妊娠晚期胎死宮內(nèi)的臨床分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

趙采云　華紹芳

摘要：目的 分析妊娠晚期胎死宮內(nèi)的危險(xiǎn)因素及圍產(chǎn)結(jié)局，構(gòu)建并驗(yàn)證列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。方法 選取妊娠晚期胎死宮內(nèi)患者69例為病例組，另取同期正常分娩的孕婦69例為對(duì)照組。比較患者一般情況、母體因素、胎兒因素、胎兒附屬物因素、圍產(chǎn)結(jié)局等臨床資料。采用Logistic回歸分析妊娠晚期發(fā)生胎死宮內(nèi)的危險(xiǎn)因素，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，并使用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算C統(tǒng)計(jì)量（C-Statistic），Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)模型的擬合優(yōu)度。結(jié)果 病例組年齡高于對(duì)照組，產(chǎn)檢次數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05），非高等教育背景、非中心城區(qū)居住、無業(yè)、高齡（≥35歲）、經(jīng)產(chǎn)婦、自覺胎動(dòng)異常、子癇前期、雙胎妊娠、宮內(nèi)感染、胎兒系統(tǒng)超聲異常、染色體異常、小于胎齡兒、臍帶異常、羊水量異常、早產(chǎn)、經(jīng)陰道分娩的比例均高于對(duì)照組（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，自覺胎動(dòng)異常、子癇前期、雙胎妊娠、胎兒系統(tǒng)超聲或染色體異常、臍帶或羊水量異常為發(fā)生妊娠晚期胎死宮內(nèi)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高產(chǎn)檢次數(shù)為其保護(hù)因素（P＜0.05）?；诙嘁蛩豅ogistic回歸分析結(jié)果，結(jié)合臨床實(shí)際情況將年齡同時(shí)納入預(yù)測(cè)模型，建立列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示模型區(qū)分度（C-Statistic=0.937）和校準(zhǔn)度良好（χ²=5.364，P=0.643）。結(jié)論 構(gòu)建的列線圖模型可有效評(píng)估發(fā)生妊娠晚期胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：死胎；妊娠末期；先兆子癇；妊娠，雙胎；胎兒活動(dòng)；羊水；圍產(chǎn)結(jié)局；列線圖

中圖分類號(hào)：R714.25文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221476

Clinical analysis and prediction of intrauterine fetal death in late trimester of pregnancy

ZHAO Caiyun， HUA Shaofang

Department of Obstetrics， the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China

Corresponding Author E-mail： hsf1974@126.com

Abstract： Objective To investigate the risk and perinatal outcomes of intrauterine fetal death （IUFD） in late trimester of pregnancy and to construct and verify the nomogram risk prediction model. Methods Sixty-nine cases of IUFD in late trimester of pregnancy were selected as the case group， and 69 cases with normal delivery during the same period were selected as the control group. Clinical data such as general condition， maternal factors， fetal factors， fetal appendage factors and perinatal outcomes were compared between the two groups. Logistic regression was used to analyze risk factors of fetal death in the third trimester of pregnancy. The nomogram model for risk prediction was established， and the Bootstrap method was used for internal verification. The C-Statistic was calculated， and the goodness of fit of the model was evaluated by Hosmer-Lemeshow test. Results The age of the case group was higher than that of the control group， and the frequency of childbirth examination was less than that of the control group （P＜0.05）. The proportion of non-higher education background， non-urban living， unemployed， elderly （≥35 years old）， multiparous women， conscious abnormal fetal movement， preeclampsia， twin pregnancy， intrauterine infection， abnormal ultrasound of fetal system， chromosomal abnormality， small for gestational age， abnormality of umbilical cord， amniotic fluid volume anomaly and the proportion of premature and vaginal birth were significantly higher in the case group than those of the control group （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that conscious abnormal fetal movement， preeclampsia， twin pregnancy， abnormal ultrasound of fetal system or chromosome abnormality and umbilical cord or amniotic fluid abnormality were independent risk factors for fetal death in late pregnancy， and the higher frequency of childbirth examination was its protective factor （P＜0.05）. Based on results of multivariate Logistic regression analysis， age was included in the prediction model combined with the actual clinical situation， and the nomogram risk prediction model was established. Results of Bootstrap internal verification and Hosmer-Lemeshow test showed that the discrimination （C-Statistic=0.937） and calibration of the model were good （χ²=5.364， P=0.643）. Conclusion The nomogram model can effectively assess the risk of fetal death in late trimester of pregnancy and has good clinical application value.

