脈絡(luò)膜毛細(xì)血管流空的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

畢萌　樊芳　賈志旸

摘要：隨著光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)（OCTA）的發(fā)展，運(yùn)用OCTA定量分析脈絡(luò)膜毛細(xì)血管（CC）情況已經(jīng)成為一種新興的評(píng)估手段。視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜等眼部相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展與脈絡(luò)膜血管的形態(tài)及功能密切相關(guān)，尤其與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的變化有關(guān)。通過OCTA獲得的CC層圖像進(jìn)行二值化處理及量化分析后，可得到測(cè)量范圍內(nèi)CC層流空區(qū)域數(shù)量、面積、百分比等參數(shù)，從而評(píng)估脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流灌注變化情況，對(duì)探索相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、疾病的診斷及干預(yù)治療提供一定的幫助。就脈絡(luò)膜毛細(xì)血管流空區(qū)域的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：脈絡(luò)膜；毛細(xì)血管；體層攝影術(shù)，光學(xué)相干；脈絡(luò)膜血流不足；中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變；年齡相關(guān)性黃斑變性

中圖分類號(hào)：R773.4文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221642

Research progress in clinical application of choroid capillary flow deficits

BI Meng FAN Fang JIA Zhiyang

1 Department of Ophthalmology， Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050051， China; 2 Graduate School，

North China University of Science and Technology

Corresponding Author E-mail： jiazhiyang2079@sina.com

Abstract： With the development of optical coherence tomography （optical coherence tomography angiography， OCTA）， quantitative study of choriocapillaris （choriocapillaris， CC） has become a novel evaluation method. The occurrence and development of eye diseases， such as retina and choroid are closely related to the morphology and function of choroidal vessels， especially the change of choriocapillaris. The CC flow deficits parameters， such as density， area and number can be obtained after processing and quantitative analysising images of CC layer from OCTA， assess changes in choroid blood capillary perfusion， explore the pathogenesis of related diseases and provide certain help for disease diagnosis and intervention therapy. This paper reviews the clinical application and research progress of choroid capillary flow deficits.

Key words： choroid; choriocapillaris; tomography， optical coherence; choroid flow deficits; central serous chorioretinopathy; age-related macular degeneration

脈絡(luò)膜是富含血管的組織，包括3個(gè)主要的血管層：脈絡(luò)膜毛細(xì)血管（choriocapillaris，CC）層、Sattler層及Haller層［1］。脈絡(luò)膜主要為視網(wǎng)膜外層和黃斑區(qū)供血，是眼部代謝較旺盛的組織，其血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能完整對(duì)視網(wǎng)膜功能起重要作用，因此脈絡(luò)膜血管的任何異常都可能導(dǎo)致眼部疾病發(fā)生，損害視力。例如，年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）［2］、糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）［3］、青光眼［4］、中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變（central serous chorioretinopathy，CSC）［5］等多種眼部疾病均與脈絡(luò)膜血管異常密切相關(guān)。光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（optical coherence tomography angiography，OCTA）作為一項(xiàng)無創(chuàng)檢查已廣泛應(yīng)用于眼科疾病的診斷，運(yùn)用OCTA觀察脈絡(luò)膜并獲取客觀指標(biāo)對(duì)脈絡(luò)膜變化進(jìn)行評(píng)估，可反映視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的病理生理變化過程，對(duì)疾病的干預(yù)有重要意義。近年研究結(jié)果表明，從OCTA獲得脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層圖像，并使用Image J等軟件對(duì)圖像直接進(jìn)行處理、定量測(cè)量，可獲得脈絡(luò)膜血管流空區(qū)域（flow deficits，F(xiàn)Ds）的定量評(píng)估指標(biāo)，有效評(píng)價(jià)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)及功能［6］。本文將對(duì)FDs的定量評(píng)估及其在眼部疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 脈絡(luò)膜毛細(xì)血管FDs的發(fā)展

