conclusion The abnormal increased serum levels of CXCL9 and SFRP1 are risk factors for PE in AECOPD patients， which is closely related to the severity and prognosis of PE.

Key words： pulmonary disease， chronic obstructive; acute disease; pulmonary embolism; CXC chemokine ligand 9; secretory crimp-associated protein 1

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是內(nèi)外源性栓子堵塞肺動(dòng)脈分支所致，病死率高、預(yù)后差［1］。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）因全身炎癥反應(yīng)和（或）其他共存疾病極易并發(fā)PE［2-3］。炎癥反應(yīng)激活內(nèi)皮凝固系統(tǒng)，從而誘發(fā)凝血功能障礙，這是血栓的重要形成機(jī)制［4］。CXC趨化因子配體9（C-X-C chemokine ligand 9，CXCL9）主要由內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌，與趨化因子受體CXCR3特異性結(jié)合后可趨化巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等聚集到炎癥部位，從而誘發(fā)并加劇炎癥反應(yīng)［5］。研究認(rèn)為，CXCL9通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)了慢性阻塞性肺疾病（COPD）［6］、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［7］等疾病的發(fā)生、發(fā)展。分泌型卷曲相關(guān)蛋白1（secretory frizzled-associated protein 1，SFRP1）是一種炎癥因子，可以激活ERK信號(hào)通路進(jìn)而上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）1和MMP9表達(dá)，加速肺泡上皮的炎癥反應(yīng)，加重COPD呼吸道癥狀［8］。另有研究顯示，SFRP1通過抑制Wnt3a蛋白表達(dá)，從而介導(dǎo)了牙周炎發(fā)?。?］。然而，有關(guān)CXCL9、SFRP1與AECOPD合并PE的關(guān)系研究鮮見。本研究就此進(jìn)行探討，旨在為臨床制定改善預(yù)后的診療方案提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2018年12月于新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第十三師紅星醫(yī)院呼吸科收治的AECOPD合并PE患者（病例組）56例。AECOPD符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)；PE符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(shí)（2015）》診斷標(biāo)準(zhǔn)。同期隨機(jī)抽取于我院就診的單純AECOPD患者80例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均接受CXCL9、SFRP1檢測；臨床資料完整，且所有患者均有隨訪結(jié)局。排除標(biāo)準(zhǔn)：納入研究前3個(gè)月內(nèi)接受過免疫抑制劑、抗凝等藥物治療者，因心力衰竭或心房顫動(dòng)住院者；孕產(chǎn)婦及哺乳期；心臟功能不全及肝、腎功能障礙者；急慢性炎癥性疾病及自身免疫性疾病者；合并支氣管哮喘、間質(zhì)性肺疾病、原發(fā)性支氣管擴(kuò)張性疾病等胸肺部疾病者；膝關(guān)節(jié)置換術(shù)或者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷者；既往有靜脈血栓栓塞癥病史者；惡性腫瘤及精神疾病患者；合并其他可能影響本研究結(jié)果的疾病患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，研究對(duì)象或家屬在知情同意書上簽字。

1.2 PE嚴(yán)重程度分級(jí) 采用肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)（pulmonary embolism severity index，PESI）［10］評(píng)分對(duì)病例組患者PE病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。1級(jí)：評(píng)分≤65分；2級(jí)：評(píng)分66～85分；3級(jí)：86～105分；4級(jí)：106～125分；5級(jí)：≥126分。其中1級(jí)18例，2級(jí)13例，3級(jí)10例，4級(jí)9例，5級(jí)6例。