Key words： fetal death; pregnancy trimester， third; pre-eclampsia; pregnancy， twin; fetal movement; amniotic fluid; perinatal outcome; nomogram model

死胎在不同國家的指南中定義不同，我國的診斷標(biāo)準(zhǔn)為妊娠20周后胎兒在子宮內(nèi)死亡稱為死胎，其中分娩前的胎兒死亡稱胎死宮內(nèi)（intrauterine fetal death，IUFD）。妊娠晚期IUFD是指孕周≥28周的IUFD。IUFD是臨床常見的不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重影響孕婦的身心健康，加重家庭的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。近年來隨著孕前咨詢、產(chǎn)前保健及新生兒救治水平的提高，曾作為產(chǎn)科質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)的孕產(chǎn)婦死亡率和新生兒死亡率已得到較大程度的改善。最新數(shù)據(jù)顯示，我國妊娠晚期IUFD發(fā)生率為0.36%［1］，而歐洲妊娠晚期IUFD發(fā)生率為0.27%［2］，由此可知我國的IUFD的發(fā)生率仍處于較高水平。所以，降低IUFD發(fā)生率，特別是妊娠晚期IUFD發(fā)生率已成為判斷產(chǎn)科質(zhì)量的新指標(biāo)。隨著我國老齡化進(jìn)展以及生育政策的調(diào)整，高齡產(chǎn)婦、輔助生殖技術(shù)應(yīng)用和妊娠合并癥、并發(fā)癥相應(yīng)增加，IUFD原因構(gòu)成可能會(huì)隨之改變［3］。精準(zhǔn)查找及分析IUFD病因，探索其發(fā)病機(jī)制，提高和改善診斷技術(shù)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，并針對(duì)病因進(jìn)行干預(yù)，對(duì)降低IUFD發(fā)生率具有重大意義。已有研究大多為以死胎為研究對(duì)象的描述性研究，目前有關(guān)妊娠晚期IUFD的對(duì)照研究較少。本研究旨在分析妊娠晚期IUFD的相關(guān)危險(xiǎn)因素及圍產(chǎn)結(jié)局，構(gòu)建并驗(yàn)證列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為臨床工作提供依據(jù)，更大程度地優(yōu)化孕期保健、改善母嬰結(jié)局。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年1月—2021年12月于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院產(chǎn)科分娩的具有完整病歷資料的孕婦21 329例。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠滿28周發(fā)生IUFD（臨產(chǎn)前經(jīng)腹部超聲證實(shí)胎動(dòng)和胎心搏動(dòng)消失）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）醫(yī)學(xué)原因、非醫(yī)學(xué)原因要求終止妊娠者。（2）存在《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理?xiàng)l例》規(guī)定的六大致死性畸形，即無腦兒、嚴(yán)重腦膨出、嚴(yán)重開放性脊柱裂、嚴(yán)重胸腹壁缺損伴發(fā)育不良、單心腔、致死性軟骨發(fā)育不良。最終納入69例（0.32%）患者為病例組，年齡21～43歲，平均（30.94±5.22）歲，平均孕周（32.43±3.88）周。選取同期正常分娩的孕婦69例為對(duì)照組，年齡18～41歲，平均（29.10±4.28）歲，平均孕周（38.33±2.02）周。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕周≥28周。（2）新生兒出生時(shí)具有4種生命現(xiàn)象（呼吸、心跳、臍帶搏動(dòng)和隨意肌收縮）之一者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY2022K226），患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 一般情況：年齡、產(chǎn)檢次數(shù)、教育背景，居住地、就業(yè)情況，孕產(chǎn)次、胎動(dòng)情況（孕婦于妊娠28周開始自我監(jiān)測(cè)胎動(dòng)，每日早、中、晚固定的時(shí)間各測(cè)胎動(dòng)1 h，＜3次/h為胎動(dòng)異常）。