組織學(xué)研究表明，位于Brush膜下的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管是脈絡(luò)膜的最內(nèi)層，呈小葉狀的網(wǎng)狀血管結(jié)構(gòu)，黃斑下平均毛細(xì)血管直徑為16～20 μm，毛細(xì)血管間距為5～20 μm［7］。由于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管間隙小且連接緊密，目前商業(yè)化的OCTA儀器分辨率尚無法分割出單個(gè)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，但可對(duì)整個(gè)CC層血管進(jìn)行測(cè)量并獲得CC層血流圖像［8］。Spaide［9］認(rèn)為在OCTA儀器合成的顆粒狀亮度不同的CC層血流圖像中，亮區(qū)表示存在CC層血流信號(hào)，而暗區(qū)表示CC層血流信號(hào)相對(duì)減少，被認(rèn)為是CC層血流信號(hào)的缺失，稱為FDs。不同OCTA儀器對(duì)CC層的劃分略有不同［10］。通常CC層指黃斑區(qū)Brush膜下方10 μm左右的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，故FDs測(cè)量范圍為黃斑區(qū)3 mm?3 mm或黃斑區(qū)6 mm?6 mm的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管區(qū)域。一些圖像處理軟件可以定量測(cè)量FDs相關(guān)參數(shù)，通過評(píng)估FDs相關(guān)參數(shù)的變化，反映測(cè)量區(qū)域脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的血流灌注缺陷情況。目前最常用的是采用Phansalkar法對(duì)OCTA所采集的圖像進(jìn)行二值化處理［9］，并將其運(yùn)用于相關(guān)眼部疾病的研究。

以往研究者對(duì)脈絡(luò)膜血管進(jìn)行評(píng)估的客觀指標(biāo)包括睫狀后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)、脈絡(luò)膜厚度（choroid thickness，CT）及脈絡(luò)膜血管指數(shù)（choroid vascularity index，CVI）。其中，睫狀后動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)不能直接評(píng)估脈絡(luò)膜血管循環(huán)情況，CT測(cè)量結(jié)果易受到年齡、性別、眼軸、屈光度等混雜因素的影響，CVI在評(píng)價(jià)脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)及灌注狀態(tài)方面相對(duì)可靠，但多用于評(píng)估大中血管。CC層的FDs相關(guān)參數(shù)主要包括FDs數(shù)量（flow deficits number，F(xiàn)DN）、FDs平均面積（flow deficits area，F(xiàn)Da）、FDs百分比（percentage of flow deficits，F(xiàn)D%）等［11］。FDN是指經(jīng)過二值化處理后CC層圖像所有白色閾值像素的數(shù)量；FDa指經(jīng)過二值化處理后CC層圖像所有白色閾值像素的面積；FD%指經(jīng)過二值化處理后CC層圖像所有白色閾值像素占總像素的比例［12］。CT與FDs相關(guān)參數(shù)均可反映脈絡(luò)膜循環(huán)情況，CT的生理性晝夜變化已被證實(shí)，而在健康人眼中尚未發(fā)現(xiàn)FDs有明顯的晝夜變化，也就是說在病理情況下，與CT相比，CC層的FDs變化不易受晝夜波動(dòng)因素的影響，能更加穩(wěn)定地反映脈絡(luò)膜血流灌注情況［13］。此外，Zheng等［14］已證實(shí)使用SS-OCTA測(cè)量CC層FDs具有較高的可重復(fù)性，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管是人體內(nèi)毛細(xì)血管分布最密集的一層，CC層FDs變化除與眼部疾病密切相關(guān)之外，在健康個(gè)體中，也可以作為反映微血管系統(tǒng)健康狀況潛在的影像學(xué)標(biāo)志。