1.3 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清CXCL9、SFRP1水平 收集2組患者入院時(shí)空腹肘靜脈血5 mL，室溫下靜置2 h后以3 500 r/min離心15 min，離心半徑12 cm，留取血清保存在-80 ℃冰箱中。參照試劑盒和儀器操作說明書檢測血清CXCL9、SFRP1，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.4 隨訪 對(duì)所有病例組患者出院后定期進(jìn)行隨訪3年，采用電話或者門診的方式，第1年每3個(gè)月隨訪1次，第2年每6個(gè)月隨訪1次，第3年隨訪1次。隨訪終點(diǎn)為患者死亡或者隨訪截止日期為2021年12月30日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以x±s表示，2組間比較用t檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析，組間多重比較用Dunnett-t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布以中位數(shù)與四分位數(shù)M（P₂₅，P₇₅）表示，組間比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。影響因素分析用Logistic回歸，預(yù)后分析用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，預(yù)測預(yù)后的價(jià)值通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線，相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史（每天吸煙＞1支，連續(xù)吸煙≥1年）及基礎(chǔ)疾病史等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組比較，病例組AECOPD病程較長，血清CXCL9、SFRP1水平升高（P＜0.05），見表1。

2.2 AECOPD患者發(fā)生PE影響因素分析 以AECOPD患者是否發(fā)生PE為因變量（發(fā)生=1，不發(fā)生=0），AECOPD病程、CXCL9、SFRP1水平為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示，較長AECOPD病程、較高CXCL9和SFRP1水平是AECOPD患者發(fā)生PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3 血清CXCL9、SFRP1對(duì)AECOPD患者PE的預(yù)測價(jià)值 CXCL9、SFRP1聯(lián)合檢測方程為logit（Y）=-2.029+0.351×（AECOPD病程）+0.607×（CXCL9）+0.475×（SFRP1）。聯(lián)合檢測的診斷效能優(yōu)于各單獨(dú)指標(biāo)，見表3、圖1。

2.4 不同PE分級(jí)患者血清CXCL9、SFRP1水平比較 隨著PESI分級(jí)升高，CXCL9、SFRP1水平呈依次升高趨勢（P＜0.05），見表4。血清CXCL9、SFRP1與PESI分級(jí)呈正相關(guān)性（rs分別為0.752和0.716，P＜0.05）。

2.5 血清CXCL9、SFRP1對(duì)PE患者預(yù)后的影響 AECOPD合并PE患者出院后均定期完成隨訪，隨訪時(shí)間1～3年，平均隨訪時(shí)間（2.05±0.76）年，出院后第1、2、3年，PE患者病死率分別為5.36%（3/56）、14.29%（8/56）、26.79%（15/56）。以3年內(nèi)患者是否死亡為因變量（死亡=1，未死亡=0），單因素分析顯示，AECOPD病程、血清CXCL9及SFRP1是AECOPD合并PE患者死亡的影響因素；多因素Cox回歸分析顯示，較高水平的血清CXCL9、SFRP1是PE患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表5、6。

3 討論

COPD是PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與非COPD患者相比，COPD患者PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，AECOPD是COPD病情加重后的結(jié)果，AECOPD患者PE發(fā)生率遠(yuǎn)高于COPD患者［11］。AECOPD患者PE發(fā)生率3.3%～29.1%［3］。在我國，COPD患病率約為8.6%，20歲以上成年人中COPD患者近1億人［12］。由此可見，罹患PE的AECOPD人群基數(shù)龐大。PE治療不及時(shí)可致30%的AECOPD患者死亡，而經(jīng)充分治療后病死率可下降至2%～8%［13］。由于AECOPD合并PE發(fā)生率和病死率增加，提前預(yù)測AECOPD患者PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)干預(yù)，可以減少PE發(fā)生率，對(duì)于已經(jīng)合并PE的患者，早期預(yù)測患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)采取有效措施降低病死率至關(guān)重要。研究表明，內(nèi)皮損傷、高凝狀態(tài)以及血液淤滯是血栓栓塞的重要因素，而炎癥反應(yīng)可以通過多種途徑損傷內(nèi)皮功能，引發(fā)機(jī)體高凝狀態(tài)［14］。由此推測，炎癥反應(yīng)與PE密切相關(guān)。