母體因素：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病、雙胎妊娠、貧血、ABO血型不合、宮內(nèi)感染。胎兒因素：性別，體質(zhì)量（小于胎齡兒、大于胎齡兒）、胎兒系統(tǒng)超聲異常、染色體異常（均為唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)，而未行胎兒染色體非整倍體疾病的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)）。胎兒附屬物因素：胎盤異常（球拍狀、副葉、帆狀胎盤、胎盤前置或胎盤早剝），臍帶異常（先露、脫垂、繞頸/體≥3周、過度扭轉(zhuǎn)、打結(jié)、閉塞、臍動(dòng)脈血流頻譜測(cè)量收縮期峰值流速與舒張期峰值流速的比值＞3）；羊水量異常（產(chǎn)前超聲顯示羊水過多或過少）。圍產(chǎn)結(jié)局：早產(chǎn)、分娩方式、產(chǎn)后出血、住院時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0及stata 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)；采用Logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析；建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，并使用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算C統(tǒng)計(jì)量（C-Statistic），進(jìn)行Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度，P＞0.05為模型的擬合優(yōu)度較好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較 病例組年齡高于對(duì)照組，產(chǎn)檢次數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05），非高等教育背景、非中心城區(qū)居住、無業(yè)、高齡（≥35歲）、經(jīng)產(chǎn)婦、自覺胎動(dòng)異常比例均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.2 2組母體因素比較 病例組孕婦子癇前期、雙胎妊娠、宮內(nèi)感染的比例高于對(duì)照組（P＜0.05）；2組BMI、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、ABO血型不合比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 2組胎兒及胎兒附屬物因素比較 病例組胎兒系統(tǒng)超聲異常［心臟異常8例（44%）、胃腸道畸形4例（22%）、腦畸形3例、腎臟發(fā)育不良2例、腹水1例］、染色體異常、小于胎齡兒、臍帶異常、羊水量異常的比例均高于對(duì)照組（P＜0.05）。2組胎兒性別、大于胎齡兒、胎盤異常比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4 妊娠晚期IUFD多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生IUFD為因變量（否=0，是=1），根據(jù)單因素分析結(jié)果結(jié)合臨床實(shí)際選取自覺胎動(dòng)異常、子癇前期、雙胎妊娠、胎兒系統(tǒng)超聲或染色體異常、臍帶或羊水量異常、產(chǎn)檢次數(shù)為自變量（分類變量賦值均為否=0，是=1）行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，自覺胎動(dòng)異常、子癇前期、雙胎妊娠、胎兒系統(tǒng)超聲或染色體異常、臍帶或羊水量異常為發(fā)生妊娠晚期IUFD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），高產(chǎn)檢次數(shù)是IUFD的保護(hù)因素（P＜0.05），見表4。