2 脈絡(luò)膜毛細(xì)血管FDs的臨床應(yīng)用

2.1 CSC CSC患者的FDa、FDN多呈上升趨勢(shì)［15-17］。Rochepeau等［15］研究顯示，與健康對(duì)照相比，CSC患者的患側(cè)眼與健側(cè)眼FDa、FDN均增加，在慢性或復(fù)發(fā)性CSC患者中尤為顯著，且隨訪3個(gè)月及6個(gè)月后仍存在差異。針對(duì)健康人群的FDs相關(guān)參數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Da、FDN呈年齡依賴性增加，這可能與CC層血管網(wǎng)逐漸閉塞導(dǎo)致脈絡(luò)膜循環(huán)局部無灌注有關(guān)，表明FDs與CC層血管結(jié)構(gòu)改變相關(guān)［9］。因此，F(xiàn)Da、FDN增加提示CSC患者脈絡(luò)膜血管異常，這可能與CC層血管結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致CC層灌注缺陷、局部脈絡(luò)膜循環(huán)減少有關(guān)，說明脈絡(luò)膜微血管缺血可能與CSC發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。以往研究表明，視網(wǎng)膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）對(duì)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的機(jī)械壓迫作用導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)動(dòng)脈灌注不足和RPE屏障破壞是CSC發(fā)病的重要機(jī)制之一［15，18］。此外，Xu等［19］研究表明，95%的慢性CSC患者經(jīng)過半劑量光動(dòng)力學(xué)療法（photodynamic therapy，PDT）治療后，CC層灌注可以恢復(fù)正常，進(jìn)一步證實(shí)了CSC疾病發(fā)展過程中CC層微循環(huán)的改變。Ho等［16］將慢性CSC患者隨機(jī)分配到接受微脈沖療法（micropulse laser therapy，MLT）或PDT的組中，觀察其CC層FDa變化，發(fā)現(xiàn)MLT組治療6個(gè)月時(shí)、PDT組治療3個(gè)月時(shí)的FDa均降低，其中PDT組的CC層FDa降低更為顯著，提示PDT在恢復(fù)CSC患者CC層血流灌注方面的效果優(yōu)于MLT。目前CC層血流灌注改善機(jī)制尚未明確，有研究者推測(cè)其可能與PDT可以通過重塑RPE下方的毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)來改變脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)和灌注，恢復(fù)CC層血流有關(guān)［20］。

2.2 AMD 在濕性AMD患者中，CC層FD%大于年齡相匹配的健康受試者［6，21］，提示濕性AMD患眼CC層血流可能存在灌注缺陷。Alagorie等［21］發(fā)現(xiàn)，濕性AMD繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）患者的FD%較健康對(duì)照組明顯增大，且FD%在CNV周圍500 μm區(qū)域增大更顯著，表明CC層血流量不足可能與濕性AMD繼發(fā)CNV的機(jī)制有關(guān)。組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AMD患眼CNV周圍毛細(xì)血管脫落范圍大于CNV的邊界，且CNV周圍血管損失面積大于健康對(duì)照組［22］，因此CC層FD%的增大可能與毛細(xì)血管脫失導(dǎo)致CC層灌注缺陷有關(guān)。還有研究顯示，在AMD患者玻璃膜疣下方以及玻璃膜疣周圍的CC層血流灌注缺陷更嚴(yán)重［23］，而CNV病變通常先出現(xiàn)在玻璃膜疣周圍，故CNV的出現(xiàn)可能與CC灌注不足的代償機(jī)制相關(guān)，但這一假設(shè)還需要進(jìn)一步證明濕性AMD的CC層血流灌注缺陷進(jìn)展程度與CNV損傷嚴(yán)重程度是否相關(guān)，以及經(jīng)過治療的濕性AMD的CC層血流灌注是否恢復(fù)。Tiosano等［6］對(duì)處于中期的AMD患者進(jìn)行12個(gè)月隨訪，期間并未在OCTA上觀察到AMD患者明顯的臨床進(jìn)展，但與基線值相比，F(xiàn)D%仍顯著增大，尤其在地圖樣萎縮區(qū)域FD%增大更明顯。即在AMD疾病進(jìn)展過程中，CC層微循環(huán)功能障礙也在持續(xù)進(jìn)展且可能發(fā)生在OCTA上出現(xiàn)明顯結(jié)構(gòu)變化之前。目前，AMD患者CC層發(fā)生血流灌注缺陷的機(jī)制尚未闡明，但CC層毛細(xì)血管的丟失與AMD病程進(jìn)展有關(guān)已被證實(shí)［24］。晚期AMD損害巨大，對(duì)于臨床上進(jìn)展緩慢或進(jìn)展不明顯的AMD患者，監(jiān)測(cè)FD%、FDa可有助于選擇合適的治療時(shí)機(jī)，還可評(píng)估治療效果，從而延緩AMD所致的視力損害。