CXCL9是在干擾素-γ誘導(dǎo)下由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的趨化因子，基因位于人第4號(hào)染色體上，與其受體CXCR3，通過G蛋白耦聯(lián)結(jié)合后，可將單核/巨噬細(xì)胞趨化募集到炎癥部位，同時(shí)活化炎癥細(xì)胞釋放促炎因子誘發(fā)炎癥反應(yīng)［15］。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中，CXCL9與CXCR3結(jié)合后趨化Th1細(xì)胞向滑膜液遷移可致滑膜炎，同時(shí)聚集單核細(xì)胞和T細(xì)胞加重炎癥反應(yīng)［16］。CXCL9與炎性細(xì)胞因子構(gòu)成炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過與腫瘤壞死因子-α協(xié)同作用增強(qiáng)炎癥反應(yīng)而加重COPD，是反映COPD病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物［6］。本研究中，AECOPD合并PE患者血清CXCL9水平高于單純AECOPD患者，較高水平CXCL9是PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮可能原因?yàn)锳ECOPD患者存在明顯的全身炎癥反應(yīng)，機(jī)體的多種促炎因子會(huì)刺激單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞不斷釋放CXCL9，而CXCL9不斷募集并激活促炎細(xì)胞釋放炎性因子加重全身炎癥反應(yīng)，并通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面組織因子表達(dá)而激活凝血途徑，導(dǎo)致PE。

SFRP1是分泌型糖蛋白，在結(jié)構(gòu)上與Wnt信號(hào)通路的特異性受體卷曲蛋白有同源的半胱氨酸富含區(qū)域，因此，其是Wnt的拮抗劑。SFRP1通過競爭性結(jié)合細(xì)胞膜上的FZD并形成無活性的復(fù)合物，可以抑制Wnt信號(hào)通路傳導(dǎo)，而Wnt信號(hào)通路通過阻止白細(xì)胞活化以及細(xì)胞因子生存，可以抑制炎癥反應(yīng)［17-18］。研究顯示，SFRP1在肺組織周圍間質(zhì)中以及遠(yuǎn)端上皮表達(dá)上調(diào)，敲除SFRP1基因后，可以減少小鼠肺組織中肺間質(zhì)并擴(kuò)張肺泡管［19］。SFRP1還可通過抑制E-鈣黏素的表達(dá)促進(jìn)氣道上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，加速氣道重塑而加重COPD氣流受限［8］。本研究結(jié)果亦顯示，合并PE的AECOPD患者血清SFRP1表達(dá)明顯上調(diào)，較高水平SFRP1是PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可總結(jié)為以下兩點(diǎn)：（1）SFRP1激活ERK信號(hào)通路后促進(jìn)MMP1和MMP9表達(dá)上調(diào)，加速肺泡上皮炎癥損傷，炎癥反應(yīng)加重會(huì)促進(jìn)促炎因子大量釋放，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞致血管栓塞，同時(shí)引起血管高凝狀態(tài)。（2）SFRP1抑制Wnt信號(hào)通路傳導(dǎo)，加速氣道重塑而加重AECOPD病情，而AECOPD本身就是PE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。另外，本研究中ROC曲線結(jié)果顯示，血清CXCL9和SFRP1均可預(yù)測AECOPD患者PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但敏感度和特異度相對(duì)較低，說明分別采用2種標(biāo)志物輔助臨床預(yù)測PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能出現(xiàn)漏診和誤診，影響臨床診療決策，兩指標(biāo)聯(lián)合可以提高對(duì)PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值，尤其是敏感度，而血清CXCL9和SFRP1與PE病情嚴(yán)重程度亦呈正相關(guān)，提示血清CXCL9和SFRP1可作為判斷PE病情嚴(yán)重性的重要指標(biāo)。PE患者病死率較高，如能找到患者死亡的影響因素并提前干預(yù)，可以有效降低病死率，改善患者預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的CXCL9、SFRP1是PE患者死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，再次證實(shí)患者入院后及時(shí)檢測上述指標(biāo)，不僅可以評(píng)估PE病情嚴(yán)重性，還可預(yù)測患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，血清CXCL9和SFRP1表達(dá)上調(diào)參與了AECOPD患者PE發(fā)病過程，并且與PE病情嚴(yán)重性密切相關(guān)。早期檢測不僅可以預(yù)測AECOPD患者PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可判斷病情嚴(yán)重性和預(yù)測患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較少，還需開展多中心、前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2022-08-15收稿 2022-12-03修回）

（本文編輯 陸榮展）