2.5 2組圍產(chǎn)結(jié)局比較 病例組早產(chǎn)、經(jīng)陰道分娩比例高于對(duì)照組（P＜0.05）；2組產(chǎn)后出血發(fā)生率、住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

2.6 妊娠晚期IUFD列線圖模型的建立與驗(yàn)證 基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果，結(jié)合臨床實(shí)際情況將年齡同時(shí)納入預(yù)測(cè)模型，建立列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，見圖1。使用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，C-Statistic=0.937；Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示該模型的擬合優(yōu)度良好（χ²=5.364，P=0.643）；校準(zhǔn)曲線顯示列線圖預(yù)測(cè)的IUFD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間具有良好的一致性，見圖2。

3 討論

全世界每年約有260萬例IUFD發(fā)生，主要分布在低收入和中等收入國家。本研究中，妊娠晚期IUFD發(fā)生率為0.32%，與我國2018、2019年全國數(shù)據(jù)相接近，但由于我國地區(qū)發(fā)展不均衡，西藏、新疆、青海等西部欠發(fā)達(dá)地區(qū)的妊娠晚期IUFD較之更高［1］。IUFD為母體、胎兒、胎盤、臍帶等因素導(dǎo)致的胎兒宮內(nèi)缺血缺氧死亡［4］。但臨床工作中除少數(shù)因胎盤早剝、臍帶脫垂、子宮破裂、羊水栓塞等產(chǎn)科急癥所致IUFD外，多數(shù)IUFD的發(fā)生并不能用單一原因解釋。因此，在眾多的危險(xiǎn)因素中分析發(fā)現(xiàn)其主要危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)高危人群盡早預(yù)防和干預(yù)對(duì)于減少IUFD的發(fā)生尤為重要。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，自覺胎動(dòng)異常為發(fā)生IUFD的危險(xiǎn)因素，病例組43.48%患者自覺胎動(dòng)異常。相關(guān)研究亦顯示胎動(dòng)異常是IUFD或新生兒不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。胎動(dòng)管理是孕期宣教的重要內(nèi)容，普及胎動(dòng)知識(shí)可縮短從孕婦感知胎動(dòng)減少到尋求治療的時(shí)間，有助于降低IUFD等不良事件的發(fā)生［6］。本研究顯示，子癇前期是母體并發(fā)癥，也是導(dǎo)致IUFD的危險(xiǎn)因素。子癇前期是一種多系統(tǒng)妊娠疾病，其特征是不同程度的胎盤灌注不足，導(dǎo)致胎兒生長受限和死胎，全球每年約有50萬例胎兒或新生兒因此死亡，尤其是在低收入和中等收入國家［7-8］。臨床工作中應(yīng)對(duì)子癇前期患者做好分級(jí)管理，積極預(yù)防和治療，并通過計(jì)劃分娩時(shí)間以優(yōu)化母嬰結(jié)局。有研究顯示，雙胎妊娠圍產(chǎn)兒死亡率明顯高于單胎妊娠，且與其絨毛膜性相關(guān)，單絨毛膜雙羊膜囊發(fā)生IUFD的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于雙絨毛膜雙羊膜囊，可能與其胎盤功能不足、臍帶邊緣插入、雙胎妊娠母體妊娠合并癥或并發(fā)癥有關(guān)［9］。本研究結(jié)果亦證實(shí)雙胎妊娠是發(fā)生IUFD的危險(xiǎn)因素，但由于樣本量少，未就其絨毛膜性進(jìn)行分析，有待進(jìn)一步研究。本研究中胎兒系統(tǒng)超聲或染色體異常為IUFD的危險(xiǎn)因素，其中胎兒心臟異常占胎兒畸形的44.4%（8/18）。國外學(xué)者亦通過基因外顯子測(cè)序證實(shí)遺傳性心臟病可能是IUFD的病因之一，提示胎兒的非致死性畸形，特別是心臟異常，亦有導(dǎo)致IUFD的可能［10］。在臨床工作中需重視胎兒超聲及染色體異常的篩查，除常用的非整倍體篩查外，必要時(shí)行全外顯子或全基因組測(cè)序，特別是對(duì)于不明原因IUFD史的孕婦［11］。臍帶是胎兒與母體進(jìn)行物質(zhì)和氣體交換的唯一紐帶，羊水的作用是緩沖胎兒和臍帶所受外力，避免擠壓。Hammad等［12］研究認(rèn)為IUFD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中臍帶因素約占19%，且患者很少有特定的臨床表現(xiàn)。本研究進(jìn)一步證實(shí)臍帶或羊水量異常是發(fā)生IUFD的危險(xiǎn)因素，但產(chǎn)前超聲檢查時(shí)并未將臍帶或羊水量異常作為終止妊娠的獨(dú)立指征。所以應(yīng)提高超聲檢測(cè)技術(shù)，對(duì)臍帶、羊水量異常提高警惕，特別是晚期妊娠時(shí)應(yīng)結(jié)合孕周、母體合并癥、胎心監(jiān)測(cè)、密切監(jiān)測(cè)適時(shí)終止妊娠，以降低IUFD的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，高產(chǎn)檢次數(shù)為其保護(hù)因素，增加產(chǎn)檢次數(shù)可有效降低IUFD的發(fā)生率。2016年WHO發(fā)布的孕期保健指南也著重提到產(chǎn)檢次數(shù)的重要性，建議至少應(yīng)進(jìn)行8次產(chǎn)前檢查［13］。