2.3 DR Ro-Mase等［25］通過對(duì)糖尿病患者及健康人的FDs進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者的FDa明顯高于健康對(duì)照組，且晚期PDR患者的FDa相較于早、中期更大，說明PDR疾病發(fā)展可能與脈絡(luò)膜微循環(huán)缺血相關(guān)。另有研究顯示，與正常對(duì)照組相比，晚期DR患者的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管丟失明顯增加［26］。組織病理學(xué)研究表明，脈絡(luò)膜異常尤其是CC層血管缺失與DR發(fā)生有關(guān)，CC層血管功能改變可能在DR的發(fā)病機(jī)制中起重要作用［27］，這可能是導(dǎo)致晚期PDR患者FDa增大的原因之一。此外，該研究中非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者與PDR患者的FDa相比較雖有差異，但均與視網(wǎng)膜敏感度呈負(fù)相關(guān)，提示DR患者視功能損害可能與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管低灌注以及毛細(xì)血管丟失有關(guān)，而FDa與DR疾病程度是否相關(guān)需進(jìn)一步研究。Wang等［28］使用OCTA觀察不同程度DR患者的FDN、FD%后發(fā)現(xiàn)，重度DR患者黃斑區(qū)CC層FDN均明顯大于輕、中度NPDR患者，且校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)FDN越大，DR的嚴(yán)重程度也越高，說明脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層灌注減少與DR進(jìn)展密切相關(guān)。而DR的CC層灌注減少機(jī)制目前尚未闡明，可能與光感受器損傷或缺氧導(dǎo)致脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)功能異常有關(guān)［29］。Wang等［28］還發(fā)現(xiàn)FD%隨著DR程度的增加而增加，為CC層血流灌注與DR嚴(yán)重程度之間的關(guān)系提供了證據(jù)，認(rèn)為FD%在評(píng)估DR患者CC層灌注時(shí)更敏感、更具體，在未來的研究中具有重要的潛力。

2.4 近視 近視患者的FDa較健康受試者明顯增大，可能與近視患者眼軸增長、眼球進(jìn)行性擴(kuò)張、毛細(xì)血管的拉伸導(dǎo)致脈絡(luò)膜CC層血流灌注減少有關(guān)［30］。Su等［31］對(duì)高度近視患者、中度近視患者及健康受試者對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，高度近視患者的FD%明顯大于中度近視患者及健康受試者，但中度近視患者及健康受試者之間的FD%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示近視患者的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流灌注降低、血流流空區(qū)域雖增大，但只有當(dāng)近視發(fā)展到一定程度時(shí)，才能觀察到CC層的變化。此外，該研究還證實(shí)近視患者的FD%與脈絡(luò)膜厚度無相關(guān)性，而以往研究表明一些近視患者脈絡(luò)膜雖然很薄，卻未造成明顯的視功能損害［32］，可能與其CC層血流灌注缺陷不明顯、血供相對(duì)良好有關(guān)。Li等［33］發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，近視繼發(fā)黃斑變性患者的FD%增大、CC層血流量減少，提示脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注缺陷可能與近視性黃斑變性的發(fā)生有關(guān)，CC層血流量變化或許可成為指導(dǎo)近視性黃斑變性疾病進(jìn)展及治療的指標(biāo)并作為近視性黃斑變性的研究方向。Uematsu等［34］在近視性脈絡(luò)膜新生血管（myopic choroidal neovascularization，mCNV）的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Da與CNV的活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)；對(duì)于mCNV患者來說，CNV周圍的FDa減小可能預(yù)示CNV，因此評(píng)估FDa大小變化有助于診斷復(fù)發(fā)性CNV，為明確mCNV的臨床治療時(shí)機(jī)提供參考。