已有較多研究顯示妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、血型不合、宮內(nèi)感染［14-16］與IUFD的發(fā)生相關(guān)。然而，本研究結(jié)果顯示其均非IUFD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能由于既往對(duì)死胎的研究多為描述性研究，病因推定受觀察者的主觀影響較大。本研究設(shè)立正常對(duì)照組，故結(jié)果可信度相對(duì)更高；但是，本研究未對(duì)其他合并癥的嚴(yán)重程度進(jìn)一步分類比較，且本地區(qū)針對(duì)宮內(nèi)感染的病原學(xué)檢查尚未普及，使得結(jié)果有一定的局限性，有待深入研究。

本研究結(jié)果顯示，病例組早產(chǎn)比例高于對(duì)照組，這可能與早產(chǎn)兒對(duì)不良宮內(nèi)環(huán)境耐受差，孕37周之前產(chǎn)檢間隔時(shí)間長、并發(fā)癥的預(yù)防和治療不及時(shí)、對(duì)于終止妊娠過于謹(jǐn)慎等有關(guān)。本研究中78.26%IUFD患者經(jīng)陰道分娩，可見除絕對(duì)剖宮產(chǎn)指征（主要指嚴(yán)重母體合并癥和并發(fā)癥、既往產(chǎn)科手術(shù)史）外，大多數(shù)妊娠晚期IUFD患者在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下可經(jīng)陰道分娩，但選擇分娩方式的同時(shí)需關(guān)注患者的精神心理，尊重患者意愿。關(guān)于IUFD后死胎滯留是否會(huì)增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前說法不一。有研究認(rèn)為IUFD發(fā)生后，胎兒組織因子釋放入母血觸發(fā)母體凝血反應(yīng)，導(dǎo)致凝血因子消耗，最終發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血、產(chǎn)科大出血［17］。Muin等［18］的一項(xiàng)回顧性研究顯示IUFD并未增加產(chǎn)后出血的發(fā)生率，認(rèn)為完整的胎盤屏障可抑制內(nèi)毒素胎兒-母體轉(zhuǎn)移，與本研究結(jié)果一致，但不除外與樣本量不足、IUFD后死胎滯留的時(shí)間對(duì)產(chǎn)后出血的影響有關(guān)。本研究構(gòu)建了妊娠晚期患者發(fā)生IUFD的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，通過內(nèi)部驗(yàn)證提示其具有較高的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，據(jù)此可及早篩選出IUFD的高風(fēng)險(xiǎn)患者，并結(jié)合其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子做好醫(yī)患溝通，制定個(gè)體化產(chǎn)前檢查方案，及早防治子癇前期等并發(fā)癥，提高超聲診斷技術(shù)，重視雙胎絨毛膜性、臍帶羊水等超聲指標(biāo)，適時(shí)終止妊娠，最大程度地避免高危孕婦妊娠晚期IUFD的發(fā)生，保障母胎安全。

綜上，胎動(dòng)異常、子癇前期、雙胎妊娠、胎兒先天畸形或染色體異常、臍帶或羊水量異常是妊娠晚期IUFD的危險(xiǎn)因素，高產(chǎn)檢次數(shù)是其保護(hù)因素。基于此建立的列線圖對(duì)妊娠晚期IUFD的風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)效能，對(duì)妊娠晚期IUFD的防治有一定的指導(dǎo)意義。但本研究尚存很多不足，樣本量較小，今后需進(jìn)一步行前瞻性、多中心研究；另由于病原學(xué)檢查和病理學(xué)檢查尚未普及，使得對(duì)于感染、胎盤、臍帶等因素的研究存在缺憾，還需進(jìn)一步完善和探討。

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（2022-09-14收稿 2022-10-31修回）

（本文編輯 李志蕓）