2.5 青光眼 正常眼壓性青光眼（normal tension glaucoma，NTG）患者視盤鼻側(cè)區(qū)域CC層FDN、FDa、FD%與健康對(duì)照組相比均顯著增大，且NTG的FDN、FDa等參數(shù)與疾病嚴(yán)重程度及視野參數(shù)改變有一定相關(guān)性；CC層受損越嚴(yán)重，NTG程度越重，而在原發(fā)性開角型青光眼患者（primary open-angle glaucoma，POAG）中尚未發(fā)現(xiàn)CC層FDs參數(shù)與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［4］。由此推測(cè)，脈絡(luò)膜血管尤其是CC層的異?？赡苁荖TG患者視神經(jīng)損害過程中眾多誘發(fā)因素之一，這些研究結(jié)果也進(jìn)一步支持了脈絡(luò)膜循環(huán)在青光眼病因和疾病進(jìn)展中的作用。Cheng等［35］研究發(fā)現(xiàn)，不僅限于青光眼患者，在正常人眼中也發(fā)現(xiàn)了CC層FD%的增大與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層的丟失呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性提示CC層灌注可能在青光眼的發(fā)育和進(jìn)展中起一定作用，需要進(jìn)一步探索。

2.6 葡萄膜炎 Chu等［36］回顧性分析葡萄膜炎患者脈絡(luò)膜毛細(xì)血管變化情況，發(fā)現(xiàn)與年齡和性別相匹配的健康對(duì)照組相比，不論掃描范圍為3 mm?3 mm還是6 mm?6 mm，各組葡萄膜炎患者的CC層FDs密度（FD density，F(xiàn)DD）、平均FDs大小（mean FD size，MFDS）均顯著增大，其中后葡萄膜炎患者組的FDD、MFDS差異較其他類型的葡萄膜炎更明顯，提示葡萄膜炎患者CC層灌注受到損害。這種損害可能與炎癥期間視網(wǎng)膜外層及視網(wǎng)膜色素上皮層缺血有關(guān)［37］。但對(duì)于葡萄膜炎患者，CC層的FDs參數(shù)可以作為臨床上一種無創(chuàng)、定量的指標(biāo)，為研究葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制及疾病進(jìn)展提供了新的思路。

2.7 其他 Cicinelli等［38］關(guān)于眼耳腎綜合征（Alport Syndrome，AS）的研究發(fā)現(xiàn)，AS患者的FDN大于健康對(duì)照組，F(xiàn)DD隨著年齡增長逐漸增大并與腎功能衰竭有關(guān)。Su等［39］對(duì)無并發(fā)癥的妊娠期婦女研究顯示，與年齡匹配的健康非妊娠期婦女相比較，無并發(fā)癥的妊娠期婦女CC層FD%無明顯變化，即正常妊娠時(shí)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注無異常改變。Chua等［40］在高血壓患者的研究中發(fā)現(xiàn)，收縮壓較高或腎功能較差的患者FDD大于血壓控制良好的患者及健康人，表明血壓的系統(tǒng)性變化可能導(dǎo)致高血壓患者的脈絡(luò)膜微血管系統(tǒng)的變化，脈絡(luò)膜CC層的指標(biāo)在衡量全身微血管異常中起到一定的作用。在未來的研究中，眼部微循環(huán)也許可以作為全身微血管改變的早期研究窗口。

3 小結(jié)

目前對(duì)FDs相關(guān)參數(shù)的計(jì)算還存在一定局限性，首先OCTA的分辨率有限，而脈絡(luò)膜毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)微小，在采集圖像、選擇CC層界限時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)分割誤差，因此可能需要手動(dòng)調(diào)整邊界。其次，OCTA成像原理是利用紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生血流信號(hào)，低于信號(hào)閾值的區(qū)域可能是由真正的血管丟失、血流減少或是偽影引起，故在解釋相關(guān)圖像時(shí)需要考慮運(yùn)動(dòng)偽影、投影偽影等影響因素。在使用軟件處理OCTA圖像時(shí)，不同的二值化策略可能會(huì)導(dǎo)致不同的結(jié)果，選用可靠性、可重復(fù)性及一致性高的算法能提高研究結(jié)果的可信度。盡管存在局限性，F(xiàn)Ds相關(guān)參數(shù)作為無創(chuàng)、定量的指標(biāo)，在疾病的診斷、隨訪中可解釋脈絡(luò)膜微血管的變化，在疾病的干預(yù)治療中起到一定的指導(dǎo)作用，可提高對(duì)眼部疾病的認(rèn)知及干預(yù)水平。

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（2022-10-17收稿 2022-12-21修回）

（本文編輯 李志蕓）